以瑞芬太尼鎮(zhèn)痛為基礎(chǔ)的淺鎮(zhèn)靜對(duì)膿毒癥心肌病的療效分析*

（南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院，湖南 衡陽 421001）

膿毒癥心肌病是膿毒癥所致的急性心功能紊亂，其發(fā)生率達(dá)44%，與相比未合并膿毒癥心肌病患者，其病死率增加2～3倍[1]。炎癥反應(yīng)在膿毒癥心肌病的發(fā)生、發(fā)展過程中扮演重要作用[2-3]。鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療是嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克患者治療的重要組成部分，具有減輕機(jī)體炎癥發(fā)應(yīng)、器官保護(hù)作用[4-7]。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)瑞芬太尼具有抗炎、保護(hù)心肌、減輕肺損傷等作用[8-9]，但其是否可減輕膿毒癥心肌病患者機(jī)體炎癥反應(yīng)，發(fā)揮心臟保護(hù)作用，改善該類患者病情，目前還未有相關(guān)研究報(bào)道。本研究通過單中心回顧性隊(duì)列研究觀察以瑞芬太尼鎮(zhèn)痛為基礎(chǔ)的淺鎮(zhèn)靜方案對(duì)膿毒癥心肌病患者炎癥反應(yīng)、心肌損傷及病情的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象及分組

選取2017年6月1日—2017年12月31日南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院中心ICU收治的膿毒癥心肌病患者44例作為研究對(duì)象。按照不同的鎮(zhèn)痛方案分成芬太尼組20例和瑞芬太尼組24例，且兩組患者均采用以右美托咪定為基礎(chǔ)的淺鎮(zhèn)靜，Richmond躁動(dòng)鎮(zhèn)靜評(píng)分（Richmond agitation sedation scale,RASS）為-2～+1分。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合膿毒癥3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]；②18歲≤年齡≤80歲；③符合膿毒癥心肌病臨床特征：心臟超聲提示存在左心收縮不全EF＜50%和/或合并心室舒張功能不全；心肌損傷，心肌肌鈣蛋白T（cardiac troponin T,cTnT）＞14.0 pg/ml；N 末端腦鈉肽（N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP）升高符合心功能不全診斷閾值；④鎮(zhèn)靜目標(biāo)為RASS評(píng)分為-2～+1分；⑤采用芬太尼或瑞芬太尼鎮(zhèn)痛；⑥適合多巴酚丁胺強(qiáng)心治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①休克患者經(jīng)復(fù)蘇及使用升血管活性藥后收縮壓仍低于90 mmHg或平均動(dòng)脈壓較基礎(chǔ)血壓下降40 mmHg以上；②除膿毒癥外，其他各種病因?qū)е滦呐K收縮功能或舒張功能不全的慢性心臟疾患、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、急性心肌炎、急性肺栓死、心率低于50次/min；Ⅱ、Ⅲ度心臟傳導(dǎo)阻滯；③妊娠或哺乳期；④重度急性呼吸窘迫綜合征、重癥顱腦損傷等不適合淺鎮(zhèn)靜治療；⑤急性重癥肝炎或嚴(yán)重肝疾病（Child-Pugh分級(jí) C級(jí)）；⑥急性腎損傷（Ⅲ期），慢性腎功能不全；⑦使用除芬太尼或瑞芬太尼外的其他鎮(zhèn)痛藥物者；⑧采用其他強(qiáng)心藥物者。

1.3 鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜方案

兩組患者在按照2012年嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥性休克管理國際指南常規(guī)治療及多巴酚丁胺強(qiáng)心治療的基礎(chǔ)上實(shí)施鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜。膿毒癥心肌病患者分別采用芬太尼（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司）或瑞芬太尼（武漢人福醫(yī)藥集團(tuán)股份公司）經(jīng)靜脈微量泵持續(xù)靜脈泵入鎮(zhèn)痛治療。鎮(zhèn)痛目標(biāo)如下：不能語言表達(dá)患者采用重癥監(jiān)護(hù)疼痛觀察工具進(jìn)行疼痛評(píng)估，目標(biāo)分值為0分，清醒能用語言表達(dá)患者采用數(shù)字疼痛評(píng)估法，目標(biāo)分值為0分，疼痛評(píng)估每4 h進(jìn)行1次。在此基礎(chǔ)上兩組患者均采用右美托咪定（江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司）鎮(zhèn)靜，可聯(lián)合丙泊酚（西安力邦制藥有限公司）維持淺鎮(zhèn)靜目標(biāo)，即RASS評(píng)分為-2～+1分，即先予右美托咪定0.2～0.7 μg/（kg·h）的速率經(jīng)靜脈微量泵輸注，然后以0.0～0.7 μg/（kg·h）的速率維持鎮(zhèn)靜目標(biāo)，如RASS評(píng)分≥+2分，以丙泊酚進(jìn)行補(bǔ)救治療維持鎮(zhèn)靜目標(biāo)，輸注速率為 0.5 ～ 4.0 mg/（kg·h）。

1.4 數(shù)據(jù)收集

收集入ICU時(shí)患者年齡、性別、急性生理學(xué)和慢性健康狀況評(píng)估Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ,APACHE- Ⅱ ）、膿毒癥相關(guān)性器官衰竭評(píng)價(jià)（sequential organ failure assessmen,SOFA）、感染部位、血清尿素氮（BUN）、血清肌酐（Scr）等。收集第1和3天患者血清C反應(yīng)蛋白（C reactive protein,CRP）（西班牙 BioSystems S.A.）、白細(xì)胞介素 -6（IL-6）（北京熱景生物技術(shù)股份有限公司）、cTnT（德國羅氏診斷有限公司）和NT-proBNP（武漢明德生物科技有限公司）水平情況。記錄患者ICU停留時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)分析用Pearson法，P＜0.05為差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者的年齡、性別構(gòu)成、入ICU第1天APACHE Ⅱ評(píng)分、SOFA評(píng)分、機(jī)械通氣支持、感染源構(gòu)成及腎功能比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。兩組患者基線資料具有均衡可比性。見表1。

2.2 血清炎癥指標(biāo)CRP、IL-6與cTnT的相關(guān)性

入ICU第1天患者血清CRP和IL-6與cTnT均呈正相關(guān)（r =0.682 和 0.613，P =0.001 和 0.000）。

2.3 兩組患者血清炎癥指標(biāo)、cTnT和NT-proBNP比較

在入ICU第1天，兩組患者CRP、IL-6、cTnT及NT-proBNP比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。而在入ICU第3天，兩組患者上述指標(biāo)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t =-2.214、-2.755、-2.569 和 -2.262，P =0.032、0.017、0.036和0.025），瑞芬太尼組患者血清CRP、IL-6、cTnT和NT-proBNP均低于芬太尼組（見表2）。入ICU第3天，兩組患者血清CRP、IL-6、cTnT和NT-proBNP下降幅度比較，經(jīng)兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t =-10.811、-8.937、-6.790和 -12.401，P =0.005、0.017、0.042 和 0.000），瑞芬太尼組患者血清上述指標(biāo)下降幅度均高于芬太尼組（見圖1）。

表1 兩組患者一般資料的比較

表2 兩組患者血清炎癥指標(biāo)、cTnT和NT-proBNP比較（±s）

表2 兩組患者血清炎癥指標(biāo)、cTnT和NT-proBNP比較（±s）

注：①與同組第1天比較，P＜0.05；②與芬太尼組第3天比較，P＜0.05。

images/BZ_70_238_2500_2241_2642.pngimages/BZ_70_238_2713_2241_2784.png芬太尼組 20 151.85±15.23 128.33±18.28① 399.84±130.75 157.47±46.34①組別cTnT/（pg/ml） NT-proBNP/（pg/ml）第1天 第3天 第1天 第3天芬太尼組 79.48±21.10 52.58±13.58① 4 894.49±994.91 3 630.00±845.37①瑞芬太尼組 88.81±16.55 45.76±8.36①② 5 243.25±1126.04 2 791.59±495.00①②

圖1 兩組患者血清CRP、IL-6、cTnT和NT-proBNP變化幅度（±s）

2.4 兩組患者病情嚴(yán)重程度和ICU停留時(shí)間的比較

在入ICU第3天，兩組患者APACHE Ⅱ評(píng)分和SOFA評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），瑞芬太尼組低于芬太尼組。另外，瑞芬太尼組和芬太尼組患者ICU停留時(shí)間分別為（5.5±2.3）和（8.3±4.6）d，經(jīng)兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），瑞芬太尼組患者ICU停留時(shí)間較芬太尼組縮短。見表3。

表3 兩組患者第3天APACHE Ⅱ評(píng)分、SOFA評(píng)分和ICU停留時(shí)間比較（±s）

表3 兩組患者第3天APACHE Ⅱ評(píng)分、SOFA評(píng)分和ICU停留時(shí)間比較（±s）

評(píng)分 SOFA評(píng)分 ICU停留時(shí)間/d芬太尼組 20 14.7±5.1 8.8±2.9 8.3±4.6瑞芬太尼組 24 11.8±4.2 7.1±2.1 5.5±2.3 t值 -2.050 -2.214 -2.559 P值 0.047 0.032 0.014組別 n APACHE Ⅱ

3 討論

膿毒癥是感染引起的失控的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的細(xì)胞功能障礙和器官功能不全。炎癥反應(yīng)也是膿毒癥心肌病重要的啟動(dòng)和發(fā)病機(jī)制。腫瘤壞死因子α（TNF-α）、IL-1β、IL-6等細(xì)胞因子在膿毒癥心肌病發(fā)病過程扮演重要角色。研究發(fā)現(xiàn)TNF-α和IL-1β可抑制心肌細(xì)胞收縮能力，并與劑量呈正相關(guān)[2]。腦膜炎鏈球菌感染所致膿毒癥患者，升高的IL-6可抑制心肌收縮能力，移除IL-6可消除IL-6所致負(fù)性肌力作用[3]。在本研究中，入ICU第1天，患者血清IL-6及CRP升高，并予cTnT呈正相關(guān)，提示血清CRP和IL-6和膿毒癥心肌損傷存在相關(guān)性。本研究結(jié)果顯示，膿毒癥心肌病患者在血清cTnT升高同時(shí)，NT-proBNP亦升高，提示膿毒癥所致炎癥反應(yīng)，一方面導(dǎo)致心肌損傷，另一方面也影響心功能。有研究發(fā)現(xiàn)，血漿NT-proBNP和cTnT對(duì)膿毒癥心肌損傷的有較高的診斷價(jià)值，其ROC曲線下面積分別為0.708（95% CI：0.635，0.778）和0.740（95% CI：0.649，0.821）[11]。細(xì)胞因子導(dǎo)致膿毒癥心肌病心功能不全的機(jī)制還不是很明確，可能參與線粒體功能紊亂、NO增加、心肌細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激等因素有關(guān)[1]。

本研究結(jié)果顯示，入ICU第3天，兩組患者血清CRP、IL-6、cTnT和NT-proBNP水平均下降，并且瑞芬太尼組下降幅度更大。提示相比芬太尼，瑞芬太尼降低膿毒癥心肌病患者機(jī)體炎癥反應(yīng)、減輕心肌損傷、改善心功能的效果更好。瑞芬太尼是選擇性μ阿片受體激動(dòng)劑，是一種高強(qiáng)度、超短效的鎮(zhèn)痛藥，兼有鎮(zhèn)靜和催眠作用、抗交感活性。在發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)，瑞芬太尼亦具有抗炎及器官保護(hù)作用。針對(duì)老年骨科手術(shù)患者，相比芬太尼復(fù)合丙泊酚進(jìn)行麻醉，瑞芬太尼聯(lián)合丙泊酚可降低術(shù)后24 h內(nèi)高敏CRP、IL-6、TNF-α水平，較低患者術(shù)后認(rèn)知障礙發(fā)生概率[12]。同時(shí)瑞芬太尼可降低膿毒癥性急性呼吸窘迫綜合征大鼠的肺泡灌洗液IL-6、TNF-α、IL-1水平，發(fā)揮肺保護(hù)作用[5]。瑞芬太尼肺保護(hù)的抗炎機(jī)制可能與抑制NF-κβ信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)[8]。另外，瑞芬太尼預(yù)處理可通過激活p38 MAPK通路，使p38 MAPK磷酸化，減輕炎癥因子的產(chǎn)生，對(duì)大鼠肝臟缺血再灌注損傷起保護(hù)作用[13]。在心肌保護(hù)方面，一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，瑞芬太尼預(yù)先給藥可減輕大鼠心肌缺血再灌注損傷，其機(jī)制與上調(diào)抗心肌細(xì)胞凋亡相關(guān)基因表達(dá)和下調(diào)促炎癥相關(guān)基因表達(dá)有關(guān)[9]。

失控的炎癥反應(yīng)及交感活性增加是膿毒癥的重要病理生理機(jī)制，由此可并發(fā)多器官功能不全。相比芬太尼、丙泊酚，瑞芬太尼更具有抗炎、抗交感活性，起到心肌保護(hù)作用，一定程度可改善心功能。本研究發(fā)現(xiàn)，相比芬太尼組患者，以瑞芬太尼鎮(zhèn)痛為基礎(chǔ)的淺鎮(zhèn)靜可降低入ICU第3天患者APACHE-Ⅱ和SOFA評(píng)分，ICU停留時(shí)間縮短。提示瑞芬太尼鎮(zhèn)痛為基礎(chǔ)的淺鎮(zhèn)靜可改善膿毒癥心肌病病情，縮短ICU停留時(shí)間。

但因本研究為回顧性隊(duì)列研究，樣本量偏少，組間混雜因素難以避免，需進(jìn)一步前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。

總之，筆者認(rèn)為，以瑞芬太尼鎮(zhèn)痛為基礎(chǔ)的淺鎮(zhèn)靜可減輕膿毒癥心肌病患者炎癥反應(yīng)，減輕心肌損傷，改善病情及縮短ICU停留時(shí)間。