欖香烯口服乳聯(lián)合化療對晚期食管癌的療效

（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，天津 300052）

食管癌是世界范圍內(nèi)癌癥死亡的第6大原因，每年新發(fā)病例約45.6萬例，死亡人數(shù)約40萬例。全球約90%的食管癌是鱗狀細胞癌[1]。早期的食管癌患者通常缺乏特異性的臨床癥狀與體征，絕大多數(shù)就診時已是晚期，治療難度增加。目前手術(shù)仍是治療食管癌的主要方式，但5年總體生存率低，療效不理想[2]。聯(lián)合化療能夠提高晚期食管癌患者的生活質(zhì)量，因此，尋找一套安全有效的聯(lián)合化療方案顯得尤為重要[3]。本研究采用欖香烯口服乳聯(lián)合多西他賽和奧沙利鉑方案治療晚期食管鱗癌，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年2月—2018年1月天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院晚期食管鱗癌患者44例。其中，男性37例，女性7例。隨機分為觀察組（欖香烯口服乳聯(lián)合多西他賽和奧沙利鉑）和對照組（多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑）。觀察組患者21例。其中，男性18例，女性3例；平均年齡（65.52±8.29）歲；上段食管鱗癌3例，中段食管鱗癌11例，下端食管鱗癌7例；臨床分期：Ⅲ期11例，Ⅳ期10例。對照組患者23例。其中，男性19例，女性4例；平均年齡（64.61±6.94）歲；上段食管鱗癌5例，中段食管鱗癌11例，下段食管7例；臨床分期：Ⅲ期10例，Ⅳ期13例。所有患者均經(jīng)細胞、組織學(xué)檢查證實TNM分期為Ⅲ、Ⅳ期的晚期食管鱗癌患者。入選患者Karnofsky評分≥60分。入選病例的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

對照組予多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑化療。多西他賽75 mg/m2加入 0.9% 氯化鈉 500 ml，靜脈滴注，1.5 h，1 d。奧沙利鉑 100 mg/m2加入 5% 葡萄糖 500 ml，靜脈滴注，3 h，1 d；觀察組在此基礎(chǔ)上加用欖香烯口服乳 20 ml口服，3 次 /d，1 ～ 8 d。上述治療以 21 d 為1個周期，行2周期化療。所有患者在使用多西他賽前1天；當(dāng)天及后1天均予地塞米松7.5 mg口服，2次/d，以預(yù)防體液潴留和過敏反應(yīng)。多西他賽滴注后開始予心電監(jiān)護，持續(xù)4 h?；熎陂g予托烷司瓊止吐?；熎陂g，如果疾病進展或發(fā)生不可耐受的毒副反應(yīng)則終止本方案。

1.3 療效評價

療效評價參考RECIST評價標準：完全緩解（complete response,CR）、部分緩解（partial response,PR）、病情穩(wěn)定（stable disease,SD）、病情進展（progressive disease,PD）?？傆行剩╫verall response rate,ORR）：（CR+PR）×100%，疾病控制率（disease control rate,DCR）：（CR+PR+SD）×100%，生活質(zhì)量參照Karnofsky評分標準。毒副反應(yīng)評價參照WHO化療藥物毒副反應(yīng)分度標準，對血常規(guī)、肝腎功能及胃腸道反應(yīng)進行評估。免疫功能：檢測兩組NK、CD4+/CD8+的變化。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，符合正態(tài)分布的比較采用t檢驗，計數(shù)資料以例或例（%）表示，比較采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者完成治療情況比較

觀察組21例患者全部完成治療，對照組23例患者中完成治療22例，1例退出。兩組患者完成情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.934，P =0.334），具有可比性。

2.2 兩組患者療效比較

化療后觀察組ORR為58.3%，對照組ORR為40.9%，兩組患者化療后ORR比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=2.865，P =0.091）（見表1）。化療后觀察組 DCR 為90.4%，對照組DCR為86.3%。兩組患者化療后DCR比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.177，P =0.674）（見表2）。

表1 兩組患者化療后ORR比較

2.3 兩組患者生活質(zhì)量比較

觀察組化療前后的Karnofsky評分比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），對照組化療前后的Karnofsky評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）（見表3）。觀察組生活質(zhì)量提高的人數(shù)與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.952，P =0.031），觀察組高于對照組（見表4）。

2.4 兩組患者體重變化比較

觀察組和對照組化療前后的體重變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義（見表5）。觀察組體重增加人數(shù)與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.148，P =0.046），觀察組多于對照組（見表6）。

表2 兩組患者化療后DCR比較

表3 兩組患者化療前后Karnofsky評分比較（±s）

表3 兩組患者化療前后Karnofsky評分比較（±s）

組別 n 治療前 治療后 t值 P值觀察組 21 64.28±6.76 70.00±8.94 -2.335 0.025對照組 22 66.36±6.58 65.45±11.43 0.323 0.748

2.5 兩組患者毒副反應(yīng)比較

化療后觀察組WBC減少、PLT減少、ALT升高、腹瀉、惡心嘔吐方面與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），觀察組優(yōu)于對照組。見表7。

表4 兩組生活質(zhì)量提高人數(shù)比較 例

表5 兩組患者化療前后體重變化情況比較（kg，±s）

表5 兩組患者化療前后體重變化情況比較（kg，±s）

組別 n 治療前 治療后 t值 P值觀察組 21 52.21±5.81 52.97±6.06 -0.413 0.682對照組 22 52.20±5.99 52.03±6.25 0.091 0.928

表6 兩組體重增加人數(shù)比較 例

表7 兩組患者化療后毒副反應(yīng)比較 例

2.6 兩組患者免疫功能比較

化療后觀察組和對照組NK細胞活性變化比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.050，P =0.049）。CD4+/CD8+比值變化比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=7.720，P =0.021）。觀察組優(yōu)于對照組。見表8。

表8 兩組患者化療后免疫功能比較 例（%）

3 討論

食管癌是一種常見的消化道惡性腫瘤，全世界幾乎所有的國家都有發(fā)生，約60%的食管癌發(fā)生在中國[4]。食管癌相對其他腫瘤惡性程度高，臨床療效差。對于晚期食管鱗癌患者來說，單純化療總體獲益率及5年生存率低[5]，因此往往采用聯(lián)合化療。

多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑能有效地治療非小細胞肺癌[6]。目前進展期胃癌的一線化療藥物仍然是多西他賽和奧沙利鉑[7]。但對晚期食管鱗癌而言，療效仍不能使人滿意，因此需進一步尋找更加有效的化療方案。

欖香烯是從傳統(tǒng)中草藥溫莪術(shù)中分離出來的化合物。其主要成分是β-欖香烯（化學(xué)名1-甲基-1-2乙基-2，4-二異丙基環(huán)己烷，分子式C15H24）。研究表明，其具有廣譜抗腫瘤、免疫保護、誘導(dǎo)細胞凋亡和分化作用，還可以逆轉(zhuǎn)腫瘤的多重耐藥性，增強聯(lián)合放療或化療的敏感性[8]，所以廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤的治療。通過增加P15和降低細胞周期蛋白D1的表達水平，從而促進G1期細胞周期停滯進而抑制SiHa細胞的增殖[9]。巨噬細胞能促進腫瘤生長、存活，并可能導(dǎo)致對治療的抵抗[10]。欖香烯可以調(diào)節(jié)巨噬細胞的極化，降低M2表型標記的表達，從而抑制巨噬細胞的促瘤作用[11]。但本研究中觀察組和對照組總有效率、疾病控制率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，猜想導(dǎo)致此結(jié)果的原因可能如下：①食管鱗癌的異質(zhì)性，可能不具有欖香烯口服乳的作用靶點；②樣本數(shù)量偏少，該研究結(jié)果可能無法代表欖香烯治療晚期食管鱗癌的整體現(xiàn)狀；③欖香烯發(fā)揮效用與藥物濃度以及作用時間有一定的聯(lián)系，可能該研究中所使用的欖香烯濃度不是最佳的有效藥物濃度或者欖香烯的作用時間未在治療時間窗之內(nèi)。

白艷鳳等[12]提出欖香烯口服乳聯(lián)合順鉑和氟尿嘧啶可提高患者的生活質(zhì)量，且安全性較好。此外，還有研究顯示，對提高晚期胃癌患者的生活質(zhì)量，減少骨髓抑制、消化道反應(yīng)發(fā)生率，欖香烯聯(lián)合替吉奧是有效的方案[13]。本研究結(jié)果與欖香烯口服乳在其他腫瘤中發(fā)揮的作用保持一致，可以認為欖香烯口服乳是一種能夠改善患者生活質(zhì)量，且安全性高的化療藥物。

食管癌的特征性表現(xiàn)是進行性吞咽困難，營養(yǎng)不良發(fā)生率高達60%[14]。本研究中觀察組體重增加的人數(shù)高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，體重的增加對患者化療的耐受和疾病預(yù)后都有一定的增益，因此，認為欖香烯口服乳治療晚期食管鱗癌患者是有效的。

欖香烯能夠增強腫瘤細胞的免疫原性，并改善患者體內(nèi)的免疫系統(tǒng)[15]。欖香烯能直接作用于細胞膜，破壞細胞，進而增強腫瘤細胞的免疫原性，誘發(fā)機體的免疫應(yīng)答[16]。T淋巴細胞在機體免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用，主要包括CD4+和CD8+T細胞。CD4+T淋巴細胞為輔助性T細胞，能夠輔助B淋巴細胞產(chǎn)生抗體，完成抗腫瘤作用。CD8+T淋巴細胞為抑制性T細胞，通過結(jié)合腫瘤細胞表面特異性抗原，然后活化，進而殺傷腫瘤細胞。NK細胞能夠與腫瘤細胞表面特殊靶結(jié)合，然后釋放穿孔素等，進而破壞腫瘤細胞。欖香烯通過提高T淋巴細胞的轉(zhuǎn)化率及生成率和增強自然殺傷細胞活性進而提高機體免疫功能[17]。本研究觀察組在提高免疫細胞水平方面優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示欖香烯可以提高食管癌患者的免疫功能。

新輔助化療是指在惡性腫瘤局部實施手術(shù)或放療前應(yīng)用的全身性化療。其能夠縮小原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，為無手術(shù)條件的患者提供手術(shù)的可能，并進一步提高根治性手術(shù)的切除率，還能夠降低腫瘤細胞的活力，減少術(shù)中轉(zhuǎn)移及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，由此認為該方案可能同樣適用于食管鱗癌的新輔助化療。

綜上所述，欖香烯口服乳聯(lián)合多西他賽和奧沙利鉑方案對晚期食管鱗癌患者療效無差異，但可提高患者的生活質(zhì)量，增加其體重，提高免疫力，且安全性高，無明顯不良反應(yīng)。