雷珠單抗和阿柏西普對年齡相關(guān)性黃斑變性患者外層視網(wǎng)膜管狀結(jié)構(gòu)的影響

劉志南 管懷進(jìn)

年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration,AMD)系指無明顯誘因的黃斑區(qū)慢性、進(jìn)行性衰老性變化，是造成不可逆視力喪失的重要原因[1]。隨人口老齡化進(jìn)程的加快，我國AMD發(fā)病率逐漸上升[2]。AMD是造成我國50歲以上人群視力退化的關(guān)鍵原因[3]。AMD可分為干性AMD與濕性AMD，晚期AMD以濕性多見，一線治療以眼內(nèi)抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)類藥物為主，可改善患者視力。但研究發(fā)現(xiàn)，接受抗VEGF治療視力無改善的AMD患者光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)可見的外層視網(wǎng)膜管狀結(jié)構(gòu)(outer retinal tubulation,ORT)常被誤診為視網(wǎng)膜下積液或囊樣水腫，導(dǎo)致過度治療[4]。有學(xué)者指出，ORT一旦出現(xiàn)隨后便持續(xù)存在，常規(guī)抗VEGF治療無效[5]。也有研究表明，抗VEGF治療前即存在ORT的患者視力及預(yù)后通常較差[6]，但目前臨床報(bào)道尚少?；诖耍狙芯繑M對抗VEGF藥物雷珠單抗和阿柏西普對AMD患者ORT的影響展開分析，探究抗VEGF藥物是否對ORT存在改善作用，為臨床指導(dǎo)AMD抗VEGF藥物的使用提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2016年2月至2018年1月醫(yī)院收治的110例(142眼)AMD患者的臨床資料。按治療方式分為雷珠單抗組(65例82眼)與阿柏西普組(45例60眼)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)所有患者均經(jīng)熒光素眼底血管造影術(shù)(fluorescein fundus angiography,FFA)、吲哚菁綠血管造影(indocyan-nine green angiograph,ICGA)、OCT檢查確診為濕性AMD；年齡>55歲；入院后接受抗VEGF藥物雷珠單抗或阿柏西普治療；完成至少24個(gè)月隨訪調(diào)查，隨訪期間按需接受抗VEGF藥物治療；臨床及隨訪資料完善。排除標(biāo)準(zhǔn)：息肉狀脈絡(luò)膜血管病變；病理性近視；非繼發(fā)于濕性AMD的脈絡(luò)膜新生血管病變；合并屈光間質(zhì)混濁者；有黃斑部激光光凝、周邊視網(wǎng)膜光凝及白內(nèi)障手術(shù)史者；近3個(gè)月有眼部用藥史者；合并青光眼、視網(wǎng)膜色素上皮撕裂或脫離者以及其他影響OCT檢查的眼部疾病者；合并心肝腎肺器質(zhì)性功能障礙者；對研究用藥過敏者；妊娠或哺乳期女性。

1.3 方法雷珠單抗組患者接受眼內(nèi)注射雷珠單抗(瑞士 Novartis Pharma Schweiz AG生產(chǎn))治療，每次0.5 mg，阿柏西普組接受眼內(nèi)注射阿柏西普(德國拜耳醫(yī)藥公司生產(chǎn))治療，每次2.0 mg，兩組均每2個(gè)月注射1次。給藥前妥布霉素滴眼液滴眼，每天4次，注射前充分清洗結(jié)膜囊，眼球表面麻醉，取30 G針頭自顳下方眼角膜緣下4 cm垂直于鞏膜緣進(jìn)針，刺入眼球深度5 mm左右，自玻璃體內(nèi)緩慢注射雷珠單抗0.5 mg/阿柏西普2.0 mg，完畢后退針，濕棉簽輕柔按壓針口30 s，避免反流，眼壓正常包扎患眼。術(shù)畢持續(xù)應(yīng)用妥布霉素地塞米松滴眼液滴眼，每天6次，均治療3個(gè)月。注藥后每個(gè)月復(fù)查OCT，隨后根據(jù)患者患眼病情變化選擇注射雷珠單抗或阿柏西普。再治療標(biāo)準(zhǔn)[8]：黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度增加超過100 μm；視網(wǎng)膜下液或視網(wǎng)膜水腫；出現(xiàn)視網(wǎng)膜新出血；短期內(nèi)視力降低超過5個(gè)字母數(shù)；或FFA檢查存在活動(dòng)性脈絡(luò)膜新生血管病變。兩組再治療方式與初治相同，均隨訪24個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)(1)視力篩查。兩組治療前以及治療后6個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月均采用ETDRS視力表測定患者最佳矯正視力。(2)OCT檢查[7]。兩組治療前以及治療后6個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月均進(jìn)行OCT檢查(德國Heidelberg Spectralis OCT儀)，采用內(nèi)注視法進(jìn)行檢查，對所有患者眼部黃斑區(qū)進(jìn)行掃描，以黃斑中心凹為中心行30°×25°范圍放射狀掃描，長度6.0 mm，啟動(dòng)降噪技術(shù)降噪，每次掃描質(zhì)量確?！?0 dB，每例患者均獲取12張OCT圖像，自動(dòng)測定黃斑中心凹(黃斑中心凹1 mm區(qū)域內(nèi))厚度(central foveal thickness,CFT)，即視網(wǎng)膜內(nèi)表面最低點(diǎn)至視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞層內(nèi)側(cè)邊界距離[8]，并選用2名高資歷眼科醫(yī)師對OCT圖像閱片，觀察ORT發(fā)生情況(以出現(xiàn)圓形或橢圓形強(qiáng)反射邊界包繞弱反射空間結(jié)構(gòu)為發(fā)生ORT)及其形態(tài)、大小、數(shù)量、位置及抗VEGF治療后形態(tài)的變化[9]。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較兩組性別、年齡、病程、最佳矯正視力等基線資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)，見表1。

2.2 兩組隨訪眼數(shù)比較基線、治療后6個(gè)月兩組隨訪眼數(shù)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)；治療后12個(gè)月、24個(gè)月雷珠單抗組隨訪眼數(shù)均高于阿柏西普組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)，見表2。

表1 兩組基線資料比較

表2 兩組隨訪眼數(shù)比較[眼數(shù)(%)]

2.3 兩組治療前后視力變化比較兩組治療后不同時(shí)間最佳矯正視力均有一定程度上升，治療后6個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月最佳矯正視力均高于同組治療前(均為P<0.05)，但組間不同時(shí)間最佳矯正視力比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后視力變化比較

2.4 兩組治療前后CFT比較兩組治療后不同時(shí)間CRT均較治療前降低(均為P<0.05)，但兩組組間不同時(shí)間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后CFT比較

2.5 兩組治療不同時(shí)間ORT發(fā)生率比較治療后6個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月兩組ORT發(fā)生率較均基線上升(均為P<0.05)，但組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)，見表5。兩組存在ORT的患者每張OCT圖像均可見1～4個(gè)ORT，可見獨(dú)立存在圓形或橢圓形高反射環(huán)，內(nèi)部見低反射或非均勻點(diǎn)狀高反射，多見于外核層，與視網(wǎng)膜囊樣水腫區(qū)相鄰。

3 討論

AMD以黃斑部視網(wǎng)膜、視網(wǎng)膜色素細(xì)胞及脈絡(luò)膜病變?yōu)樘攸c(diǎn)，可引起進(jìn)行性視功能障礙，導(dǎo)致中心視力喪失，尤其是濕性AMD進(jìn)展速度快，對視力影響較大[10-11]。眼內(nèi)注射抗VEGF藥物是目前治療濕性AMD的主要手段，常用藥物包括雷珠單抗及阿柏西普等新型生物制劑，其均對脈絡(luò)膜新生血管生長存在抑制作用，可控制AMD病情，但無法控制脈絡(luò)膜新生血管復(fù)發(fā)[12]，因此，須對濕性AMD進(jìn)行長期管理，一般視病變類型、全身情況及病情變化給予再治療[13]。OCT則為無創(chuàng)篩查眼部黃斑部神經(jīng)上皮層及色素上皮層細(xì)微結(jié)構(gòu)特征的有效手段，是指導(dǎo)抗VEGF藥物治療的基礎(chǔ)。目前視網(wǎng)膜下液被認(rèn)為是脈絡(luò)膜新生血管生成所產(chǎn)生的活動(dòng)性病變，與視網(wǎng)膜內(nèi)積液、術(shù)中出血共同被認(rèn)為是指導(dǎo)濕性AMD再治療的征象[14]。但在OCT圖像中ORT與視網(wǎng)膜下液及水腫表現(xiàn)相似，必須重視其鑒別。

胡軍平等[15]將ORT定義為OCT上視網(wǎng)膜外核層橢圓形或圓形高反射邊且內(nèi)部呈低反射或非均勻高反射的結(jié)構(gòu)。AMD患眼內(nèi)ORT系由存活光感受器纖維瘢痕表面所連接形成[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，ORT位于外核層，常呈單個(gè)分布，與視網(wǎng)膜囊樣水腫區(qū)相鄰，位于黃斑區(qū)視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞損傷處及其與脈絡(luò)膜纖維瘢痕上側(cè)；而視網(wǎng)膜囊樣水腫則存在于內(nèi)核層，可見多個(gè)小囊腔，多呈蜂窩狀；而AMD患者視網(wǎng)膜下液通過視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層，未見高反射邊，可作為ORT與視網(wǎng)膜囊樣水腫鑒別要點(diǎn)。趙露等[17]研究指出，OCT可見ORT高信號管壁結(jié)構(gòu)，且ORT一旦出現(xiàn)便持續(xù)存在，抗VEGF治療無法改善，但視網(wǎng)膜囊樣水腫可通過抗VEGF治療后消失。本研究中，濕性AMD患者ORT特點(diǎn)與上述報(bào)道相符，因此必須避免濕性AMD伴ORT的過度抗VEGF治療。也有研究表明，抗VEGF治療前存在ORT的患者視力改善不典型[18]。魏艷麗等[19]表示，ORT患者黃斑部萎縮病灶進(jìn)展較無ORT患者慢，但尚缺乏遠(yuǎn)期隨訪證實(shí)。本研究中患者均給予24個(gè)月遠(yuǎn)期隨訪調(diào)查，且通過OCT評定抗VEGF對ORT的近遠(yuǎn)期影響為本研究較既往研究的創(chuàng)新點(diǎn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，多數(shù)濕性AMD患者ORT病灶相鄰視網(wǎng)膜外層結(jié)構(gòu)破壞相對嚴(yán)重，因而基線視力差，而經(jīng)過抗VEGF治療后，兩組最佳矯正視力均上升，CFT均減少，黃斑區(qū)水腫改善主要與雷珠單抗與阿柏西普均可特異性與血管內(nèi)皮生長因子結(jié)合并抑制其生物學(xué)效應(yīng)，抑制黃斑區(qū)新生血管生成，改善黃斑水腫及黃斑形態(tài)，促進(jìn)患者脫落視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞復(fù)位，并改善其視力有關(guān)。但患者治療后6個(gè)月視力略有降低，考慮到與部分患者發(fā)生ORT有關(guān)，導(dǎo)致患者外層視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)遭到破壞，造成視力降低。同時(shí)本研究中兩組均完成24個(gè)月隨訪，治療后12個(gè)月、24個(gè)月雷珠單抗組治療眼數(shù)較阿柏西普組多，但兩組治療不同時(shí)間ORT發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且隨時(shí)間推移，兩組ORT發(fā)生率均上升，與陳秀麗等[9]研究表明ORT病變抗VEGF治療無效的結(jié)論相同，證實(shí)ORT與疾病進(jìn)展有關(guān)，且抗VEGF對已存在ORT無改善。

綜上，濕性AMD患者采用抗VEGF藥物可改善視力及黃斑形態(tài)，但發(fā)生ORT后抗VEGF對其治療無效，不能使ORT改善或消失，且隨時(shí)間的推移ORT發(fā)生率逐漸上升，正確認(rèn)識ORT與視網(wǎng)膜下積液及視網(wǎng)膜囊樣水腫的不同，避免過度治療，對濕性AMD的治療有重要的臨床指導(dǎo)價(jià)值。但本研究樣本數(shù)量較少，且尚未對ORT出現(xiàn)的機(jī)制展開研究，存在一定的局限性，后續(xù)需擴(kuò)充樣本數(shù)量對ORT發(fā)生的機(jī)制展開深入研究。