阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療血栓前狀態(tài)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)66例臨床探討

陳淑霞

江蘇省連云港市贛榆區(qū)婦幼保健院婦科，江蘇連云港 222100

復(fù)發(fā)流產(chǎn)是婦科常見的妊娠疾病[1]，該病的特點(diǎn)為反復(fù)發(fā)作、難以治愈，且隨著現(xiàn)代女性工作和家庭的雙重壓力，導(dǎo)致復(fù)發(fā)流產(chǎn)事件發(fā)生率逐年遞增，自然流產(chǎn)事件不僅讓患者失去胎兒，還會(huì)讓患者出現(xiàn)不良情緒和心理問(wèn)題，對(duì)患者的身心都造成嚴(yán)重傷害，破壞家庭情感，增大家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，給患者家庭和社會(huì)都帶來(lái)不良影響和不穩(wěn)定因素，嚴(yán)重影響我國(guó)社會(huì)和諧[2]。復(fù)發(fā)流產(chǎn)事件的發(fā)病因素復(fù)雜多樣，臨床治療較為困難，已經(jīng)成為困擾婦科醫(yī)生的一大難題。血栓前狀態(tài)與復(fù)發(fā)流產(chǎn)事件密切相關(guān)，已經(jīng)成為醫(yī)學(xué)界的研究熱點(diǎn)。臨床上，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)為妊娠女性連續(xù)2次及以上發(fā)生自然流產(chǎn)的情況[3]，該病的病機(jī)十分復(fù)雜，有報(bào)道稱，該病的發(fā)生和感染因素、遺傳因素、血栓前狀態(tài)、免疫因素以及內(nèi)分泌異常等密切相關(guān)[4]。其中，血栓前狀態(tài)為導(dǎo)致女性發(fā)生早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的一個(gè)重要原因。相關(guān)資料中提及，若機(jī)體中的抗凝與纖溶系統(tǒng)功能發(fā)生障礙亦或者是失調(diào)的情況，將會(huì)使血液中出現(xiàn)多種能夠?qū)е卵ㄐ纬傻囊蛩豙5]。因血栓前狀態(tài)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的危害性非常大，可對(duì)孕婦的身體健康造成較大損害，并能危及胎兒的生命健康，所以，臨床有必要加強(qiáng)對(duì)該病患者進(jìn)行早期正確治療的力度。此研究，筆者以132例血栓前狀態(tài)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者（2016年4月—2018年3月）為對(duì)象，旨在分析阿司匹林和低分子肝素聯(lián)合療法在血栓前狀態(tài)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中的應(yīng)用價(jià)值，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該院接診的血栓前狀態(tài)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病患132例為研究對(duì)象，采用奇偶數(shù)字分組法將之分成實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，每組66例。當(dāng)中，實(shí)驗(yàn)組的年齡為22～39歲，平均（29.18±3.24）歲；流產(chǎn)次數(shù)為 2～5 次，平均（3.41±0.78）次。對(duì)照組的年齡為 22～40 歲，平均（29.54±3.86）歲；流產(chǎn)次數(shù)為 2～5 次，平均（3.62±0.91）次。 患者簽署知情同意書，病歷信息完整，對(duì)治療所用藥物均耐受。研究獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，對(duì)兩組的年齡和流產(chǎn)次數(shù)等基線資料進(jìn)行比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者年齡22～40歲；②符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③患者自愿接受和配合治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者年齡未滿20周歲或超過(guò)35歲；②夫妻染色體異常，微生物感染（巨細(xì)胞病毒、風(fēng)疹病毒、弓形蟲、衣原體等）；女方生殖器官解剖異常（縱膈子宮、子宮肌瘤、宮頸機(jī)能不全、雙角子宮等）；女方內(nèi)分泌異常（甲狀腺功能異常等）；男方精子異常；免疫性疾?。咕涌贵w、封閉抗體等）；③夫妻雙方心電圖異常、肝腎功能異常、胸片、血尿常規(guī)異常；④對(duì)治療使用的藥物過(guò)敏；⑤近3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行過(guò)相應(yīng)治療，如服用過(guò)促纖溶藥物或抗凝藥物。

1.3 方法

實(shí)驗(yàn)組采用阿司匹林和低分子肝素聯(lián)合療法，詳細(xì)如下：阿司匹林，75 mg/次，經(jīng)口服用，1 次/d，（國(guó)藥準(zhǔn)字：H37020354）。低分子肝素鈣注射液，5 000 IU/次，經(jīng)皮下注射給藥，1次/d，（國(guó)藥準(zhǔn)字：H20060190）。對(duì)照組單用低分子肝素，詳細(xì)如下：經(jīng)皮下注射低分子肝素鈣注射液，用藥量為5 000 IU，1次/d，3個(gè)月為1個(gè)療程，治療期間每半個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行一次檢查，如治療期間患者的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果指標(biāo)正常，記錄患者所需的時(shí)間，停藥指導(dǎo)患者妊娠，并在患者妊娠后積極保胎，觀察患者是否能夠成功妊娠超過(guò)既往流產(chǎn)月份2個(gè)星期以上，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)還未降至正常者需要繼續(xù)治療，直到1個(gè)療程結(jié)束。治療前后對(duì)患者的各項(xiàng)指標(biāo)護(hù)妊娠成功率進(jìn)行總結(jié)對(duì)比，觀察治療前后血清D-二聚體、凝血酶時(shí)間分析。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)

采取凝結(jié)法檢測(cè)兩組的凝血酶時(shí)間，同時(shí)采取免疫比濁法檢測(cè)D-二聚體水平。綜合分析兩組治療前、后上述指標(biāo)的檢測(cè)結(jié)果，并對(duì)其作出比較。

對(duì)兩組都隨訪至分娩后，觀察兩組的妊娠結(jié)局，并做好相應(yīng)的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)工作，計(jì)算出活產(chǎn)率，用于組間對(duì)比。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

對(duì)數(shù)據(jù)使用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料用（±s）表示，行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，行 χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 凝血酶時(shí)間分析

對(duì)兩組治療前的凝血酶時(shí)間進(jìn)行比較，組間差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）。實(shí)驗(yàn)組治療后的凝血酶時(shí)間為（17.53±1.01）s優(yōu)于對(duì)照組的（16.92±0.95）s，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表1。

表1 兩組凝血酶時(shí)間的對(duì)比分析表[（±s），s]

表1 兩組凝血酶時(shí)間的對(duì)比分析表[（±s），s]

組別 治療前 治療后實(shí)驗(yàn)組（n=6 6）對(duì)照組（n=6 6）t值P值1 6.2 3±0.9 7 1 6.2 1±0.9 8 0.1 1 8 0.9 0 6 1 7.5 3±1.0 1 1 6.9 2±0.9 5 5.5 7 4 0.0 0 1

2.2 D-二聚體水平分析

實(shí)驗(yàn)組治療前的D-二聚體水平同對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。實(shí)驗(yàn)組治療后的D-二聚體水平比對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組 D-二聚體水平的對(duì)比分析表[（±s），μg/L]

表2 兩組 D-二聚體水平的對(duì)比分析表[（±s），μg/L]

組別 治療前 治療后實(shí)驗(yàn)組（n=6 6）對(duì)照組（n=6 6）t值P值3 7 8.0 4±2 6.9 5 3 7 7.9 3±2 7.0 1 0.0 0 2 0.9 8 1 1 1 3.4 2±2 0.6 9 1 2 1.5 7±2 4.4 6 2.0 6 7 0.0 4 1

2.3 妊娠結(jié)局分析

實(shí)驗(yàn)組的活產(chǎn)率為87.88%，比對(duì)照組的68.18%高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表3。

表3 兩組妊娠結(jié)局的對(duì)比分析表[n（%）]

3 討論

隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展，當(dāng)代人們的生活壓力隨之提高，環(huán)境污染問(wèn)題的日益嚴(yán)重，各種綜合因素導(dǎo)致現(xiàn)代婦女妊娠面臨著自然流產(chǎn)的威脅[6]。目前，復(fù)發(fā)流產(chǎn)已經(jīng)成為我國(guó)及國(guó)際醫(yī)學(xué)界有待解決的一大問(wèn)題。同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次及以上的自然流產(chǎn)情況即為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，嚴(yán)重威脅女性身體及心理健康，影響家庭和諧，進(jìn)而影響社會(huì)的穩(wěn)定。因此，急需一種有效的治療方法應(yīng)用于女性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中。有相關(guān)研究顯示，纖溶途徑缺陷是女性發(fā)生復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的相關(guān)因素，大約占到復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的67%，其中的66%的患者至少存在一種獲得性或遺傳性止血功能異常，該種止血功能異常在醫(yī)學(xué)上被稱為是血栓前狀態(tài)（PTS）[7]。PTS是指凝血因子、抗凝蛋白、纖溶蛋白等獲得性或遺傳性缺陷，或者是存在獲得性危險(xiǎn)因子導(dǎo)致的高血栓栓塞傾向，不一定是指疾病，也可以是生理狀態(tài)或病理狀態(tài)，主要癥狀有：血小板激活、凝血功能增強(qiáng)、血管內(nèi)皮損傷、纖溶系統(tǒng)功能降低、血液黏度增加。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)血栓前狀態(tài)的生理改變是因?yàn)榕匀焉飼r(shí)體內(nèi)血液粘度發(fā)生了改變，致使血流異常高凝狀態(tài)而使孕婦體內(nèi)形成小血栓，誘發(fā)胎盤內(nèi)血流量減少、缺氧、缺血，引發(fā)流產(chǎn)。

若孕婦存在血栓前狀態(tài)的情況，將會(huì)使其血流處于一種高凝的狀態(tài)之中，使得纖維蛋白大量沉積在子宮局部組織以及胎盤當(dāng)中，并由此引發(fā)了微血栓，使得胎盤的血灌注量明顯降低，與此同時(shí)，還引發(fā)了局部梗死灶，使得胚胎組織無(wú)法獲得充足的氧氣以及營(yíng)養(yǎng)元素，進(jìn)而導(dǎo)致了流產(chǎn)?，F(xiàn)代研究表明，血栓形成之前，人體血液當(dāng)中含有的多種纖溶亦或者是抗凝因素就發(fā)生了較大的改變，此時(shí)，通過(guò)對(duì)患者的纖溶亦或者是抗凝因素進(jìn)行檢測(cè)，能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)患者的血栓前狀態(tài)，并及時(shí)采取有效的措施對(duì)存在血栓傾向的病患進(jìn)行治療，能夠有效降低流產(chǎn)率。凝血酶時(shí)間在外源性以及內(nèi)源性凝血機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用，能夠?qū)⒓w的抗凝狀態(tài)清楚地反映出來(lái)。D-二聚體為交聯(lián)纖維蛋白Fb降解所形成的一種特異片段，若人體的纖維系統(tǒng)受到損傷，其機(jī)體中的D-二聚體水平將會(huì)明顯升高，表明機(jī)體當(dāng)前正處在一種血栓前狀態(tài)之中。

王桂花[8]的研究中，經(jīng)阿司匹林和低分子肝素聯(lián)合治療的46例患者的活產(chǎn)率為84.78%，優(yōu)于單一用藥的46例患者的67.39%。該研究中，實(shí)驗(yàn)組的活產(chǎn)率為87.88%，比對(duì)照組的68.18%高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），這和王桂花的研究結(jié)果相似。另外，實(shí)驗(yàn)組治療后的D-二聚體水平為 （113.42±20.69）ug/L， 優(yōu)于對(duì)照組的 （121.57±24.46）ug/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；實(shí)驗(yàn)組治療后的凝血酶時(shí)間優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示通過(guò)對(duì)血栓前狀態(tài)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病患施以阿司匹林和低分子肝素聯(lián)合治療，可顯著改善其血栓前狀態(tài)，增加活產(chǎn)幾率。相比較于肝素，低分子肝素的抗栓作用更強(qiáng)，能夠顯著降低血液黏滯度，并能起到提高胎盤組織血液灌注量以及抑制抗心磷脂抗體等作用，并且，低分子肝素還具有作用時(shí)間長(zhǎng)以及生物利用度高等特點(diǎn)，不會(huì)對(duì)人體的血脂和血小板指標(biāo)造成較大影響，也不容易透過(guò)胎盤，所以，該藥物的使用并不會(huì)對(duì)胎兒的生命健康造成影響。通過(guò)應(yīng)用小劑量的阿司匹林，能夠?qū)Νh(huán)氧，酶活性進(jìn)行有效的抑制，并能對(duì)血栓素A1的合成過(guò)程進(jìn)行有效的抑制，能夠限制血小板的活化以及聚集反應(yīng)，并且，小劑量用藥還不會(huì)引發(fā)諸多的不良反應(yīng)，將之與低分子肝素進(jìn)行合理聯(lián)用，能夠起到協(xié)同增效的作用，有助于提高血栓前狀態(tài)控制的效果。

綜上所述，于血栓前狀態(tài)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中合理聯(lián)用阿司匹林與低分子肝素，可取得顯著成效，既有助于緩解血栓前狀態(tài)，又能提高活產(chǎn)率，促進(jìn)凝血酶時(shí)間等指標(biāo)改善。