肌層浸潤(rùn)性膀胱癌保留膀胱的三聯(lián)療法研究進(jìn)展

曹月鵬 李偉健 燕翔

在世界范圍內(nèi)，膀胱癌的發(fā)病率居所有腫瘤發(fā)病率的第9位，而死亡率為第11位[1]。我國(guó)癌癥中心的最新數(shù)據(jù)顯示，膀胱癌的發(fā)病率和死亡率均列泌尿系腫瘤第1位[2]。膀胱尿路上皮癌中約25%為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌[3]。目前高級(jí)別浸潤(rùn)性膀胱癌只能被動(dòng)選擇根治性全膀胱切除，同時(shí)行盆腔淋巴結(jié)清掃[4]。根治性全膀胱切除術(shù)后5年生存率約40%～60%[5]，其手術(shù)創(chuàng)傷大、術(shù)后并發(fā)癥多，尿流改道嚴(yán)重降低了患者生活質(zhì)量。同時(shí)，部分患者因基礎(chǔ)疾病較多，或不愿尿流改道等，拒絕接受全膀胱手術(shù)[6]。因此尋求一種能夠有效治療肌層浸潤(rùn)性膀胱癌，同時(shí)能保留膀胱的治療方法，對(duì)治療膀胱癌十分必要。而近20年臨床研究證明，三聯(lián)保膀胱療法對(duì)于肌層浸潤(rùn)性膀胱癌預(yù)后效果較好[7-10]。

一、三聯(lián)保膀胱療法發(fā)展過程

早在上世紀(jì)80年代，就有許多專家學(xué)者致力于探索安全可靠的膀胱癌保留膀胱治療方法，這就催生了三聯(lián)保膀胱療法[7]。三聯(lián)保膀胱療法，即徹底電切+靜脈化療+精準(zhǔn)放療方案。

1995年Given等[11]報(bào)道，通過對(duì)94例行三聯(lián)保膀胱療法的膀胱癌患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪(>5年)，其中53例(56%)最終保住了膀胱，但是這53例中有30例(57%)發(fā)生了局部復(fù)發(fā)。此研究中，在某些時(shí)間節(jié)點(diǎn)退出保膀胱療法，而接受全膀胱切除的患者，與一直堅(jiān)持保膀胱療法的患者相比，其5年生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(65% vs 40%，P<0.01)。因此他們謹(jǐn)慎地認(rèn)為，三聯(lián)保膀胱療法可能只適用于部分有選擇性的患者。有臨床研究表明，對(duì)于肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者，最大限度地完全切除肉眼可見的腫瘤，可以顯著提高三聯(lián)保膀胱療法患者的完全緩解率，其中完全切除為79%，未完全切除為57%[12]。近年來進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，吉西他濱、順鉑等化療藥物可以增強(qiáng)放療的敏感性，在化療的同時(shí)給予放療，可顯著抑制膀胱腫瘤細(xì)胞的增殖[13]。因此，同時(shí)采用徹底電切+靜脈化療+精準(zhǔn)放療方案可大大提高保留膀胱的成功率。

二、三聯(lián)保膀胱療法方案

三聯(lián)保膀胱療法根據(jù)第一次膀胱復(fù)查活檢時(shí)的時(shí)間不同及后續(xù)放療方案的選擇不同，可細(xì)分為兩種方案：非連續(xù)方案和連續(xù)方案。非連續(xù)方案：為美國(guó)麻省總院率先提出[12]，現(xiàn)已為腫瘤放射治療協(xié)作組(Radiation Therapy Oncology Group, RTOG)采用，方案為先行最大化的膀胱腫瘤電切術(shù)，術(shù)后行誘導(dǎo)性的放化療(總劑量約為40 Gy)，然后行膀胱鏡活檢，如對(duì)放化療敏感，出現(xiàn)完全緩解，再行鞏固性放療，然后定期膀胱鏡復(fù)查；如果再有局部淺表復(fù)發(fā)，則再行膀胱腫瘤電切術(shù)及膀胱內(nèi)灌注治療，如果對(duì)放化療不敏感，出現(xiàn)肌層浸潤(rùn)，則行挽救性全膀胱切除(圖1)。

連續(xù)方案：現(xiàn)主要為厄蘭大學(xué)及歐洲泌尿機(jī)構(gòu)所采用[14-15]，流程為先行最大化的膀胱腫瘤電切術(shù)，術(shù)后連續(xù)行1～3個(gè)月放化療，等待放化療發(fā)揮作用后，再行膀胱鏡復(fù)查，出現(xiàn)完全緩解，然后定期膀胱鏡復(fù)查，如果患者對(duì)放化療不敏感，仍然出現(xiàn)局部腫瘤復(fù)發(fā)進(jìn)展，則需要進(jìn)行補(bǔ)救性全膀胱切除(圖1)。

圖1 三聯(lián)保膀胱療法流程圖

三、三聯(lián)保膀胱療法適應(yīng)證與禁忌證

隨著臨床研究規(guī)模的不斷擴(kuò)大，多中心研究表明，選擇合適的患者已成為三聯(lián)保膀胱療法成功與否的關(guān)鍵因素。理想的適應(yīng)證包括：①明確診斷為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌，且病理分期為T2期；②無腎積水；③無原位癌；④肉眼下可徹底切除腫瘤組織；⑤膀胱具有良好的容量和功能；⑥身體可以承受系統(tǒng)的放療結(jié)合化療的毒性。相對(duì)適應(yīng)證：①明確診斷為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌，且病理分期為T3a期；②肉眼不能完全切除腫瘤；③多發(fā)腫瘤；④膀胱功能或容量稍差。相對(duì)禁忌證包括：①病理分期為T3b～T4a；②原位癌；③局部淋巴結(jié)陽性。絕對(duì)禁忌證包括：①病理分期為T4b；②腫瘤導(dǎo)致的腎積水；③曾接受過骨盆放療；④難以耐受化療[8,10,16-17](表1)。

表1 適應(yīng)證與禁忌證

四、三聯(lián)保膀胱療法臨床預(yù)后

對(duì)于全膀胱切除和三聯(lián)保膀胱療法的生存時(shí)間比較，目前尚未有大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究，但是，從多中心、大樣本的回顧性研究來看，兩種膀胱癌治療方法的患者生存時(shí)間并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[9,18-19]。首先，對(duì)于肌層浸潤(rùn)性膀胱癌，臨床研究表明，保留膀胱和全膀胱切除術(shù)后預(yù)后相當(dāng)[17]。2014年Mak等[20]進(jìn)行的單中心臨床試驗(yàn)，共納入468例肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者，總共6組RTOG試驗(yàn)數(shù)據(jù)(8802、8903、9506、9706、9906、0233)，包括5組Ⅱ期和1組Ⅲ期研究，中位隨訪時(shí)間為4.3年。結(jié)果表明，三聯(lián)保膀胱療法完全緩解率為69%，5年和10年總生存率(overall survival, OS)分別為59%及36%，5年和10年疾病特異生存率(disease-specific survival, DSS)分別為71%和65%。同時(shí)，有學(xué)者嚴(yán)格篩選了多中心試驗(yàn)數(shù)據(jù)，共納入10 265例根治性全膀胱切除和3 131例三聯(lián)保膀胱療法患者，進(jìn)行高質(zhì)量的臨床薈萃分析。結(jié)果表明，三聯(lián)保膀胱療法組5年存活率為57%，根治性全膀胱切除組5年存活率為52%；接受三聯(lián)保膀胱療法相對(duì)于根治性全膀胱切除治療的死亡率的危險(xiǎn)比為1.22(95%CI=1.13～1.32)，提示相對(duì)于根治性全膀胱切除組，三聯(lián)保膀胱療法組的絕對(duì)獲益為5%。多變量分析顯示，相對(duì)于根治性全膀胱切除，三聯(lián)保膀胱療法可以作為一個(gè)影響預(yù)后的單獨(dú)變量[21]。

除了考慮生存時(shí)間上的差異，患者選擇三聯(lián)保膀胱療法很重要的原因是其可以保留膀胱功能。Weiss等[22]研究發(fā)現(xiàn)，在112例采用三聯(lián)保膀胱療法的患者中有79%可以保留膀胱功能。Zietman等[23]通過問卷調(diào)查和尿流動(dòng)力學(xué)研究表明，采用三聯(lián)保膀胱療法的患者有75%可以保留膀胱功能。

因?yàn)榛颊叽蟛糠值陌螂坠δ艿靡员４?，所以三?lián)保膀胱療法明顯提高了患者的術(shù)后生活質(zhì)量。Mak等[24]比較了采用三聯(lián)保膀胱療法和全膀胱切除療法患者的生存質(zhì)量，結(jié)果顯示，三聯(lián)保膀胱療法組的生活質(zhì)量評(píng)分比全膀胱切除組平均高9.7分(100分制)。尤其在全身整體功能、腸道功能以及性功能方面，三聯(lián)保膀胱療法優(yōu)勢(shì)更明顯。

五、三聯(lián)保膀胱療法面臨的困難與機(jī)遇

1.膀胱腫瘤電切的充分性：高質(zhì)量、最大化的經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)是三聯(lián)保膀胱療法的前提和保證。最大化的電切術(shù)可以明顯降低膀胱腫瘤的復(fù)發(fā)率，同時(shí)延長(zhǎng)生存時(shí)間，可以說是三聯(lián)療法的基石[25-26]。然而，由于腫瘤位置的特殊，或者顯像設(shè)備的局限，有些腫瘤肉眼難以發(fā)現(xiàn)，因此可能造成電切不夠徹底。但是，近些年來，藍(lán)色熒光膀胱鏡的使用大大提高了腫瘤電切的質(zhì)量和完整性[27]。有研究表明，相對(duì)于普通的白色光源膀胱鏡，熒光膀胱鏡可提高Ta期腫瘤14.7%的電切率(P<0.001)，可提高原位癌40.8%的切除率(P<0.001)[28]。也有學(xué)者指出，使用熒光膀胱鏡電切的患者與普通膀胱鏡電切的患者相比，1年內(nèi)腫瘤的復(fù)發(fā)率顯著降低(34.5% vs 45.4%；P=0.006)[29]。同時(shí)，隨著顯像熒光鏡等一批新的設(shè)備正在研發(fā)，現(xiàn)代成像技術(shù)水平不斷提高，膀胱腫瘤電切充分性的問題將逐步得到解決。

2.化療藥物誘導(dǎo)的敏感性：目前，臨床大部分的三聯(lián)保膀胱療法使用的化療藥物是吉西他濱、鉑類和紫杉醇等，但有部分患者對(duì)化療藥物不敏感或者耐藥，這使得同步化療很難達(dá)到徹底緩解。近年來，人類基因測(cè)序數(shù)據(jù)研究表明，綜合基因表達(dá)水平、基因突變以及基因拷貝數(shù)等分析，PPARG、APOBEC和PD-L1等為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的關(guān)鍵分子[30]。PD-L1在膀胱癌組織中相對(duì)于正常組織顯著高表達(dá)，且在腫瘤組織的耐藥、轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用，目前已有針對(duì)PD-L1的靶向藥物上市[31-32]。同時(shí)，有研究證實(shí)MRE11、P53、P21等基因的表達(dá)水平可以預(yù)測(cè)肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的治療效果，但還需進(jìn)一步大樣本臨床試驗(yàn)證實(shí)[33]。因此，不久的將來，如能針對(duì)腫瘤標(biāo)志物研發(fā)出具有診斷腫瘤敏感性的標(biāo)志物，或者靶向藥物，無疑將大大提高患者篩選的精確性以及治療效果。

3.放療的不良反應(yīng)：放療也是三聯(lián)保膀胱療法重要的組成部分，但是由于膀胱周圍臟器較多且結(jié)構(gòu)復(fù)雜，如不能合理控制放療劑量及范圍，必然導(dǎo)致膀胱及周圍臟器功能紊亂。目前對(duì)于放療劑量選擇尚存在一定爭(zhēng)議，大部分試驗(yàn)組選擇54～70 Gy總劑量，每日照射劑量約1.8～2.0 Gy。然而，即使每日2.0 Gy照射劑量，也可能導(dǎo)致放射性膀胱炎、胃腸道功能失調(diào)等一系列不良反應(yīng)。同時(shí)，照射部位也存在一定爭(zhēng)議，如只照射肉眼可見的腫瘤部位，可能因腫瘤邊緣遺漏而導(dǎo)致復(fù)發(fā)。如照射整個(gè)膀胱，可能使正常膀胱組織受損，降低膀胱的功能[34]。有研究表明，目前已有靶向藥物，在降低膀胱癌表達(dá)PD-L1的同時(shí)，還有放療增敏作用[35]。且隨著近年來放療技術(shù)的飛速發(fā)展，調(diào)強(qiáng)放療(intensity modulated radiotherapy, IMRT)、圖像引導(dǎo)放射治療(image guided radiotherapy, IGRT)等先進(jìn)技術(shù)已逐漸用于臨床[36]。IMRT及IGRT，可利用計(jì)算機(jī)技術(shù)與物理學(xué)等相結(jié)合的技術(shù)，模擬膀胱及腫瘤的形態(tài)，對(duì)腫瘤部位加強(qiáng)照射，對(duì)邊緣及正常組織減少甚至不照射，從而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)放療，可顯著降低放射劑量及并發(fā)癥。

六、總結(jié)與展望

盡管根治性全膀胱切除同時(shí)行淋巴結(jié)清掃術(shù)目前仍然是肌層浸潤(rùn)性膀胱癌治療的金標(biāo)準(zhǔn)。但是三聯(lián)保膀胱療法是近年來研究的熱點(diǎn)，也是最有效的保留膀胱的辦法。大量的臨床研究證明，對(duì)于合適的病例，尤其是那些單病灶、沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，選擇三聯(lián)保膀胱療法比根治性全膀胱切除具有更長(zhǎng)的生存時(shí)間及更好的生活質(zhì)量。同時(shí)，隨著基因診斷技術(shù)的提高及普及，病例的篩選將更有針對(duì)性，可最優(yōu)化地預(yù)測(cè)患者達(dá)到完全緩解的可能性及對(duì)放化療的敏感度，從而有針對(duì)性地實(shí)施保膀胱方案。隨著科技的進(jìn)步，新的技術(shù)不斷用于放化療，降低放化療毒副作用的同時(shí)，研發(fā)放化療協(xié)同方案，也是下一步研究的方向，這無疑將再次提高患者保膀胱的可能性。

最近，歐洲泌尿外科協(xié)會(huì)發(fā)布的肌層浸潤(rùn)性膀胱癌研究指南指出：三聯(lián)保膀胱療法已經(jīng)是肌層浸潤(rùn)性膀胱癌可選擇的方案之一[37]。因此，對(duì)于合適的病例，三聯(lián)保膀胱療法不失為一個(gè)明智的選擇。