超聲內(nèi)鏡在食管癌多學(xué)科綜合治療中的臨床應(yīng)用價值分析

（安陽腫瘤醫(yī)院，河南 安陽 455000）

準(zhǔn)確的臨床分期是食管癌患者獲得最佳治療方案的前提。分期過高可能導(dǎo)致部分患者失去微創(chuàng)手術(shù)的治療機會,分期過低又可能導(dǎo)致手術(shù)姑息切除或切除范圍過小，影響預(yù)后。CT、超聲內(nèi)鏡（endoscopic ultrasound,EUS）、PET-CT是食管癌臨床分期的主要方法。國內(nèi)外學(xué)者一致認(rèn)為，CT聯(lián)合EUS可提高食管癌單獨CT或EUS分期的準(zhǔn)確率[1-4]，但其對治療方案、手術(shù)結(jié)果及預(yù)后的影響，以及患者是否臨床獲益，國外爭議較大[5-11]，國內(nèi)文獻尚未見類似報道。本研究在評估超聲內(nèi)鏡對食管癌術(shù)前T、N分期準(zhǔn)確性的同時，進一步分析其對食管癌治療方案、手術(shù)結(jié)果的影響，為超聲內(nèi)鏡術(shù)前合理使用提供循證學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月—2018年5月安陽腫瘤醫(yī)院初診食管癌鱗狀細(xì)胞癌患者750例。術(shù)前常規(guī)行白光胃鏡、頭/胸/腹部CT或MRI、頸部彩超、骨掃描等檢查進行準(zhǔn)確cTNM分期，按電腦隨機抽簽法決定是否行EUS檢查，分為CT-EUS組362例和單獨CT組388例。CT-EUS組行微創(chuàng)食管癌切除術(shù)（minimally invasive esophagectomy,MIE）/內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection,EMR）284例。其中，T1期15例，T2期116例，T3期153例，N0期191例，N1～N3期93例；CT-EUS組另行新輔助治療78例。單獨CT組行MIE/EMR手術(shù)321例。其中，T1期21例，T2期127例，T3期173例，N0期215例，N1～N3期106例；單獨CT組另行新輔助治療67例。MIE采用胸腔鏡McKeown術(shù)式。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前病理確診為食管癌；機體功能狀態(tài)評分（KPS）≥60分；家屬或患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：證實有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者；年齡≥75歲，合并心、肺功能不全等手術(shù)禁忌證；EUS或CT前行新輔助放/化療。

1.3 EUS

超聲內(nèi)鏡為UM 2000超聲內(nèi)鏡（日本Olympus公司），探頭頻率5.0、7.5、12.0和20.0 MHz之間可互相轉(zhuǎn)換，360°旋轉(zhuǎn)環(huán)掃；Olympus GIF-XQ260電子胃鏡，超聲小探頭采用Olympus UM-2R、Olympus UM-DPl2-25R，探頭頻率為 12.0 MHz。

1.4 檢查方法

1.4.1 EUS術(shù)前常規(guī)禁飲禁食 6 ～ 8 h，檢查前 5 ～10 min口服鹽酸利多卡因膠漿10 ml或靜脈注射丙泊酚行基礎(chǔ)麻醉，同時給予心電和血氧飽和度監(jiān)測。體位左側(cè)臥位。UM-2000 EUS食管部采用水囊法，胃部采用無氣水充盈法。掃描內(nèi)容包括食管腫瘤浸潤食管各層次的情況，以及是否侵犯周圍組織、食管區(qū)域淋巴結(jié)及腹腔干旁淋巴結(jié)。

1.4.2 CT采用 64 排 Lightspeed VCT（美國 GE 公司）掃描參數(shù) 120 KVP，80 ～ 150 MA，患者術(shù)前 6 h 禁食，經(jīng)肘前靜脈注射碘佛醇等造影劑，對所有患者進行胸部至上腹部增強掃描，由影像科2位副高職稱醫(yī)師進行雙盲法進行閱片，統(tǒng)一評價并詳細(xì)記錄腫瘤部位、大小、淋巴結(jié)數(shù)目及大小，以及有無轉(zhuǎn)移情況，出現(xiàn)分歧時通過協(xié)商一致作為最終結(jié)果。

1.5 TNM分期標(biāo)準(zhǔn)

臨床分期及病理分期參照UICC/AJCC第8版食管癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)。

1.5.1 EUS分期診斷標(biāo)準(zhǔn) 食管癌表現(xiàn)為不規(guī)則均質(zhì)低回聲區(qū)，并有食管壁層次結(jié)構(gòu)的破壞。按浸潤深度分為：T1，腫瘤侵犯黏膜或黏膜下層，超聲1、2、3層破壞，4層完整光滑（腫瘤侵犯黏膜固有層或黏膜肌層為T1a；腫瘤侵犯黏膜下層為T1b）；T2，腫瘤侵犯食管肌層，超聲4層不規(guī)則增厚，第5層光滑完整；T3，腫瘤侵犯食管外膜，第5層斷裂、突出、不規(guī)則；T4，腫瘤侵犯鄰近臟器，分界不清（腫瘤侵入相鄰結(jié)構(gòu)如胸膜、心包膜、奇靜脈、膈肌或腹膜為T4a；腫瘤侵入主要相鄰結(jié)構(gòu)，例如主動脈、椎體或器官為T4b）。

1.5.2 惡性淋巴結(jié)判斷標(biāo)準(zhǔn)短徑 ＞5 mm，短徑與長徑的比值＞1/2，或最大徑＞1 cm，且形態(tài)橢圓形、邊界清晰、內(nèi)部回聲不規(guī)則。當(dāng)有1個及1個以上淋巴結(jié)符合上述標(biāo)準(zhǔn)時即為N1；無淋巴結(jié)符合上述標(biāo)準(zhǔn)時為N0期。

1.5.3 CT分期診斷標(biāo)準(zhǔn) T1期：食管腔內(nèi)腫塊或輕度管壁厚度≤ 5 mm；T2期：管壁增厚 ＞5～＜10 mm，無外侵；T3期：管壁增厚≥10 mm；T4期：管壁增厚伴外侵。轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)診斷標(biāo)準(zhǔn)：淋巴結(jié)最大直徑≥10 mm即為N1期；反之為N0期。

1.6 觀察指標(biāo)

EMR使用率、新輔助治療使用率、R0切除率、中轉(zhuǎn)開胸率、術(shù)中出血及氣管損傷率。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗或Fisher's檢驗。評價EUS、CT和手術(shù)病理一致性檢驗采用Kappa值，以0.4＜κ≤0.6為一致性水平中等，以0.6＜κ≤0.8為一致性水平好，以κ＞0.8為一致性非常好。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CT、CT-EUS檢查與病理T分期結(jié)果比較

CT對食管癌術(shù)前T分期的準(zhǔn)確率為67.0%，CTEUS的準(zhǔn)確率為83.5%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=21.641，P =0.000）。與術(shù)后病理證實T分期結(jié)果比較，CT一致性檢驗水平中等（κ=0.434），CT-EUS一致性檢驗水平好（κ=0.703）。見表1、2。

2.2 兩種檢查方法對食管癌術(shù)前N分期結(jié)果分析

CT對食管癌術(shù)前N分期的準(zhǔn)確率為75.1%，CTEUS為85.6%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=10.354，P =0.001）。與術(shù)后病理N分期結(jié)果比較，CT一致性檢驗水平中等（κ=0.414），CT-EUS一致性檢驗水平好（κ=0.662）。見表3、4。

2.3 CT、CT-EUS檢查與病理N分期結(jié)果比較

單獨CT組診斷T1期21例，15例考慮T1a行EMR治療，EMR使用率為71.4%（15/21），10例患者經(jīng)過EMR治療達到腫瘤根治要求，5例患者因病變侵及黏膜下層加做MIE手術(shù)，6例患者考慮T1b未行EMR治療。CT-EUS組EMR使用率為40.0%（6/15），6例患者經(jīng)EMR治療均達到根治要求未加做MIE手術(shù)，9例考慮為T1b未行EMR治療。與單獨CT組比較，CT-EUS組中轉(zhuǎn)開胸率、氣管損傷率和術(shù)中出血率低，R0切除率高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），CT-EUS組較單獨CT組EMR率低，新輔助治療率高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表5。

表1 食管癌術(shù)后病理CT與術(shù)前CT T分期結(jié)果

表2 食管癌術(shù)后病理CT與術(shù)前CT-EUS T分期結(jié)果

表3 食管癌術(shù)后病理CT與術(shù)前CT N分期結(jié)果

表4 食管癌術(shù)后病理CT與術(shù)前CT-EUS N分期結(jié)果

表5 兩種檢查方法對食管癌治療的影響 %

3 討論

3.1 EUS在食管癌T、N分期中的臨床價值

CT根據(jù)腫瘤所在食管壁的厚度判斷浸潤深度，并根據(jù)瘤體與周邊組織的毗鄰關(guān)系判斷是否外侵，對局部晚期（T3、T4）病變具有較高的準(zhǔn)確性、特異性[11]，但對早期病變準(zhǔn)確性不高，且難以準(zhǔn)確對T1a與T1b進行分期、診斷，而這對食管癌選擇EMR治療至關(guān)重要[1]。EUS利用超聲波回聲特征判斷腫瘤侵犯深度，不僅可對 T1a、T1b進行準(zhǔn)確的亞分期[1，4，12]，并且對T4a、T4b期病變也有著較高的準(zhǔn)確性[3-4]。由于約30%局部晚期病變存在嚴(yán)重食管管腔狹窄，EUS無法進鏡或僅能對部分瘤體分期[5，10]，CT與EUS聯(lián)合使用，優(yōu)勢互補，可顯著提高食管T分期的敏感性、準(zhǔn)確性及特異性[4，13]。本研究結(jié)果顯示，CT聯(lián)合EUS提高食管癌T1～T4期分期準(zhǔn)確性，CT聯(lián)合EUS組準(zhǔn)確度83.5%，高于單獨CT組67.0%。

CT根據(jù)直徑大小來判斷淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移，其中以淋巴結(jié)最大徑≥1 cm為陽性標(biāo)準(zhǔn)被臨床工作者廣泛使用，有學(xué)者以此標(biāo)準(zhǔn)判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，敏感性為61.1%，特異性為71.4%，而準(zhǔn)確性僅有65.6%[14]。EUS不僅可準(zhǔn)確探查出直徑低至0.3 cm淋巴結(jié)，而且可根據(jù)淋巴結(jié)大小、形態(tài)、回聲特點等來判斷淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移，具有較高的敏感性、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值[3]，但特異性不高[4]，且難以探查到頸部、鎖骨上、腹腔干旁淋巴結(jié)[2]。高清多排螺旋CT對直徑0.5 cm以上淋巴結(jié)具有較高的敏感性[15]，可對食管癌引流區(qū)域淋巴結(jié)進行整體勾畫、篩查及診斷，針對可疑淋巴結(jié)，EUS-FNA可獲得組織病理學(xué)診斷，顯著提高N分期診斷特異性[1，5，13]。本研究結(jié)果顯示，單獨CT組根據(jù)淋巴結(jié)最大徑大于1.0 cm來判斷淋巴及是否轉(zhuǎn)移，準(zhǔn)確率僅為75.1%，而CT-EUS的準(zhǔn)確率達到86.4%。

3.2 EUS評估食管癌微創(chuàng)治療

根據(jù)食管癌規(guī)范化診療指南，對T1aN0M0期患者，內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)完全可實現(xiàn)根治性治療，5年生存率達95%以上[16]。研究發(fā)現(xiàn)，T1a期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險為6%～10%，而侵入黏膜下層（T1b）的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率驟增加至19%～23%[17]，因此術(shù)前準(zhǔn)確對T1a與T1b分期是選擇EMR治療的前提。THOSANI等[12]對19項國際研究（12項前瞻性研究，7項回顧性研究）、1 019例T1期食管癌患者進行Meta分析，EUS對T1a和T1b分期的敏感性、特異性均達到86%以上。由于CT、PET無法對食管癌分層診斷，因此EUS成為早期患者選擇內(nèi)鏡治療必要檢查。本研究結(jié)果提示CTEUS組EMR使用率偏低，考慮為EUS對T1期病變分期更加準(zhǔn)確，將T1b期食管癌患者準(zhǔn)確地納入MIE治療的結(jié)果。CT組不能準(zhǔn)確對T1a、T1b分期，更激進使用EMR手術(shù)，因此單獨CT組EMR使用率偏高。單獨CT組有5例患者因病變侵及黏膜下層而進一步行微創(chuàng)食管癌切除術(shù)，CT聯(lián)合EUS可減少早期食管癌患者不必要的EMR治療。

微創(chuàng)食管癌切除術(shù)的手術(shù)適應(yīng)證建議為T3N1M0分期以下，而對T4期或存在明顯淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N2）的食管癌患者，新輔助化療或放化療可提高R0切除率、降低手術(shù)風(fēng)險，延長生存時間[18]。CT-EUS較單獨CT顯著提高T3、T4分期的準(zhǔn)確性，能夠降低姑息手術(shù)切除率、提高新輔助治療使用率[8]。有學(xué)者研究認(rèn)為，單獨CT后再行EUS檢查，可改變約30%患者的治療決策[6，9]，延長患者生存時間[11]。本研究結(jié)果顯示，EUS將更多的T3患者列入T4期而選擇新輔助治療，降低晚期食管癌患者比例，提高了R0切除率，降低中轉(zhuǎn)開胸率、術(shù)中出血率及氣管損傷率。而單獨CT組進行T分期時術(shù)者主觀性更大，更激進將T4期患者納入T3期行微創(chuàng)食管癌切除術(shù)，作者認(rèn)為T3期食管癌是新輔助治療指征之一，將部分疑似T4期的T3期病變納入新輔助治療組，因而CT-EUS組較單獨CT組新輔助治療率高，但未達到統(tǒng)計學(xué)意義。

3.3 EUS在食管癌T、N分期的局限性

大多數(shù)食管癌患者就診時已處于中晚期，其中約30%患者因食管嚴(yán)重狹窄無法進行EUS檢查，或僅能對部分瘤體分期，同時伴隨著出血和穿孔風(fēng)險[10]。根據(jù)中國食管癌規(guī)范化診療最新指南，T3或T4期病變，均建議新輔助治療，故無須準(zhǔn)確判斷T3與T4，EUS額外使用對治療方案選擇影響有限[5，7，10]。本研究同樣得出類似結(jié)果。EUS雖然對淋巴結(jié)診斷具有較高的敏感性，但特異性不高，對頸部、鎖骨上、腹腔干旁淋巴結(jié)難以探測[3]，EUS-FNA雖然可提高淋巴結(jié)分期特異性，但檢查費時，操作復(fù)查，存在一定并發(fā)癥，使用率使用普遍低于20%[6]。WESTERTERP等[19]研究發(fā)現(xiàn)，EUS較US、CT、PET更容易引起患者焦慮與不適，成為患者拒絕EUS檢查主要原因。多種因素分析，腫瘤位置、形態(tài)，EUS探針的頻率及使用方法，以及內(nèi)鏡檢查者的經(jīng)驗都會影響EUS的診斷準(zhǔn)確性[12]。

綜上所述，CT聯(lián)合EUS可提高食管癌T、N分期的準(zhǔn)確性，但對早期及晚期食管癌治療決策影響有限。在排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況下，EUS應(yīng)作為早期食管癌常規(guī)術(shù)前檢查手段，可減少不必要的EMR手術(shù)，但EUS在晚期食管癌臨床價值需要進一步大樣本、前瞻性、多中心研究證實。