康柏西普玻璃體內(nèi)重復注射治療息肉狀脈絡(luò)膜血管病變療效及相關(guān)因素分析

李鳳媚 宋艷萍

息肉狀脈絡(luò)膜血管病變(polypoidal choroidal vasculopathy，PCV)被認為是新生血管性黃斑變性的一種亞型，是一類以脈絡(luò)膜分支血管網(wǎng)(branching vessel network，BVN)和末端息肉狀血管膨大作為主要特征的疾病[1-2]。PCV的自然病程表現(xiàn)為由于復發(fā)性出血和漿液性滲出導致一半以上患者視力的嚴重損害[3]。目前治療PCV的方法有光動力療法(photodynamic therapy，PDT)、抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)或聯(lián)合治療[4-5]。盡管包括康柏西普在內(nèi)的各種抗VEGF藥物治療PCV具有良好的短期療效，但是在隨訪過程中仍有部分患者出現(xiàn)視力下降或病情反復，需要多次重復注射治療。因此，重復注射的時機和判斷指標是我們需要關(guān)注的。文獻報道[6]，雷珠單抗玻璃體內(nèi)注射治療PCV后12個月的隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，仍有42%的PCV患者存在漿液性滲出，持續(xù)性或復發(fā)性漿液性視網(wǎng)膜脫離(serous retinal detachment，SRD)和病灶的穩(wěn)定性可嚴重影響視功能恢復。鑒于此，我們回顧性分析了康柏西普玻璃體內(nèi)注射治療35例35眼PCV患者的24個月療效，并分析了第13～24個月需要進行重復注射治療的相關(guān)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2015年1月至2016年6月在中國人民解放軍武漢總醫(yī)院診斷為PCV的患者共35例35眼，所有患者確診后均行連續(xù)3個月的每月1次康柏西普(0.5 mg/0.05 mL)玻璃體內(nèi)注射作為起始治療，之后按需進行治療。重復注射的標準[7]：(1)光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)檢查顯示黃斑部SRD；(2)新發(fā)生的黃斑出血或持續(xù)黃斑部SRD；(3)OCT、熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)或吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography，ICGA)任一檢查發(fā)現(xiàn)活動性息肉樣損害病灶或新發(fā)生的脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization,CNV)。隨訪至少24個月以上。納入標準[8]：(1)眼底檢查可見視網(wǎng)膜下橘紅色隆起病灶；(2)ICGA可見特征性息肉狀病灶，伴或不伴異常BVN。排除標準：(1)既往曾行眼底激光、PDT或抗VEGF藥物治療；(2)合并糖尿病視網(wǎng)膜病變、動靜脈阻塞、高度近視或眼內(nèi)手術(shù)史等；(3)曾診斷為年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)或其他黃斑部疾??；(4)屈光間質(zhì)混濁者。

1.2 方法所有患者在基線均行全面的眼科檢查，包括最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、裂隙燈顯微鏡、OCT、彩色眼底照相、FFA、ICGA檢查。BCVA使用國際標準化視力表，并轉(zhuǎn)換為logMAR視力；FFA及ICGA采用德國海德堡HRA-2造影儀。根據(jù)FFA和ICGA結(jié)果判斷息肉位置(中心凹/中心凹外)、息肉類型(單個/多個)、息肉個數(shù)、測量病灶最大線性尺寸(greatest linear dimension，GLD)、BVN面積，記錄是否合并基線視網(wǎng)膜色素上皮脫離(retinal pigment epithelial detachment，RPED)、SRD及視網(wǎng)膜下出血(subretinal hemorrhage，SMH)。記錄隨訪期間1個月、2個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月BCVA、黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(central retinal thickness，CRT)，記錄隨訪后3個月、6個月、9個月、12個月、24個月SRD吸收情況、息肉消退情況及1～12個月按需注射次數(shù)、第13～24個月注射次數(shù)。BCVA提高≥2行為視力提高，下降≤2行為視力下降，兩者之間為視力穩(wěn)定。

1.3 統(tǒng)計學方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計學分析。連續(xù)變量采用均數(shù)±標準差表示，分類變量采用百分數(shù)表示。治療前后比較采用自身配對t檢驗，采用Spearman相關(guān)性分析法分析第13～24個月重復注射與SRD的相關(guān)性。單因素分析和Logistic回歸分析影響第13～24個月重復注射的相關(guān)因素。檢驗水準：α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 基線資料35例(35眼)PCV患者中，男24例24眼、女11例11眼；年齡43～81(62.11±9.44)歲；治療前BCVA為(0.56±0.24)logMAR，CRT為(371.06±89.61)μm，GLD為(3.89±1.63)mm，BVN面積為(4.29±1.78)mm2；息肉位于中心凹15眼，位于中心凹外20眼；息肉呈單個者11眼，息肉呈多個者24眼；息肉數(shù)量為(2.03±0.86)個，合并RPED者19眼，合并SRD者23眼，合并SMH者15眼。

2.2 治療前后對比及注射次數(shù)治療后1個月、2個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月BCVA分別為(0.49±0.23)logMAR、(0.48±0.22)logMAR、(0.49±0.22)logMAR、(0.48±0.21)logMAR、(0.47±0.21)logMAR、(0.49±0.24)logMAR、(0.50±0.30)logMAR，均較治療前有不同程度提高(t=2.078、2.262、2.390、2.470、2.227、2.094、2.481，P=0.045、0.030、0.023、0.019、0.033、0.044、0.018)。治療后24個月視力提高者3眼，視力穩(wěn)定者30眼，下降者2眼。治療1個月、2個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月CRT均較治療前下降(均為P<0.001)。治療后3個月、6個月、9個月、12個月、24個月SRD分別為9眼、13眼、15眼、19眼、12眼，治療后24個月息肉完全消退16眼。隨訪24個月總注射次數(shù)為(6.09±2.19)次，其中1～12個月按需注射次數(shù)為(1.06±0.73)次，7眼連續(xù)注射3個月后不再重復注射，5眼治療12個月后不再重復注射，23眼第13～24個月接受重復注射，注射次數(shù)為(2.00±1.82)次。

2.3 影響第13～24個月重復注射的相關(guān)因素單因素分析顯示，第13～24個月重復治療與未重復治療患者GLD、BVN面積、RPED、SRD差異均有統(tǒng)計學意義(P=0.002、0.045、0.011、0.031)，Logistic回歸分析顯示，重復治療與未重復治療患者RPED差異有統(tǒng)計學意義(P=0.042)。見表1。

表2分析了治療后3個月、6個月、9個月、12個月SRD與第13～24個月重復注射的相關(guān)性，結(jié)果顯示，治療后6個月、9個月、12個月存在SRD的患者在第13～24個月需要重復注射的可能性大(均為P<0.05)。

表1 玻璃體內(nèi)注射康柏西普PCV患者第13～24個月需要重復注射的相關(guān)因素分析

表2 PCV患者第13～24個月重復注射與SRD的相關(guān)性分析

3 討論

目前，盡管PCV的發(fā)病機制不是十分明確，但是有文獻報道[9-12]，VEGF在PCV中扮演了重要的角色，在PCV患眼的房水中發(fā)現(xiàn)VEGF表達顯著升高，視網(wǎng)膜色素上皮細胞和CNV中VEGF表達明顯增加。VEGF是目前公認最重要的新生血管生成刺激因子，通過選擇性與表達于血管內(nèi)皮細胞中的高親和性VEGF受體結(jié)合發(fā)揮生物效應，增加血管通透性，從而引起血管滲漏[13]。這些研究為抗VEGF藥物治療PCV提供了理論依據(jù)?？蛋匚髌帐荲EGF受體重組融合蛋白，作用靶點多且作用時間長[14]，可以有效降低VEGF濃度，減輕血管滲漏。

一項對48例48 眼PCV患者經(jīng)連續(xù)3個月每月1次康柏西普玻璃體內(nèi)注射并隨訪觀察6個月的研究顯示，60.42%患者視力提高3行以上，CRT從基線(333.56±171.04)μm下降至(187.65±54.46)μm，表明采用“3+PRN”的治療方式可以有效提高視力，恢復解剖結(jié)構(gòu)。既往研究發(fā)現(xiàn)，抗VEGF藥物如雷珠單抗、阿柏西普等治療PCV在1 a隨訪期間視力較前提高或保持穩(wěn)定，但是關(guān)于康柏西普玻璃體內(nèi)注射1 a后療效的相關(guān)研究少見。本研究對35例35眼PCV患者進行了至少24個月隨訪的結(jié)果表明，連續(xù)3個月康柏西普玻璃體內(nèi)注射后按需給藥，治療后24個月8.6%患眼視力提高，85.7%患眼視力保持穩(wěn)定，5.7%患眼視力下降，說明“3+PRN”的治療方案在短期隨訪中對控制病情、提高視力有一定療效，尤其是治療3個月內(nèi)視力提高較快，之后視力提高幅度小，在隨訪至24個月時小部分PCV患者或出現(xiàn)不同程度的視力下降，這提示我們在臨床上應明確治療的反應性及有效性，更要關(guān)注與評估患者長期隨訪的終末視力。有研究顯示[3，15]，息肉狀損害是PCV區(qū)別于濕性AMD的唯一特征，其起源于長期存在的CNV而并非來源于脈絡(luò)膜血管本身，由于其持續(xù)的漿液性滲出及復發(fā)性出血導致PCV患者視功能嚴重受損。因此，息肉狀損害是PCV患者治療和預后的重要指標。研究顯示，抗VEGF藥物如雷珠單抗、貝伐單抗治療PCV 1 a后息肉消退率分別為23.3%、24.2%[16]。一項為期6個月的研究發(fā)現(xiàn)，阿柏西普的息肉消退率高達75%[17]。近期的研究表明，另一重組融合蛋白康柏西普的息肉完全消退率為56.5%[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療24個月后息肉完全消退率為45.7%，說明康柏西普玻璃體內(nèi)注射可以有效消退息肉樣病灶，從而提高患者視力。

盡管已有大量的研究分析了PCV經(jīng)抗VEGF治療的視力預后相關(guān)因素分析，包括基線BCVA、脈絡(luò)膜厚度、PCV類型、BVN面積、GLD、SMH比例、RPED比例及RPED高度和直徑等重要因素，然而，這些相關(guān)因素并沒有被充分地直接應用于PCV患者每次隨訪的治療策略中。在PCV長期隨訪治療過程中，關(guān)于黃斑區(qū)視網(wǎng)膜形態(tài)的相關(guān)因素對重復注射選擇的影響研究少見。RPED是PCV的特征之一，來自于息肉狀病灶的滲出。研究發(fā)現(xiàn)，RPED與雷珠單抗玻璃體內(nèi)注射治療PCV的視力預后相關(guān)，同時RPED也與干性AMD的視力預后相關(guān)[19]。本研究結(jié)果表明，在第13～24個月的隨訪期內(nèi)，RPED是康柏西普玻璃體內(nèi)重復注射治療PCV的獨立相關(guān)因素。目前的臨床實踐研究表明，重復注射的標準取決于視網(wǎng)膜層間或?qū)酉路e液，伴或不伴主觀判斷的色素上皮脫離穩(wěn)定性改變[17]，但也有研究發(fā)現(xiàn)，如果僅僅取決于視網(wǎng)膜層間或?qū)酉路e液是否存在而推遲治療，在下一次隨訪時需要重復注射的風險將提高23.9%，這項研究認為OCT顯示色素上皮脫離的面積和體積變化預示了積液復發(fā)的高風險性，可能需要進行重復抗VEGF藥物注射[20]。盡管基線SRD不是隨訪第13～24個月進行重復注射的獨立相關(guān)因素，但是在第1年的隨訪過程中，治療后6個月、9個月、12個月SRD與第13～24個月需要重復注射均具有相關(guān)性。SRD與患者黃斑部視功能關(guān)系密切，發(fā)現(xiàn)黃斑部視網(wǎng)膜出現(xiàn)層間及層下積液時，及時給予玻璃體內(nèi)重復注射，可以避免持續(xù)的黃斑水腫導致的患者視功能恢復差。本研究中23例23眼PCV患者在第13～24個月隨訪期間需要進行重復注射，掌握基線RPED和治療后6個月、9個月、12個月SRD的情況有助于我們對PCV患者病情進行有效地管理。根據(jù)PCV患者黃斑部形態(tài)學特征采取“前瞻性”治療策略，而不是根據(jù)復發(fā)性滲出或出血情況采取“反應性”治療措施，將更有利于提高康柏西普治療PCV的長期療效。在隨訪中發(fā)現(xiàn)，PCV患者具有以上一個或者更多需要重復注射的特征時，應當強烈建議這些患者進行密切隨訪，及時發(fā)現(xiàn)病情變化，若部分患者依從性不佳，則建議進行PDT與抗VEGF藥物聯(lián)合治療。

本研究結(jié)果表明，在隨訪24個月期間，康柏西普玻璃體內(nèi)注射“3+PRN”方案治療PCV患眼可不同程度提高或穩(wěn)定患者視力，促進SRD吸收和息肉消退，基線RPED和治療后6個月、9個月、12個月SRD與第13～24個月需要重復注射具有相關(guān)性。本研究為回顧性研究，未設(shè)立對照組，樣本量較小，其結(jié)果的可靠性有待大樣本的前瞻性對照研究進一步驗證。