內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)治療非肌層浸潤性膀胱腫瘤療效單組率的Meta分析

高輝 李濤 傅崇德 劉曉彤 陳廣瑜 焦林 魏喬紅 湯堯 謝圣陶

經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)是治療非肌層浸潤性膀胱腫瘤(non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC)的金標準[1]。腫瘤的分級和分期是術(shù)后膀胱灌注化療甚至行根治性手術(shù)的重要依據(jù)[2-4]。因此，腫瘤分級、分期的準確判斷對臨床治療方案的制定和選擇具有重要的指導意義。膀胱腫瘤整塊切除術(shù)(en-bloc resection of bladder tumor, ERBT)是一種近年來發(fā)展起來并得到推廣應用的新技術(shù)[5]，經(jīng)尿道內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(transurethral endoscopic submucosal dissection, BT-ESD)即是其中代表之一[6]。然而，目前全球開展的BT-ESD多為無對照組單臂研究，基于以上原因，本研究對BT-ESD治療NMIBC的有效性和安全性的單組率進行分析，為BT-ESD的臨床應用提供指導依據(jù)。

對象與方法

一、文獻篩選標準

1.納入標準：①研究類型為無對照組、二分類的單臂臨床研究。②研究對象為治療前經(jīng)影像學檢查及活組織病理檢查確診為膀胱腫瘤，術(shù)前分期cT1期內(nèi)腫瘤，無淋巴結(jié)及遠處轉(zhuǎn)移?；颊叩哪挲g、種族及性別不限。③采用BT-ESD治療NMIBC。④結(jié)局指標為有效性(腫瘤完整切除例數(shù))和安全性(即手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥)。

2.排除標準：①包含肌層浸潤性膀胱癌；②合并其他治療措施者；③包含動物的研究；④重復發(fā)表者。

二、檢索策略

計算機檢索 PubMed、Cochrane Library、 SciVerse、Embase、中國知網(wǎng)、維普及萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時間從建庫至2018年12月。通過組合主題詞和自由詞的方式進行文獻檢索。英文檢索詞包括：hybridknife、water jet、bladder tumor。中文檢索詞包括：海博刀、水刀、膀胱。

三、文獻的篩選及資料提取

由2位研究者獨立篩選文獻，根據(jù)資料提取表格提取資料，交叉核對，如遇分歧，通過第三者協(xié)商并討論解決。提取內(nèi)容包括：作者、文章發(fā)表年份、地區(qū)、病例數(shù)、腫瘤完整切除數(shù)和總并發(fā)癥例數(shù)。

四、質(zhì)量評價

采用MINORS條目評價納入的單臂臨床研究方法學的質(zhì)量[7]。

五、統(tǒng)計學方法

采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。采用比值比(OR)計算效應量，根據(jù)相應公式[8]，計算提取數(shù)據(jù)的合并率和95%CI。采用χ2檢驗(檢驗水準設(shè)為α=0.1)和I2定量判斷異質(zhì)性的大小。使用固定效應模型進行無異質(zhì)性研究的Meta分析；使用隨機效應模型進行異質(zhì)性研究的Meta分析。檢驗水準為α=0.05。

結(jié) 果

一、文獻檢索結(jié)果

共檢索出相關(guān)文獻331篇，通過閱讀文獻題目、摘要等，逐層篩選排除不符合納入標準的研究后，最終納入5個研究[9-13]，共包含156例患者。

二、納入研究的特征和質(zhì)量評價

納入研究的基本特征及質(zhì)量評價見表1。

表1 納入研究的基本特征和質(zhì)量評價結(jié)果

三、Meta分析結(jié)果

1.腫瘤完整切除數(shù)：納入的5個研究采用隨機效應模型Meta分析，結(jié)果顯示OR=3.03，95%CI:2.35～3.93，經(jīng)過轉(zhuǎn)換[8]后結(jié)果顯示，BT-ESD治療NMIBC其腫瘤完整切除率為75%(95%CI:0.70～0.80,P<0.000 0)。見圖1。由于兩組研究[10-11]腫瘤體積差異較大，剔除后對其余研究采用固定效應模型Meta分析，最終完整切除率結(jié)果為73%，95%CI:0.72～0.74，P<0.000 0。

圖1 BT-ESD治療NMIBC腫瘤完整切除單組率的Meta分析

2.總并發(fā)癥：納入的5個研究采用隨機效應模型Meta分析，結(jié)果顯示OR=0.79，95%CI：0.47～1.31，經(jīng)過轉(zhuǎn)換后結(jié)果顯示，BT-ESD治療NMIBC并發(fā)癥發(fā)生率為44%(95%CI:0.32～0.57,P=0.350 0)。見圖2。由于兩組研究[10-11]腫瘤體積差異較大，剔除后對其余研究采用固定效應模型Meta分析，最終并發(fā)癥發(fā)生率結(jié)果為50%，95%CI：0.49～0.51，P=1.000 0。

討 論

膀胱腫瘤是泌尿系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，國內(nèi)發(fā)病率約為7.68/10萬，初次診斷時約74.1%為NMIBC[14]。傳統(tǒng)的治療方法為TURBT后予以膀胱內(nèi)藥物灌注[2,15]。然而，TURBT術(shù)中破壞瘤體后增加了外周循環(huán)中腫瘤細胞數(shù)升高的風險[16]；另外，TURBT形成的全身電流易誘發(fā)閉孔神經(jīng)反射，增加了手術(shù)相關(guān)不良反應的風險。因此，有學者[9]創(chuàng)新性地將BT-ESD技術(shù)用于治療NMIBC，通過“水柱”將腫瘤根部膀胱黏膜與肌層鈍性分離，達到完整切除瘤體的目的，具有安全性高且能獲得滿意的腫瘤標本等特點[5,17]，取得了滿意的臨床效果。

一項針對ERBT的研究表明[18]，ERBT組能夠獲得完整的腫瘤組織標本，明顯高于傳統(tǒng)TURBT組(100% vs 54%，P=0 000)。Cheng 等[19]研究結(jié)果亦表明，TURBT組手術(shù)標本中肌層缺失的概率大于ERBT組(P=0.044)。一項聯(lián)合6家醫(yī)院的多中心研究結(jié)果提示，NMIBC行BT-ESD時腫瘤完整切除率達到98.63%[6]。理想的腫瘤標本應包含瘤體和基底部，有助于精準的病理分期、分級評定，對后續(xù)治療方案的制定具有重要指導意義[6,20-21]。本研究結(jié)果表明BT-ESD治療NMIBC的腫瘤完整切除率為75%，低于以往研究報道。腫瘤的直徑大小與腫瘤能否完整切除及手術(shù)的安全性明顯相關(guān)；直徑增大，手術(shù)難度明顯增加，完整切除可能性降低[5,13,22]。在剔除兩組腫瘤體積差異較大的研究后，亞組分析進一步加強了上述結(jié)果的可靠性。然而，什么范圍內(nèi)的腫瘤直徑適合選擇BT-ESD，以及多少腫瘤數(shù)目適合BT-ESD，仍需后續(xù)研究進一步證實。同時，位于膀胱正后壁、頂側(cè)壁的腫瘤是否是BT-ESD的適應證尚需評估。

利用海博刀人為在膀胱黏膜下制造水腫，形成“水墊”樣結(jié)構(gòu)，相當于拉大了膀胱壁組織層次間的距離，利于手術(shù)的精細操作。目前利用海博刀的研究均提示術(shù)中并發(fā)癥發(fā)生率低，甚至較多研究[9-10,12-13]無術(shù)中并發(fā)癥的發(fā)生。然而，令人意外的是，本研究結(jié)果提示BT-ESD在減少術(shù)中并發(fā)癥方面并無優(yōu)勢可言，亞組分析后得出了一致的結(jié)論。究其原因可能為海博刀本質(zhì)是單極電刀，術(shù)中不可避免有電流誘發(fā)閉孔神經(jīng)反射發(fā)生[6]；另外，腫瘤侵犯的組織深度、術(shù)中使用的功率大小，亦是造成包含閉孔神經(jīng)反射在內(nèi)的并發(fā)癥發(fā)生的因素[11]。

本研究的局限性：首先，納入的各研究其腫瘤直徑、數(shù)量存在差異，可能對研究結(jié)果造成影響；其次，本研究納入的樣本為單臂研究，缺少隨機對照實驗研究，因而對本研究結(jié)果的應用需謹慎；另外，腫瘤的復發(fā)率是評估術(shù)式的重要依據(jù)，然而納入的研究中缺少此指標的相關(guān)報道，仍需后續(xù)研究進一步探討。

綜上所述，當前證據(jù)表明BT-ESD治療NMIBC時具有較高的腫瘤完整切除率，為病理分期、分級的準確判斷提供了可靠的依據(jù)。然而，其在減少術(shù)中并發(fā)癥方面并無優(yōu)勢可言，但仍不失為一種治療NMIBC的有效方式。