阿托伐他汀聯(lián)合熊去氧膽酸治療非酒精性脂肪肝*

楊振聲，蘇沛珠

（佛山市第一人民醫(yī)院 1.特需醫(yī)療中心，2.消化內(nèi)科，廣東 佛山 528000）

非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）是引起慢性肝臟疾病的重要原因。近些年來，隨著生活水平和飲食結(jié)構(gòu)的變化，NAFLD的發(fā)病率逐漸增加，約12%～24%[1-2]。NAFLD包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎及相關(guān)肝硬化和肝癌[3]。臨床上NASH惡化風(fēng)險(xiǎn)較高，可能進(jìn)展為肝硬化、肝癌，甚至是肝衰竭。目前臨床治療NAFLD尚無特效藥，阿托伐他汀是羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，可用于治療高脂血癥。既往研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀治療NAFLD有效，可以抑制肝星狀細(xì)胞增殖，延緩肝纖維化的病理進(jìn)展[4]。但也有學(xué)者指出，阿托伐他汀高劑量時(shí)有一定的肝毒性，可能會(huì)損傷或加重NAFLD患者的肝損傷[5]。熊去氧膽酸是種親水性膽汁酸，人體含量非常低，因其可以溶解膽固醇結(jié)石，臨床多用于治療膽石癥和膽汁淤積性肝病[6]。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，熊去氧膽酸具有抗凋亡、免疫調(diào)節(jié)等作用，對(duì)NAFLD有一定療效[7]。本研究采用阿托伐他汀聯(lián)合熊去氧膽酸對(duì)NAFLD進(jìn)行治療，并觀察治療后患者血清核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 -β（transforming growth factor,TGF-β）表達(dá)水平的變化，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2013年1月—2017年10月佛山市第一人民醫(yī)院收治的NAFLD患者112例作為研究對(duì)象。采用隨機(jī)數(shù)字表法將112例NAFLD患者分為觀察組和對(duì)照組，每組56例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[8]；②無酗酒史（每周飲用酒精量＜40 g[9]）或毒物接觸史；③治療前1個(gè)月未服用過任何藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病毒性肝炎、自身免疫性肝炎和藥物所致肝??；②肝臟腫瘤或膽道梗阻；③心腦血管疾病，精神疾病。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者知情并同意。

1.2 分組與治療

觀察組給予阿托伐他汀片（輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051408，規(guī)格：10 mg×7片）聯(lián)合熊去氧膽酸片（江蘇黃河藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32024715，規(guī)格：50 mg×30片）治療。服用劑量：阿托伐他汀片10 mg/d，熊去氧膽酸片300 mg/d。對(duì)照組給予阿托伐他汀片10 mg/d。兩組患者均給予飲食教育，限制脂肪攝入，禁酒，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)。治療后采用門診隨訪方式對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪，觀察治療6個(gè)月后相關(guān)指標(biāo)的變化。所有患者均得到有效隨訪。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 人體學(xué)指標(biāo)測(cè)量患者的身高、體重、腰圍和臀圍。計(jì)算體重指數(shù)（BMI）和腰臀比（W/H）。

1.3.2 肝臟的B 超檢查 采用 DW-C8 彩色多普勒超聲儀（探頭頻率2～5 Hz，徐州市大為電子設(shè)備有限公司）檢查肝臟。積分標(biāo)準(zhǔn)：近場(chǎng)回聲升高、灶性高回聲或者肝光點(diǎn)增粗各記1分。遠(yuǎn)場(chǎng)回聲減弱、肝臟腫大、膽道系統(tǒng)顯示不清楚或不能辨認(rèn)各計(jì)2分。

1.3.3 肝功能和血脂檢測(cè)采用貝克曼 AU680 全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）。

1.3.4 血清細(xì)胞因子檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清NF-κB和TGF-β的水平。試劑盒購自上海恪敏生物科技有限公司，貨號(hào)分別為E-EL-H1388和K4342-100。

1.3.5 不良反應(yīng)觀察治療期間患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)，如肝區(qū)不適、乏力、瘙癢等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用構(gòu)成比（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表1。

2.2 兩組BMI和W/H情況

兩組BMI和W/H治療前后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療后均下降；但兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表2。

2.3 兩組肝功能和血脂變化情況

兩組ALT、AST和ALP治療前后比較，治療后均下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且觀察組ALT和AST低于對(duì)照組；治療后兩組TC和TG，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療后均下降，治療前后比較，且觀察組低于對(duì)照組。見表3、4。

表1 兩組患者一般資料的比較（n =56）

2.4 兩組B超積分的比較

兩組B超積分治療前后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療后均下降，且觀察組低于對(duì)照組。見表5。

2.5 兩組血清NF-κB和TGF-β水平的比較

治療后，觀察組血清NF-κB水平下降，且低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組血清TGF-β水平均下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且觀察組低于對(duì)照組。見表6。

2.6 兩組不良反應(yīng)情況

兩組治療期間主要不良反應(yīng)為肝區(qū)不適、皮膚黃染、食欲下降、乏力和皮膚瘙癢，兩組不良反應(yīng)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表7。

表2 兩組治療前后 BMI和 W/H 的比較（n =56，±s）

表2 兩組治療前后 BMI和 W/H 的比較（n =56，±s）

BMI/（kg/m2）W/H組別t值 P值治療前 治療后 治療前 治療后t值 P值觀察組 30.25±2.51 26.35±3.64 6.601 0.000 0.94±0.36 0.75±0.21 3.412 0.001對(duì)照組 31.00±3.60 27.05±2.74 6.534 0.000 0.93±0.71 0.74±0.20 1.928 0.049 t值 1.279 1.149 0.094 0.031 P值 0.204 0.253 0.925 0.975?

表3 兩組治療前后肝功能的比較（n =56，u/L，±s）

表3 兩組治療前后肝功能的比較（n =56，u/L，±s）

images/BZ_85_238_2252_2245_2405.png 觀察組 96.52±10.21 45.68±8.21 29.039 0.000 61.25±8.54 38.69±6.32 15.890 0.000對(duì)照組 95.68±11.60 70.21±6.24 14.470 0.001 60.89±10.01 45.21±6.67 9.755 0.000 t值 0.407 17.801 0.205 5.309images/BZ_85_238_2636_2245_2712.pngimages/BZ_85_237_2730_2245_2883.png 觀察組 67.53±9.32 53.21±10.01 7.835 0.000 42.54±8.88 42.51±9.01 0.018 0.986對(duì)照組 68.01±12.25 52.9±9.35 7.337 0.000 41.89±6.74 42.34±6.37 0.363 0.717 t值 0.209 0.169 0.436 0.115images/BZ_85_237_3114_2245_3190.png

表4 兩組治療前后血脂的比較（n =56，mmol/L，±s）

表4 兩組治療前后血脂的比較（n =56，mmol/L，±s）

TG TC t值 P值治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 5.87±1.25 1.89±0.65 21.139 0.000 2.78±0.51 1.68±0.32 13.672 0.000對(duì)照組 5.9±1.11 3.01±0.54 17.520 0.000 2.67±0.14 2.01±0.21 19.569 0.000 t值 0.134 9.918 1.556 6.452 P值 0.893 0.000 0.125 0.000組別t值 P值觀察組 2.01±0.09 2.03±0.10 1.113 0.268 3.22±0.08 3.18±0.12 2.076 0.050對(duì)照組 1.98±0.09 2.00±0.14 0.899 0.371 3.29±0.34 3.24±0.61 0.536 0.594 t值 1.764 1.305 1.499 0.722images/BZ_86_237_898_2244_1040.png images/BZ_86_237_1239_2244_1309.png

表5 兩組治療前后B超積分的比較（n =56，±s）

表5 兩組治療前后B超積分的比較（n =56，±s）

組別 治療前 治療后 t值 P值觀察組 4.01±1.01 2.82±0.08 8.789 0.000對(duì)照組 3.97±0.84 3.42±0.23 4.726 0.000 t值 0.228 18.438 P值 0.820 0.000

表6 兩組治療前后血清NF-κB和TGF-β水平的比較（n =56，pg/ml，±s）

表6 兩組治療前后血清NF-κB和TGF-β水平的比較（n =56，pg/ml，±s）

t值 P值治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 2.68±0.12 1.20±0.08 76.793 0.000 7.26±1.01 3.21±1.55 16.382 0.000對(duì)照組 2.70±0.32 2.65±0.10 1.117 0.269 7.12±2.01 5.94±0.94 3.979 0.000 t值 0.438 84.731 0.466 11.269 P值 0.663 0.000 0.643 0.000 NF-κB TGF-β組別t值 P值

表7 兩組不良反應(yīng)的比較 [n =56，例（%）]

3 討論

由于生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的變化，NAFLD的發(fā)病率有上升趨勢(shì)，目前臨床上還沒有NAFLD的特效藥，主要以保肝、降脂和對(duì)癥治療為主[10]。阿托伐他汀是HMG-CoA還原酶抑制劑，通過抑制該酶的活性而降低膽固醇的合成，可以進(jìn)一步刺激肝細(xì)胞表面LDL受體代償性增加，導(dǎo)致血中LDL水平下降。此外，阿托伐他汀可以降低肝內(nèi)脂肪含量，延緩病情進(jìn)展。然而阿托伐他汀的長(zhǎng)期使用可能會(huì)損傷肝功能，進(jìn)一步加重NAFLD的病情[4]。熊去氧膽酸是種親水性膽汁酸，人體含量非常低，因其可以溶解膽固醇結(jié)石，臨床多用于治療膽石癥和膽汁淤積性肝病[6]。熊去氧膽酸具有抗凋亡、抗氧化和免疫調(diào)節(jié)等作用，對(duì)NAFLD有一定療效[7，11]。膽汁酸與熊去氧膽酸可以調(diào)節(jié)肝臟代謝和炎癥水平，具有膽管保護(hù)作用，其是治療膽汁淤積性和代謝性肝病的一種新方法[12]。

本研究中，阿托伐他汀聯(lián)合熊去氧膽酸治療NAFLD 6個(gè)月后，體重、肝功能和血脂均改善，并且優(yōu)于對(duì)照組，結(jié)果與賀瓊的研究一致[13]。另外，治療后B超積分也下降，但本研究并未對(duì)組織纖維化和脂肪變性進(jìn)行探討，這是研究的局限性之一。NAFLD患者體內(nèi)的內(nèi)毒素可激活單核細(xì)胞釋放一系列細(xì)胞因子，如IL-6、IL-1、IL-8、NF-κB和TGF-β等[14-15]。NF-κB是核轉(zhuǎn)錄因子，與免疫炎癥、凋亡等病歷生理過程密切相關(guān)。既往研究發(fā)現(xiàn)[16]，NAFLD患者組織和外周血中NF-κB水平高于健康對(duì)照組。本研究中，6個(gè)月的治療后，觀察組血清NF-κB水平下降，而對(duì)照組未見改善，說明熊去氧膽酸對(duì)改善NF-κB有特殊意義。但研究發(fā)現(xiàn)[17]，熊去氧膽酸可以抑制IL-1β和NF-κB的表達(dá)水平。TGF-β是促進(jìn)肝纖維化和細(xì)胞外基質(zhì)沉積的重要因子，可由活化的肝星狀細(xì)胞分泌。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者肝組織和血清中TGF-β升高，并且其表達(dá)水平與病情嚴(yán)重程度和疾病預(yù)后有關(guān)[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀聯(lián)合熊去氧膽酸可以改善患者血清NF-κB和TGF-β的水平。

本研究的局限性在于：①樣本量較小，且為單中心研究；②樣本量相對(duì)較小；③未觀察治療后肝臟纖維化和脂肪變性等病理變化。

綜上所述，阿托伐他汀聯(lián)合熊去氧膽酸治療NAFLD的療效較好，并且可以降低血清NF-κB和TGF-β的水平。