經(jīng)尿道膀胱腫瘤海博刀整塊切除與經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切治療非肌層浸潤性膀胱癌的療效及安全性對比分析

李亞偉 程浪 黃后寶

膀胱癌是常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其在男性中的發(fā)病率和死亡率長期居我國惡性腫瘤前十位[1]，70%～80%為非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC)[2]。傳統(tǒng)經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(conventional transurethral resection of bladder tumor, cTURBT)仍然是目前NMIBC首選的手術方式，但是由于其分塊切除方式，不僅破壞了腫瘤的完整性，對病理診斷造成影響，還可導致腫瘤細胞的種植播散，可能導致腫瘤早期復發(fā)[3]，而膀胱腫瘤整塊切除(en-bloc resection of bladder tumor, ERBT)可以很好地解決這些問題[4]。我科自2015年起應用海博刀(Hybridknife)對NMIBC行整塊切除術[5]，療效滿意。在本研究中，我們回顧性分析了Hybridknife ERBT與cTURBT的手術并發(fā)癥發(fā)生及術后腫瘤復發(fā)等情況，綜合評價兩種手術方式的療效及安全性，現(xiàn)報告如下。

對象與方法

一、臨床資料

選取2015年3月至2019年3月在我科住院并經(jīng)由同一術者手術的NMIBC患者119例，其中Hybridknife ERBT組47例，cTURBT組72例。所有患者術前均行泌尿系彩超、CT及膀胱鏡檢查，并行靜脈腎盂造影或CTU排除上尿路腫瘤。排除復發(fā)腫瘤患者，以及術后病理為肌層浸潤性膀胱癌或非膀胱尿路上皮癌的患者。根據(jù)EAU指南[6]將所有入組患者分為低危、中危和高危組。本研究經(jīng)皖南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準后實施，所有患者均在術前簽署知情同意書，兩種手術方式均由同一位醫(yī)生獨立完成。

二、手術方法

患者取截石位，所有患者均常規(guī)采取全身麻醉。

Hybridknife ERBT組：經(jīng)尿道置入F26電切鏡鞘，先用膀胱鏡觀察腫瘤位置、大小及數(shù)目，明確腫瘤距輸尿管開口的距離(圖1A)。灌洗液為5%甘露醇。置入Hybridknife(ERBE VIO300D，德國)進行手術操作。在距腫瘤邊緣5 mm處用Hybridknife將亞甲藍+甘油果糖混合液注射至腫瘤黏膜下層，直至腫瘤明顯隆起(圖1B)。先用Hybridknife環(huán)繞腫瘤邊緣切割一周(圖1C)，切割過程中保持膀胱為半充盈狀態(tài)，利用電切鏡鞘及Hybridknife將腫瘤基底部挑起，暴露腫瘤基底部纖維組織(圖1D)，采用切撥結合的方式將腫瘤自黏膜下完整剝離后，立即用異物鉗將腫瘤取出體外(圖1E)，較大腫瘤可用取物袋裝袋后，連同鏡鞘一起取出體外，盡可能縮短腫瘤在膀胱內留置時間。最后將創(chuàng)面仔細止血，仔細檢查創(chuàng)面有無穿孔(圖1F)。

cTURBT組：本組患者均采用傳統(tǒng)電切鏡電切(WOLF)。電切功率設定為160 W，電凝功率為80 W。采用順行切除的方式將腫瘤分塊切割，直至肌層。隨后將膀胱腫瘤碎組織沿鏡鞘沖洗出體外，腫瘤組織較多時，用Elick沖洗器將腫瘤沖出。最后將創(chuàng)面仔細止血，檢查創(chuàng)面有無穿孔。

三、術后處理及隨訪

所有患者術后常規(guī)留置F22三腔氣囊導尿管，并用吉西他濱2 g行即刻灌注，留置30 min。術后接膀胱持續(xù)沖洗至尿液轉清。根據(jù)腫瘤的風險分級，將兩組患者分為低危、中危、高危組，制定膀胱灌注及隨訪方案：所有患者均采用吉西他濱(2 g)術后灌注，每周1次，共8次；中、高?；颊哂枰约魉麨I(1 g)維持灌注，每2周1次，共8次，隨后每月1次，維持灌注1年。所有患者術后3個月復查膀胱鏡，低危患者6個月后(即術后9個月)再復查1次，隨后每年復查1次；中/高?；颊咝g后2年內，每3個月復查1次，隨后每半年復查1次。本研究的隨訪截點為膀胱鏡檢發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)。

四、統(tǒng)計學方法

A：觀察腫瘤大小及位置；B：黏膜下注射亞甲藍+甘油果糖混合液，至腫瘤基底明顯隆起；C：繞腫瘤邊緣環(huán)形切開；D：自腫瘤基底將腫瘤完整剝離；E：腫瘤連同周圍黏膜完整取出體外；F：創(chuàng)面仔細止血圖1 Hybridknife整塊切除膀胱腫瘤過程

結 果

因cTURBT組有3例在隨訪過程中失訪，故最終納入116例患者，其中Hybridknife ERBT組47例，cTURBT組69例。兩組患者的一般資料及腫瘤學特征見表1。經(jīng)統(tǒng)計分析，兩組患者的年齡、性別，腫瘤大小、數(shù)目、位置及分期，腫瘤危險度分組差異均無統(tǒng)計學意義。

表1 兩組患者一般資料及腫瘤學特征

兩組患者的術中及術后情況見表2。Hybridknife ERBT組患者的手術時間和術后住院天數(shù)均短于cTURBT組患者。同時，Hybridknife ERBT組患者與cTURBT組患者相比，其術后膀胱沖洗時間和術后導尿管留置時間也具有明顯的優(yōu)勢。此外，對比兩組術后病理組織切片，Hybridknife ERBT組的標本切片層次清晰，可見肌層組織，而cTURBT組的標本切片層次不明顯，且擠壓、燒灼痕跡明顯(圖2)。

在手術并發(fā)癥方面，Hybridknife ERBT組無一例發(fā)生閉孔神經(jīng)反射、膀胱穿孔及輸血等嚴重并發(fā)癥。而在cTURBT組中，有8例在術中發(fā)生閉孔神經(jīng)反射，3例發(fā)生膀胱穿孔，其中有1例出血嚴重導致膀胱填塞，予二次手術清除血凝塊后輸血600 ml。由此可見，Hybridknife ERBT組的安全性可能要優(yōu)于cTURBT組，但差異無統(tǒng)計學意義。

表2 兩組患者術中及術后指標比較

A：Hybridknife ERBT組腫瘤病理切片；B：cTURBT組腫瘤病理切片圖2 兩組腫瘤病理切片情況(HE染色)

Hybridknife ERBT組平均隨訪時間為(20.94±13.69)個月(3～44個月)，cTURBT組平均隨訪時間為(21.96±15.51)個月(3～48個月)。在隨訪過程中，Hybridknife ERBT組有2例患者復發(fā)，復發(fā)率為4.3%(2/47)，cTURBT組有12例患者復發(fā)，復發(fā)率為17.4%(12/69)。采用Kaplan-Meier生存曲線分析兩組患者無腫瘤復發(fā)生存時間(recurrence-free survival, RFS)情況(表3，圖3)，我們發(fā)現(xiàn)Hybridknife ERBT組和cTURBT組的總體RFS差異有統(tǒng)計學意義(48.84個月 vs 35.74個月，P=0.001)，兩組患者中，中危組RFS有差異(P=0.002)，而低危(P=0.114)和高危(P=0.106)組RFS差異無統(tǒng)計學意義。

表3 兩組間RFS比較

A：總體RFS；B：低危組RFS；C：中危組RFS；D：高危組RFS圖3 Kaplan-Meier 生存曲線計算RFS

討 論

cTURBT手術一直是治療NMIBC的金標準。然而，這項技術也存在著很多顯而易見的缺點。首先，cTURBT對于膀胱腫瘤采用順行切割的方法，即將腫瘤組織分塊切割。這種切割方法違反了腫瘤手術的“無瘤原則”，易造成腫瘤組織在膀胱內的種植播散，有研究顯示這可能是引起膀胱腫瘤術后3個月內復發(fā)高峰的原因之一[7-8]。此外有研究報道可在cTURBT術后患者的外周血中發(fā)現(xiàn)循環(huán)腫瘤細胞，雖然沒有明確的證據(jù)表明會直接導致腫瘤細胞遠處轉移，但可能增加腫瘤轉移的風險[9]。其次，由于電刺激和熱損傷閉孔神經(jīng)，cTURBT術中容易發(fā)生閉孔神經(jīng)反射，嚴重時可導致膀胱穿孔[10]。在本研究中，cTURBT組有8例發(fā)生閉孔神經(jīng)反射，3例出現(xiàn)膀胱穿孔，1例患者穿孔后出血嚴重，導致膀胱填塞，需要輸血，也反映了cTURBT在這方面的問題。cTURBT還有一個關鍵問題，由于腫瘤組織被分塊切除，腫瘤組織自身的立體組織結構被破壞，對腫瘤基底部的電凝切割，造成層次不清，導致切除深度不夠，不僅對病理診斷的準確性造成影響，還增加了腫瘤殘留的風險，給患者帶來二次電切的痛苦[4,10]。有研究報道顯示cTURBT術后二次電切時，分別有17%～67%的Ta期患者和20%～71%的T1期患者存在腫瘤殘留，而且絕大部分殘余腫瘤(36%～86%)位于初次電切部位[11]。cTURBT的這些不足，促使人們去探索更好的手術方式來治療NMIBC。

ERBT并不是一個全新的手術方式。日本學者Ukai等[12]早在2000年就報道了用“J形”針狀電極對88例腫瘤大小在2.0 cm左右的NMIBC患者實施ERBT，手術均獲得成功，無嚴重并發(fā)癥發(fā)生，認為該術式是安全有效的。ERBT的優(yōu)勢之一是保留了膀胱腫瘤的完整性，這樣可獲得更準確的病理分期和分級，優(yōu)勢之二是遵循了腫瘤切除的“無瘤原則”，避免了腫瘤碎組織的種植轉移[8]。鑒于此，之后陸續(xù)有報道應用不同的能量平臺開展ERBT手術。Hurle等[13]同樣應用“J形”電極對74例NMIBC患者實施ERBT，僅有1例患者發(fā)生膀胱穿孔，術后2年無腫瘤復發(fā)生存率為85.59%。Kramer等[14]在歐洲開展了一項ERBT多中心研究，共納入221例NMIBC患者，分別用電切(單極/雙極，156例)和銩激光(65例)實施ERBT，97.3%的組織標本中可見肌層，22.3%的患者在術后1年出現(xiàn)復發(fā)，但其中有63.6%的復發(fā)灶出現(xiàn)在初次電切部位之外，此外電切組(26.3%)相較銩激光組(1.5%)更易中轉為cTURBT。國內也有學者開展了相關研究，Li等[15]回顧性分析了136例行銩激光ERBT和120例cTURBT的NMIBC患者的臨床數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)ERBT組在手術時間、術后膀胱沖洗時間及導尿管留置時間、住院天數(shù)方面要明顯優(yōu)于cTURBT組，且ERBT組術后無一例出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥(膀胱穿孔/輸血)，兩組間的腫瘤無復發(fā)生存率無明顯差異。這些研究證實，與cTURBT相比，ERBT的安全性和有效性具有一定的優(yōu)勢。

Hybridknife在消化道腫瘤內鏡黏膜下切除(endoscopic submucosal dissection, ESD )的應用較為廣泛[16]。Nagele等[17]首次報道了應用Hybridknife對5例NMIBC患者成功實施了ERBT，沒有患者出現(xiàn)閉孔神經(jīng)反射、膀胱穿孔等嚴重并發(fā)癥。我們前期報道了在本中心采用Hybridknife實施的40例ERBT，證實了其安全性和有效性[5]。在本研究中，我們進一步增加了Hybridknife ERBT組的病例數(shù)，同時與cTURBT進行了對比分析。我們發(fā)現(xiàn)與cTURBT組相比，Hybridknife ERBT組在手術時間、住院天數(shù)、術后膀胱沖洗時間、術后導尿管留置時間等方面，均具有一定的優(yōu)勢。Hybridknife ERBT組患者無一例發(fā)生閉孔神經(jīng)反射、膀胱穿孔及出血嚴重需要輸血等嚴重并發(fā)癥，而cTURBT組則有數(shù)例患者出現(xiàn)了不同程度的手術并發(fā)癥。我們認為Hybridknife ERBT除了具有ERBT的基本優(yōu)勢之外，術中采用亞甲藍+甘油果糖混合液進行膀胱黏膜下注射，可在腫瘤基底形成“水墊”，不僅可以作為手術切除標記，同時也人為增加了膀胱腫瘤基底黏膜的厚度，特別是對于輸尿管口上方的腫瘤，避免了因擔心膀胱穿孔、輸尿管損傷導致切除深度不夠的問題。

對比兩組術后腫瘤的復發(fā)情況，Hybridknife ERBT組的總體復發(fā)率要低于cTURBT組(4.3% vs 17.4%，P=0.033)。兩組間的總體RFS差異有統(tǒng)計學意義，其中中危組的RFS差異較明顯，而低危和高危組RFS無明顯差異。也有報道發(fā)現(xiàn)ERBT組和cTURBT組的腫瘤復發(fā)率和無進展生存時間無明顯差異[7,15,18]，我們認為這與實施ERBT的不同方式有關，可能還需要大樣本數(shù)據(jù)的分析比較。

ERBT也有其自身的不足。對于前壁、底部以及頂?shù)捉唤缣幍陌螂啄[瘤，ERBT實施的難度較大[19]。此外對于大體積膀胱腫瘤(>4 cm)，切除后將腫瘤完整取出體外也是目前的一個難點。我們采用Hybridknife ERBT切除的最大腫瘤直徑為4 cm，通過取物袋連同鏡鞘一起取出，也有報道采用將電切鏡更換為腎鏡后，用腹腔鏡抓鉗將大體積腫瘤取出[20]。但即使存在這些不足，我們認為ERBT也是NMIBC手術方式改良的一個發(fā)展趨勢。

綜上所述，我們認為與傳統(tǒng)TURBT相比，Hybridknife ERBT在安全性和有效性方面具有一定的優(yōu)勢。還需要前瞻性、多中心、大樣本數(shù)據(jù)，來對不同的ERBT方式進行比較，從而得出更為可靠的結論，指導臨床應用。