經(jīng)尿道內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)治療非肌層浸潤性膀胱腫瘤150例療效分析：單中心回顧性研究

程永毅 孫羿 李晶 梁亮 鄧騫 段萬里 鄒鐵軍 屈衛(wèi)星 姜亞卓 任偉 杜春 杜雙寬 趙文彩

經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(transurethral resection of bladder tumor， TURBT)是目前非肌層浸潤性膀胱腫瘤(non-muscle invasive bladder cancer， NMIBC)治療的金標準，但其術(shù)后較高的腫瘤復發(fā)率卻是臨床不得不重視的一個問題[1]。TURBT術(shù)后腫瘤的復發(fā)可能與腫瘤細胞的種植以及腫瘤非整塊化切除有關(guān)[2]。另一方面，因為電切對腫瘤組織尤其是腫瘤基底部的破壞，導致病理診斷不準確，進而影響了術(shù)后治療的效果，也可能導致復發(fā)率的增高[3]。

采用海博刀實施的內(nèi)鏡黏膜下腫瘤剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection， ESD)是一種源于早期胃癌切除的新興腫瘤治療技術(shù)[4]，在很多上皮腫瘤的治療中，如胃癌、結(jié)腸癌等[5-7]，均被報道具有良好的療效及安全性。這種技術(shù)能實現(xiàn)腫瘤組織的整塊切除，保證了術(shù)后病理分期、分級的準確性，并能在最大程度上減少腫瘤細胞的種植轉(zhuǎn)移。

2013年11月我院率先在國內(nèi)將ESD技術(shù)應用于膀胱腫瘤的治療，現(xiàn)已有將近6年的使用經(jīng)驗，根據(jù)該手術(shù)的特點我們將其命名為膀胱腫瘤內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(bladder tumor endoscopic submucosal dissection， BT-ESD)。2015年至2018年我中心分階段回顧性評價了BT-ESD患者的術(shù)后效果[8-10]，觀察發(fā)現(xiàn)BT-ESD具有較高的手術(shù)安全性，與TURBT相比具有更低的腫瘤復發(fā)率，但以上報道中患者的隨訪時間較短，現(xiàn)將我中心目前完成的所有BT-ESD手術(shù)資料進行整理并系統(tǒng)報告如下。

對象與方法

一、一般資料

2013年11月至2019年6月于我院行BT-ESD治療的膀胱腫瘤患者共161例，將其中滿足入選條件的150例患者納入研究。150例患者中男112例(74.7%)，女38例(25.3%)，患者一般情況見表1。

1.入選標準：①年齡≥18歲；②術(shù)后病理學診斷為NMIBC(Ta、T1期)；③腫瘤直徑1～5 cm；④腫瘤病變<5個；⑤患者簽署知情同意書。

2.排除標準：①原位癌；②腫瘤侵犯肌層；③有明顯的膀胱纖維化等手術(shù)禁忌證；④復發(fā)性膀胱腫瘤；⑤近期正在接受膀胱灌注化療。

二、手術(shù)方法[10]

硬膜外麻醉，患者取截石位，膀胱沖洗液為5% 甘露醇。手術(shù)步驟: ①根據(jù)術(shù)前超聲、增強CT及MRI判斷腫瘤浸潤的程度。②利用窄帶光成像( NBI) 技術(shù)標記腫瘤邊界。③將靛胭脂染色的生理鹽水(1∶250)通過海博刀的微細無針管腔直接噴注于腫瘤周圍的正常黏膜內(nèi)。由于膀胱解剖結(jié)構(gòu)的特殊性，膀胱黏膜層和肌層之間的組織較疏松，生理鹽水噴注后，穿過黏膜層，生理鹽水填充于膀胱黏膜層與肌層之間，形成“水墊”，使膀胱黏膜層與肌層分離。④切開黏膜至黏膜下層，完整剝離病變組織，并將部分膀胱肌肉一并切下。⑤止血。⑥再次利用NBI 技術(shù)確定腫瘤邊界及無遺漏小的病變。⑦通過標本取出器將腫瘤組織整塊取出。⑧傳統(tǒng)Olympus 電切刀切除膀胱創(chuàng)面基底部組織，證實腫瘤切除的完整性，術(shù)畢留置導尿管。⑨腫瘤組織取出后立即將腫瘤組織黏膜面向上，用大頭針平展固定于泡沫上，置于甲醛溶液固定后送病理檢查。

表1 患者一般情況匯總

三、術(shù)后觀察及隨訪

觀察術(shù)后膀胱沖洗時間、保留尿管時間、術(shù)后住院時間、血紅蛋白變化及術(shù)后出現(xiàn)的并發(fā)癥，術(shù)后1 d行下腹部及泌尿系超聲檢查。對術(shù)后的所有患者每3 個月進行定期隨訪，每6個月行膀胱鏡檢查明確有無腫瘤復發(fā)。

四、分析指標

分析指標包括：①患者一般狀況：年齡、性別等；②腫瘤特征：腫瘤大小、部位、數(shù)目等；③術(shù)中情況：膀胱穿孔、出血、腫瘤整塊切除、整塊取出、手術(shù)時間等；④病理診斷：分期、分級、切緣陰性切除情況等；⑤術(shù)后情況：術(shù)后并發(fā)癥、膀胱沖洗時間、尿管留置時間、住院時間、膀胱灌注情況等(灌注方案: 低?；颊哂脝蝿┘纯坦嘧⒅委?，吡柔比星30 mg; 中危和高?；颊哂眠寥岜刃?0 mg，每周1次，連續(xù)8 周，之后每月1次，維持灌注10 個月)；⑥隨訪情況：有無復發(fā)、復發(fā)時間等。

五、統(tǒng)計學方法

計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，不符合χ2檢驗和t檢驗條件的資料采用秩和檢驗。以P<0.05為具有顯著性差異或相關(guān)性的標準。所有統(tǒng)計借助SPSS 22.0完成。

結(jié) 果

一、療效及并發(fā)癥

150例患者中僅1例沒有達到切緣陰性切除，術(shù)中膀胱穿孔1例，術(shù)后出血3例，無手術(shù)死亡病例。

二、術(shù)后復發(fā)及其影響因素

共有27例復發(fā)，其中異位復發(fā)19例，原位復發(fā)8例，復發(fā)事件發(fā)生于術(shù)后3～49個月。單因素分析結(jié)果顯示，腫瘤直徑及病理分級這兩個因素與術(shù)后復發(fā)具有顯著相關(guān)性(P=0.032及P=0.025)，而患者性別(P=0.938)、腫瘤部位(P=0.227)、腫瘤個數(shù)(P=0.251)及分期(P=0.706)等因素與術(shù)后復發(fā)關(guān)系并不密切。見表2。

表2 術(shù)后復發(fā)的單因素分析

三、患者年化無復發(fā)生存率及累計無復發(fā)生存率

150例患者中術(shù)后隨訪滿1、2、3、4及5年的病例數(shù)分別為133、110、92、40及17例，平均隨訪時間34.63個月，最長隨訪時間63.08個月。隨訪滿1、2、3、4及5年患者無復發(fā)生存率分別為91.73%、88.18%、79.35%、67.50%及72.40%。見圖1。BT-ESD術(shù)后累計無復發(fā)生存率為71.98%。見圖2。

圖1 BT-ESD術(shù)后患者年化無復發(fā)生存率

圖2 BT-ESD術(shù)后患者累計無復發(fā)生存率

討 論

TURBT治療NMBIC往往存在術(shù)后腫瘤復發(fā)率高的問題，這可能與原發(fā)腫瘤切除不完整以及腫瘤細胞種植有關(guān)，因此，膀胱腫瘤的整塊切除越來越受到關(guān)注?；诤２┑兜腅SD技術(shù)是一種新的黏膜下剝離術(shù)，已經(jīng)在胃癌的治療中得到了廣泛應用，并顯示出良好的有效性和安全性[12]。自2013年11月起我中心在全國首次將ESD技術(shù)應用于NMIBC的治療，是國內(nèi)ESD手術(shù)量最大的中心，我們發(fā)現(xiàn)其同樣具有良好的有效性和安全性，單中心回顧性對照研究發(fā)現(xiàn)其術(shù)后腫瘤復發(fā)率也低于TURBT[10]。但以上研究患者隨訪時間均較短，故特將我中心自2013年11月起完成的所有BT-ESD手術(shù)資料進行整理分析，旨在既往觀察研究以及國內(nèi)更長隨訪時間的基礎上對BT-ESD的有效性、安全性及術(shù)后復發(fā)率做一評價。

本次單中心研究數(shù)據(jù)顯示，BT-ESD術(shù)中發(fā)生膀胱穿孔1例，術(shù)后出血3例，1例患者沒有達到切緣陰性切除；共有27例復發(fā)；無死亡病例。從術(shù)式上來看，BT-ESD是理論上最優(yōu)化的腫瘤“整塊化切除”方式，通過建立“水墊”以分離膀胱黏膜層和肌層，從基底外部將腫瘤整塊剝離，最大程度上避免了手術(shù)操作對腫瘤的干擾，減少了腫瘤細胞脫落，降低了種植轉(zhuǎn)移的可能性。另一方面，電切標本、激光切除標本均存在腫瘤基底部的破壞，而BT-ESD從原理上避免了電設備對腫瘤組織的損傷，保留了腫瘤標本的完整性，對術(shù)后病理分期、分級的確定大有裨益，有助于精準化展開術(shù)后輔助治療。因此BT-ESD術(shù)后復發(fā)率能得到有效控制，尤其是1年復發(fā)率僅為9.73%，與之前階段性分析得出的6.8%的復發(fā)率略有升高，但仍控制在10%以內(nèi)，顯著降低了患者腫瘤的復發(fā)，患者術(shù)后滿2、3、4及5年無復發(fā)生存率分別為88.18%、79.35%、67.50%及72.40%，因為術(shù)后滿4及5年患者僅為40及17例，患者數(shù)量較少因此無復發(fā)生存率變化不穩(wěn)定，相信隨著隨訪患者數(shù)量的增加相應的無復發(fā)生存率會有相對穩(wěn)定的表現(xiàn)。NBI的使用使細小腫瘤衛(wèi)星灶易于發(fā)現(xiàn)，血管暴露也更加明顯[13]，BT-ESD點對點止血也讓止血更加準確和牢靠。綜上所述，BT-ESD具有良好的有效性和安全性，術(shù)后患者無復發(fā)生存率較高。

本研究中較為關(guān)注的問題是影響B(tài)T-ESD術(shù)后復發(fā)的因素，通過單因素分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑及病理分級這兩個因素與術(shù)后復發(fā)具有顯著相關(guān)性，而患者的性別、腫瘤部位、腫瘤個數(shù)及分期等因素與術(shù)后復發(fā)關(guān)系并不密切。論文檢索發(fā)現(xiàn)目前國際上尚無大宗BT-ESD術(shù)式治療NMIBC效果的研究報道，現(xiàn)有研究結(jié)果與既往我中心發(fā)表的階段性回顧性觀察、回顧性對照研究結(jié)果相同。但是現(xiàn)有BT-ESD研究尚有不足：①全球尚無前瞻性隨機對照研究成果匯報，雖然本次研究最長隨訪時間已達63月余，但其研究效力仍顯著劣于前瞻性成果；②缺少相應的基礎研究以證實BT-ESD術(shù)式降低膀胱腫瘤復發(fā)的機制。目前我中心正在進行全國醫(yī)學中心BT-ESD前瞻性、隨機、雙盲研究，相關(guān)基礎研究正在完善中。

簡而言之，本次單中心研究發(fā)現(xiàn)在治療NMIBC中BT-ESD體現(xiàn)了良好的有效性和安全性，進一步研究需要進行長期、多中心的隨機對照研究及相關(guān)基礎研究來檢驗其相對于TURBT的優(yōu)劣性。