阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者血清Nesfatin-1水平變化及臨床意義

蔡文燦 李彤 劉彥明 錢(qián)春艷 陳偉娟

[摘要] 目的 探究阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）患者血清攝食抑制因子-1（Nesfatin-1）水平變化及臨床意義。 方法 選取2016年6月～2017年6月于廣東省韶關(guān)市粵北人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）就診的OSAS患者50例作為OSAS組，并根據(jù)呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）又分為輕度亞組10例、中度亞組24例、重度亞組16例;另選取同期于我院體檢中心就診的健康體檢者30名作為對(duì)照組。比較OSAS組和對(duì)照組的血清Nesfatin-1水平、Epworth嗜睡量表（ESS）評(píng)分、AHI、最低血氧飽和度（LSaO2）及最長(zhǎng)呼吸暫停時(shí)間（Tmax）。觀察OSAS不同亞組的血清Nesfatin-1水平、ESS評(píng)分、LSaO2及Tmax。采用Pearson相關(guān)性分析ESS評(píng)分、AHI、Tmax及LSaO2與血清Nesfatin-1水平的相關(guān)性，采用受試者工作特征曲線（ROC）評(píng)價(jià)Nesfatin-1在OSAS中的診斷效能。 結(jié)果 OSAS組的血清Nesfatin-1水平、ESS評(píng)分、AHI均顯著高于對(duì)照組，LSaO2顯著低于對(duì)照組，Tmax顯著長(zhǎng)于對(duì)照組（P < 0.05）。輕度亞組、中度亞組、重度亞組的血清Nesfatin-1水平、ESS評(píng)分、Tmax隨病情程度加重而逐漸升高，LSaO2隨病情程度加重而逐漸降低（P < 0.05）。OSAS組患者ESS評(píng)分、AHI、Tmax均與血清Nesfatin-1水平呈正相關(guān)（r = 0.711、0.621、0.357，均P < 0.05），LSaO2與血清Nesfatin-1呈負(fù)相關(guān)（r = -0.477，P < 0.05）。以血清Nesfatin-1 ≥ 4.8 μg/L為診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷OSAS的敏感度為81.52%，特異度為76.17%。 結(jié)論 OSAS患者血清Nesfatin-1水平存在異常升高，且升高程度與病情嚴(yán)重程度相關(guān)，對(duì)于臨床診療具有指導(dǎo)意義。

[關(guān)鍵詞] 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征;呼吸暫停低通氣指數(shù);攝食抑制因子-1;代謝紊亂

[中圖分類號(hào)] R765 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-7210（2019）10（a）-0162-04

Changes and clinical significance of serum Nesfatin-1 level in patients with obstructive sleep apnea syndrome

CAI Wencan ? LI Tong ? LIU Yanming ? QIAN Chunyan ? CHEN Weijuan

Department of Laboratory， Yuebei People′s Hospital of Shaoguan City， Guangdong Province， Shaoguan ? 512026， China

[Abstract] Objective To investigate the expression of serum Nesfatin-1 in patients with obstructive sleep apnea syndrome （OSAS） and its clinical significance. Methods Fifty patients with OSAS admitted to Yuebei People′s Hospital of Shaoguan City， （"our hospital" for short） from June 2016 to June 2017 were selected as OSAS group and divided into mild subgroup （10 cases）， moderate subgroup （24 cases） and severe subgroup （16 cases） according to apnea hypopnea index （AHI）. Another 30 healthy subjects visited the physical examination center of our hospital in the same period were selected as control group. Serum Nesfatin-1 level， Epworth sleepiness scale （ESS） score， AHI， minimum oxygen saturation （LSaO2） and maximum apnea time （Tmax） were compared between OSAS group and control group. Serum Nesfatin-1 level， ESS score， LSaO2 and Tmax in different subgroups of OSAS were observed. Pearson correlation analysis was used to analyze the correlation between ESS score， AHI， Tmax and LSaO2 and serum Nesfatin-1 level. Subject working characteristic curve （ROC） was used to evaluate the diagnostic efficacy of Nesfatin-1 in OSAS. Results Serum Nesfatin-1 level， ESS score and AHI in OSAS group were significantly higher than those in control group， LSaO2 in OSAS group was significantly lower than that in control group， and Tmax in OSAS group was significantly longer than that in control group （P < 0.05）. Serum Nesfatin-1 level， ESS score and Tmax in mild， moderate and severe subgroups increased with the severity of the disease， while LSaO2 decreased with the severity of the disease （P < 0.05）. ESS score， AHI and Tmax in OSAS group were positively correlated with serum Nesfatin-1 level （r = 0.711， 0.621， 0.357， all P < 0.05）， and LSaO2 was negatively correlated with serum Nesfatin-1 （r = 0.477， P < 0.05）. The sensitivity and specificity of serum Nesfatin-1 （≥ 4.8 μg/L） for diagnosis of OSAS were 81.52% and 76.17% respectively. Conclusion The level of serum Nesfatin-1 in OSAS patients is abnormally elevated， and the degree of elevation is related to the severity of the disease， which has guiding significance for clinical diagnosis and treatment.

[Key words] Obstructive sleep apnea syndrome; Apnea hypopnea index; Nesfatin-1; Metabolic disturbance

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）是一種常見(jiàn)的耳鼻喉科疾病?；颊咧饕憩F(xiàn)為夜間睡眠過(guò)程中打鼾，反復(fù)出現(xiàn)呼吸暫?；蛴X(jué)醒，伴晨起頭痛、嗜睡、記憶力下降等癥狀，嚴(yán)重者還可出現(xiàn)認(rèn)知障礙，且常合并一系列心腦血管疾病和代謝疾病[1]。目前的標(biāo)準(zhǔn)診斷方法為多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)[2]。但由于其存在耗時(shí)長(zhǎng)、費(fèi)用高等缺點(diǎn)，無(wú)法為后續(xù)診治提供持續(xù)證據(jù)。尋找可靠且易于檢測(cè)的血清學(xué)指標(biāo)對(duì)提高OSAS的臨床診療效果有重要意義。研究表明，攝食及代謝調(diào)節(jié)因子在OSAS及其并發(fā)癥的發(fā)病中扮演著重要角色，其中內(nèi)臟脂肪素、瘦素等均已被證實(shí)在OSAS患者中存在表達(dá)異常[3-4]。血清攝食抑制因子-1（Nesfatin-1）是近年發(fā)現(xiàn)的一種攝食調(diào)節(jié)因子，其在攝食調(diào)節(jié)、情緒及認(rèn)知、睡眠調(diào)控等方面均發(fā)揮著重要作用[5]。但針對(duì)其在OSAS臨床診療中作用的研究還較少。故本文旨在探討OSAS與Nesfatin-1水平的關(guān)系，并進(jìn)一步探究其與各項(xiàng)相關(guān)臨床指標(biāo)的相關(guān)性，以期為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年6月～2017年6月于廣東省韶關(guān)市粵北人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）確診為OSAS的患者50例，作為OSAS組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南》（2011年版）中診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];②年齡18～<65歲;③此前未接受過(guò)OSAS相關(guān)診療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有腫瘤、嚴(yán)重心腦血管及代謝基礎(chǔ)疾病;②近2個(gè)月內(nèi)有感染性疾病、重大外傷及手術(shù);③妊娠期婦女。OSAS組男32例，女18例;年齡（37.02±3.20）歲，頸圍（34.10±5.30）cm，體重指數(shù)（BMI）（22.17±4.77）kg/m2。根據(jù)睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）又分為輕度亞組10例、中度亞組24例、重度亞組16例，分度標(biāo)準(zhǔn)[6]：5～15次/h為輕度，>15～30次/h為中度，>30次/h為重度。選取同期于我院體檢中心就診的健康體檢者30名作為對(duì)照組，其中男19名，女11名;年齡（38.00±2.91）歲，頸圍（33.51±4.02）cm，BMI（21.42±3.59）kg/m2。OSAS組和對(duì)照組的性別、年齡、頸圍、BMI等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

1.2.1 多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè) ?對(duì)所有實(shí)驗(yàn)對(duì)象進(jìn)行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)。多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)儀采用Embletta X100多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，監(jiān)測(cè)項(xiàng)目包括鼻氣流、指脈氧、心電、腦電、體位等，監(jiān)測(cè)指標(biāo)包括AHI、最低血氧飽和度（LSaO2）與最長(zhǎng)呼吸暫停時(shí)間（Tmax）;被測(cè)者于測(cè)試前24 h禁止服用精神活性藥物、安眠藥、茶、咖啡及運(yùn)動(dòng)飲料等，測(cè)試時(shí)間為23∶00至次日晨7∶00。其余操作均嚴(yán)格遵照說(shuō)明書(shū)執(zhí)行。

1.2.2 血清Nesfatin-1測(cè)定 ?所有研究對(duì)象均于PSG次日晨8∶00抽取空腹肘靜脈血 8 mL，4℃ 3000 r/min條件下離心15 min，離心半徑為13 cm，取上層血清儲(chǔ)存于-80℃冰箱。采用上海酶聯(lián)生物科技有限公司（生產(chǎn)批號(hào)：20160508）生產(chǎn)的酶聯(lián)免疫吸附試劑盒，用酶聯(lián)免疫吸咐試驗(yàn)測(cè)定采集的血清中Nesfatin-1含量。所有實(shí)驗(yàn)操作均嚴(yán)格遵照試劑盒內(nèi)附說(shuō)明書(shū)執(zhí)行。

1.2.3 臨床癥狀評(píng)估 ?所有實(shí)驗(yàn)對(duì)象均填寫(xiě)Epworth嗜睡量表（ESS）進(jìn)行臨床癥狀評(píng)估[7]。ESS通過(guò)對(duì)坐著閱讀、飯后休息、看電視等8種不同場(chǎng)景進(jìn)行瞌睡程度評(píng)分，其中0分為不會(huì)瞌睡，1分為瞌睡可能性很小，2分為出現(xiàn)瞌睡的可能性中等，3分為很可能出現(xiàn)瞌睡，匯總分值越高，提示瞌睡傾向越明顯。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組比較采用成組t檢驗(yàn)，多組比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn);相關(guān)性分析采用Pearson線性相關(guān)性分析。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 OSAS組與對(duì)照組相關(guān)臨床指標(biāo)比較

OSAS組的血清Nesfatin-1水平、ESS評(píng)分、AHI均顯著高于對(duì)照組，LSaO2顯著低于對(duì)照組，Tmax顯著長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 OSAS不同亞組相關(guān)臨床指標(biāo)比較

輕度亞組、中度亞組、重度亞組的血清Nesfatin-1水平、ESS評(píng)分、Tmax隨病情程度加重而逐漸升高，LSaO2隨病情程度加重而逐漸降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

注：與輕度亞組比較，*P < 0.05;與中度亞組比較，#P < 0.05。OSAS：阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征;Nesfatin-1：血清攝食抑制因子-1;ESS：Epworth嗜睡量表;LSaO2：最低血氧飽和度;Tmax：最長(zhǎng)呼吸暫停時(shí)間

2.3 ESS評(píng)分、AHI、Tmax及LSaO2與血清Nesfatin-1水平的相關(guān)性分析

OSAS組ESS評(píng)分、AHI、Tmax均與血清Nesfatin-1水平呈正相關(guān)（r = 0.711、0.621、0.357，均P < 0.05），LSaO2與血清Nesfatin-1水平呈負(fù)相關(guān)（r = -0.477，P < 0.05）。

2.4 OSAS患者血清Nesfatin-1水平的診斷價(jià)值

以1-特異度為橫坐標(biāo)，敏感度為縱坐標(biāo)，繪制ROC曲線。ROC曲線下面積為0.80，AUC的95%CI：0.71～0.89;以血清Nesfatin-1 ≥ 4.8 μg/L為判斷標(biāo)準(zhǔn)（理論閾值），診斷OSAS的敏感度為81.52%，特異度為76.17%。

3 討論

OSAS是一種常見(jiàn)于成年男性的慢性呼吸睡眠疾病。目前認(rèn)為，其作為代謝綜合征的一部分，與代謝異常關(guān)系密切，因此，影響代謝疾病的相關(guān)因素對(duì)于OSAS的病理生理機(jī)制非常重要[8-10]。而攝食調(diào)節(jié)因子是機(jī)體代謝調(diào)控中的重要一環(huán)。近年來(lái)，多種攝食調(diào)節(jié)因子被證實(shí)在OSAS的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用[11]。Nesfatin-1是日本Oh-I研究組于2006年新發(fā)現(xiàn)的一種攝食調(diào)節(jié)因子，是前體核組蛋白（NUCB2）經(jīng)激素原轉(zhuǎn)化酶裂解形成的3個(gè)片段之一，其在中樞和外周廣泛分布并有多種功能，涉及抑制攝食、調(diào)節(jié)睡眠結(jié)構(gòu)等[12]。研究表明，Nesfatin-1在脂肪代謝調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，且與2型糖尿病關(guān)系密切[13-14]。該因子在糖脂代謝紊亂中的重要地位，使其與OSAS之間的聯(lián)系值得深入探討。

本研究發(fā)現(xiàn)，OSAS組血清Nesfatin-1水平相比對(duì)照組明顯升高，同時(shí)，血清Nesfatin-1水平隨著病情的嚴(yán)重程度增加而水平升高，與既往研究結(jié)果類似[15]，提示Nesfatin-1表達(dá)異常參與OSAS的發(fā)病過(guò)程?？赡艿脑颍禾悄虿〖把撬疆惓Ｊ荗SAS發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7，13]，而Nesfatin-1通過(guò)其在糖代謝紊亂中發(fā)揮的重要作用促進(jìn)OSAS的發(fā)生。研究表明，在大鼠體內(nèi)，Nesfatin-1的前體核組蛋白NUCB2與胰島素存在共表達(dá)，因此糖代謝紊亂時(shí)，NUCB2表達(dá)上調(diào)[16-17]，可能進(jìn)一步導(dǎo)致其下游產(chǎn)物Nesfatin-1水平異常升高;也有研究認(rèn)為，Nesfatin-1與胰島素具有協(xié)同作用，其可能的機(jī)制是通過(guò)活化L型鈣通道，促進(jìn)鈣離子內(nèi)流，增強(qiáng)胰島素調(diào)節(jié)血糖的作用[18]，且Nesfatin-1可上調(diào)并激活胰島素受體，增加胰島素的分泌，以改善胰島素抵抗，因而糖代謝紊亂時(shí)外周血Nesfatin-1水平升高為機(jī)體代償行為[19-20]。

本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，患者ESS評(píng)分、AHI、Tmax均與血清Nesfatin-1水平呈正相關(guān)，LSaO2與血清Nesfatin-1水平呈負(fù)相關(guān)。ESS評(píng)分、AHI、Tmax、LSaO2等臨床指標(biāo)，均為目前臨床用于評(píng)估OSAS發(fā)病及病情程度的良好指標(biāo)，其與OSAS的相關(guān)性得到業(yè)界及指南認(rèn)可[6]。Nesfatin-1與上述指標(biāo)的顯著相關(guān)性提示Nesfatin-1水平異常與OSAS的病情嚴(yán)重程度關(guān)系密切，其表達(dá)上調(diào)可能在疾病的發(fā)展過(guò)程中扮演重要角色?？赡艿脑蚴荖esfatin-1在下丘腦多個(gè)核團(tuán)及情緒調(diào)節(jié)中樞分布廣泛，其表達(dá)水平與下丘腦-垂體軸的功能關(guān)系密切[21-22]，而睡眠結(jié)構(gòu)改變是OSAS患者的重要特征之一，長(zhǎng)期的睡眠覺(jué)醒破壞周期性的睡眠結(jié)構(gòu)，可能引起下丘腦-垂體軸功能失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致Nesfatin-1水平異常，而Nesfatin-1具有包括抑制攝食中樞、調(diào)節(jié)情緒和交感神經(jīng)活性等多種神經(jīng)內(nèi)分泌作用[23]，其表達(dá)紊亂的后續(xù)影響可能會(huì)反饋性加重OSAS病情，形成惡性循環(huán)。最后，ROC曲線表明，以血清Nesfatin-1 ≥ 4.8 μg/L為判斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷OSAS的敏感度為81.52%，特異度為76.17%，提示Nesfatin-1水平能提供較為可靠的輔助診斷信息，可作為OSAS篩查和病情評(píng)價(jià)的有效血清指標(biāo)。

綜上所述，本研究證實(shí)了OSAS患者血清Nesfatin-1水平存在異常，并與OSAS的病情程度相關(guān)，且具有診斷價(jià)值，為Nesfatin-1的臨床應(yīng)用與OSAS診療手段的豐富提供了新的可能。

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（收稿日期：2019-03-07 ?本文編輯：李亞聰）