膀胱肉瘤樣癌合并尿路上皮癌1例報(bào)道

李凱 唐懷鼎 彭大帥 付啟忠 劉穎

作者單位:116001 大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院泌尿外科

肉瘤樣癌惡性程度高，組織學(xué)上呈上皮和間質(zhì)雙向分化，過去常常將具有異源分化(即軟骨或骨骼)的腫瘤定義為“癌肉瘤”，而將其他非特異性惡性梭形細(xì)胞瘤定義為“肉瘤樣癌”，但目前建議將這兩種形態(tài)均視為“肉瘤樣癌”。膀胱肉瘤樣癌極其罕見，發(fā)病率較低，約占膀胱惡性腫瘤的0.6%[1]。我院泌尿外科于2017年7月收治1例膀胱肉瘤樣癌患者，現(xiàn)報(bào)告如下。

患者，男, 85歲, 因無痛性肉眼血尿5 d入院。門診超聲檢查：膀胱右側(cè)壁探及低回聲團(tuán)，大小約27 mm×31 mm，邊界清晰，形態(tài)規(guī)整，內(nèi)回聲較均勻；CDFI：內(nèi)未見血流信號。入院后泌尿系CT平掃：膀胱右側(cè)壁可見類圓形軟組織密度影，直徑約2.8 cm，CT值約28 HU。擬進(jìn)一步行泌尿系CTU檢查，但患者考慮到經(jīng)濟(jì)原因，拒絕檢查。胸部CT平掃：右肺上葉占位，較前片(2016-08-06)病變內(nèi)有空洞形成，結(jié)核不除外。尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查：尿涂片見少許上皮細(xì)胞，未見異型細(xì)胞。擬行膀胱鏡檢查，但患者拒絕，要求直接行手術(shù)治療。根據(jù)患者情況，擬先行經(jīng)尿道膀胱腫瘤診斷性電切術(shù)，根據(jù)術(shù)后病理再決定下一步治療方案。膀胱鏡下發(fā)現(xiàn)膀胱底部黏膜呈充血水腫炎癥表現(xiàn)，以膀胱三角區(qū)為重，膀胱右側(cè)壁見黏膜呈地毯狀隆起，大小約3 cm×2 cm，并于隆起黏膜上見4 cm×5 cm大小實(shí)質(zhì)性腫物，突入膀胱腔，腫物表面光滑，基底部有粗蒂，直視下切除膀胱腫物組織及其周邊2 cm范圍膀胱黏膜組織至深肌層，送病理檢查(分別送檢膀胱實(shí)性腫物、膀胱隆起腫物、肌層)。術(shù)后病理大體所見， 膀胱實(shí)性腫物為條索狀碎組織，大小約4.0 cm×5.0 cm，灰白、灰黃、質(zhì)硬；膀胱隆起腫物為極碎組織，大小約2.0 cm×1.5 cm，灰白、灰黃、質(zhì)軟；肌層組織未見浸潤。結(jié)合HE染色形態(tài)及免疫組化結(jié)果，診斷：①膀胱實(shí)性腫物：膀胱肉瘤樣癌(圖1)；②膀胱隆起腫物：尿路上皮癌(低級別)。膀胱肉瘤樣癌免疫組化(圖2)：SMA(弱+)，P63(部分+)，CK(+)，Vimentin(+)，Actin(-)，CK20(-)，EMA(部分+)，S-100(-)，ALK(-)，Ki-67 指數(shù) 80%，提示為膀胱高度惡性腫瘤，建議患者進(jìn)一步行根治性膀胱切除+放、化療，患者拒絕，術(shù)后定期膀胱灌注治療(吡柔比星30 mg+5%葡萄糖40 ml)，維持8～10次，每3個(gè)月復(fù)查膀胱鏡1次，至少2年。出院十余天后，出現(xiàn)無痛鮮紅色血尿，有暗紅色凝血塊排出，考慮膀胱癌術(shù)后繼發(fā)出血，給予膀胱沖洗以及輸血對癥治療。術(shù)后4個(gè)月患者出現(xiàn)吞咽困難，收住我院腫瘤科，患者處于惡病質(zhì)狀態(tài)，后因呼吸、循環(huán)衰竭死亡。請相關(guān)科室(呼吸科、麻醉科、泌尿外科等)進(jìn)行院內(nèi)討論，最終考慮腫瘤晚期多器官功能衰竭所致。

圖1 膀胱肉瘤樣癌鏡下觀 (HE染色，×400)圖2 膀胱肉瘤樣癌免疫組化，表現(xiàn)為高級別未分化梭形細(xì)胞肉瘤，Vimentin(+)，CK(+) (×400)

討論膀胱肉瘤樣癌多發(fā)生于老年人，中位年齡為75 歲，男女比例為 1.9∶1，5年生存率為20%，中位生存期為14個(gè)月[2]。已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者僅能存活2個(gè)月[3]。本例患者為男性，年齡85歲,從診斷膀胱肉瘤樣癌合并尿路上皮癌到死亡共4個(gè)月，基本符合文獻(xiàn)報(bào)道。

關(guān)于肉瘤樣癌的來源有2種說法：①碰撞腫瘤起源理論：上皮、間質(zhì)細(xì)胞之間的惡性轉(zhuǎn)化。②單克隆起源理論：肉瘤樣癌不同成分來源于尿路上皮癌或來源于具有分化成各種細(xì)胞類型能力的多能共同干細(xì)胞。越來越多的研究支持單克隆起源理論，首先分子遺傳學(xué)研究檢測發(fā)現(xiàn)尿路上皮癌和肉瘤2種成分中基因存在雜合性缺失和染色體X失活，并證明兩者具相似性[4]。其次TP53點(diǎn)突變在兩者均相同，并且在所有膀胱肉瘤樣癌病例中，兩種成分的p53表達(dá)均一致，基因組雜交技術(shù)分析顯示，膀胱肉瘤樣癌中尿路上皮癌和肉瘤兩者染色體11的長臂和染色體9的短臂丟失，這些發(fā)現(xiàn)支持單克隆起源理論[5]。免疫組化染色下肉瘤樣成分不僅表達(dá)上皮組織標(biāo)志物如CK、EMA,也可表達(dá)間葉組織標(biāo)志物如Vimentin，有時(shí)神經(jīng)源性和肌源性標(biāo)志物如肌動蛋白、肌纖維蛋白、神經(jīng)元性烯醇化酶也可呈陽性表達(dá)，且兩種成分呈特征性雙相表達(dá)[6]。本例患者免疫組化檢查提示SMA(弱+)，P63(部分+)，CK(+)，Vimentin(+)，EMA(部分+)，Actin(-)，CK20(-)，S-100(-)，ALK(-)，Ki-67 指數(shù) 80%。

膀胱肉瘤樣癌的臨床表現(xiàn)有血尿、排尿困難等。Malla等[7]總結(jié)了來自15份報(bào)告的835例膀胱肉瘤樣癌患者的臨床癥狀，發(fā)現(xiàn)膀胱肉瘤樣癌患者的臨床癥狀與膀胱尿路上皮癌患者的臨床癥狀相似，但是當(dāng)發(fā)現(xiàn)巨大的膀胱腫塊和快速臨床進(jìn)展時(shí)，應(yīng)考慮膀胱肉瘤樣癌，但肉瘤樣癌的最終診斷仍需病理和免疫組化確定。膀胱肉瘤樣癌的腫塊大小通常為1.5～13.0 cm，常發(fā)生在膀胱側(cè)壁和膀胱底，少見于三角區(qū)，因?yàn)榘l(fā)生部位廣泛，所以診斷性電切時(shí)，應(yīng)完全切除，在行病理診斷時(shí)，應(yīng)多處取材進(jìn)行活檢。肉瘤樣癌肉眼觀多為暗灰色，呈息肉狀、帶蒂或基底部較寬的腔內(nèi)大腫塊，并且延伸到膀胱肌層中[7]。因此在常規(guī)進(jìn)行經(jīng)尿道膀胱腫瘤診斷性電切時(shí)，應(yīng)當(dāng)對肌層組織進(jìn)行切除，這樣不僅能精確地對腫瘤進(jìn)行臨床分期，還能對較高分期惡性膀胱腫瘤起治療作用。鏡下觀通常顯示為尿路上皮癌和肉瘤二者組合的混合物，膀胱肉瘤樣癌的上皮成分多由高級別尿路上皮癌組成，可能含有鱗狀細(xì)胞或小細(xì)胞成分[8]，而其間質(zhì)成分通常是由未分化的高級梭形細(xì)胞腫瘤組成，并有異源元素存在。尿路上皮癌成分和肉瘤成分之間相互交叉，在大多數(shù)情況下，膀胱肉瘤樣癌中的肉瘤成分占比超過50%[2]。本例患者病檢和免疫組化報(bào)告膀胱肉瘤樣癌合并低級別尿路上皮癌，經(jīng)肉眼下完全切除膀胱實(shí)性腫物(肉瘤樣癌)，大小約4.0 cm×5.0 cm，灰白、灰黃、質(zhì)硬。膀胱隆起腫物(低級別尿路上皮癌)，大小約2.0 cm×1.5 cm，肉瘤成分遠(yuǎn)大于50%，成分比例符合文獻(xiàn)報(bào)道。膀胱肉瘤樣癌的肉瘤成分通常存在于較深的肌層,因此尿脫落細(xì)胞學(xué)標(biāo)本中檢測到這種成分的比例很低。本例患者入院后予尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查，每天1次，連續(xù)3 d，發(fā)現(xiàn)尿涂片見少許上皮細(xì)胞，未見異型細(xì)胞。

膀胱肉瘤樣癌的肉瘤組織常浸潤至膀胱肌層下，并可累及輸尿管和腎盂，早期即可出現(xiàn)淋巴或遠(yuǎn)隔器官血運(yùn)轉(zhuǎn)移，單純經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)無法清除所有腫瘤組織，即使術(shù)后聯(lián)合膀胱灌注化療，效果也并不理想。本病例中我們先行經(jīng)尿道膀胱腫瘤診斷性電切術(shù)，術(shù)后病理回報(bào)膀胱肉瘤樣癌，惡性程度較高，易轉(zhuǎn)移，擬行全膀胱切除，但患者拒絕，術(shù)后給予吡柔比星定期膀胱灌注化療，但效果并不理想。Lopez-Beltran等[9]報(bào)道了41例經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)同時(shí)聯(lián)合不同放、化療方法治療的膀胱肉瘤樣癌，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者生存周期并沒有明顯改善。我們采用的方案實(shí)際效果亦不理想，與文獻(xiàn)相符。Black 等[10]建議放棄經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)直接進(jìn)行膀胱切除術(shù)。以往的臨床診治經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)膀胱部分切除或全部切除術(shù)是治療膀胱肉瘤樣癌的首選方法，圍手術(shù)期聯(lián)合放療或化療可能提高遠(yuǎn)期生存率[11]。目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，膀胱肉瘤樣癌惡性程度較高，侵襲性較強(qiáng)，應(yīng)行根治性膀胱切除術(shù)，術(shù)后可以聯(lián)合放、化療改善預(yù)后。關(guān)于化療藥物的具體選擇，Spiess等[12]報(bào)道的17例患者中有7例(41%)接受了新輔助化療,化療方案為GC(順鉑/吉西他濱)，AI(阿霉素/異環(huán)磷酰胺)和MVAC(甲氨蝶呤/長春堿/阿霉素/順鉑)；Wang等[13]報(bào)道了3例膀胱肉瘤樣癌患者，1例接受了新輔助化療，2例接受了4個(gè)周期的順鉑和吉西他濱的輔助化療，上述報(bào)道均顯示有積極的療效。最近有研究發(fā)現(xiàn)肉瘤樣癌并不比傳統(tǒng)的高級別尿路上皮癌的預(yù)后更差，二者在分級、分期、手術(shù)陽性切緣率及淋巴結(jié)是否受累方面無顯著差異[14]。在一項(xiàng)膀胱肉瘤樣癌研究中，病理分期被確定為生存的最佳預(yù)測因子[3]。因此我們考慮與生存相關(guān)的因素是病理和臨床分期，越晚期的腫瘤，預(yù)后越差，而并不是因?yàn)轭愋筒町悺?/p>

綜上所述，采用全膀胱切除術(shù)聯(lián)合新輔助放化療能夠提高膀胱肉瘤樣癌患者的生存期，且患者的生存預(yù)后與腫瘤的病理和臨床分期有關(guān)，術(shù)后需要定期行影像學(xué)檢查如胸部CT，可以及早發(fā)現(xiàn)是否出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。通過對本例肉瘤樣癌患者的診治并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)一步增加了對肉瘤樣癌發(fā)生、侵襲以及治療的認(rèn)識，為以后相關(guān)罕見泌尿系腫瘤的治療提供了思路。