醫(yī)藥創(chuàng)新戰(zhàn)略下臨床試驗的倫理審查前置模式分析與討論*

陳仲林，何 淦，馮 鈺，韓慧慧，姚 瑤，鄭 寧**

(1 上海市胸科醫(yī)院/上海交通大學附屬胸科醫(yī)院臨床研究中心，上海 200030；2 上海交通大學醫(yī)學院公共衛(wèi)生學院，上海 200025)

隨著國家生物醫(yī)藥創(chuàng)新戰(zhàn)略的實施，我國新藥研發(fā)事業(yè)迅速發(fā)展，正在向“創(chuàng)新藥大國”邁進。2019年修訂的《中華人民共和國藥品管理法》[1]明確指出國家鼓勵研究和創(chuàng)新制藥，加快新藥上市，推動藥物創(chuàng)新。作為新藥研發(fā)的重要組成環(huán)節(jié)，藥物臨床試驗的倫理審查面對新形勢也亟須調(diào)整，提升能力。其中，臨床試驗倫理審查前置是當前的關注熱點。本文根據(jù)我國新藥臨床試驗和倫理審查的現(xiàn)狀，對醫(yī)藥創(chuàng)新戰(zhàn)略下臨床試驗的倫理審查前置模式進行討論和分析。

1 倫理審查前置的背景

雖然目前我國法律沒有明確規(guī)定倫理審查和技術審查的前后順序，但在實際的藥物臨床試驗項目(以下簡稱“項目”)的審查審批工作中，一般情況下將獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準的藥物臨床試驗批件作為進行倫理審查的前提條件，即倫理審查在技術審查之后。這種將倫理審查“后置”的做法可能會延長臨床試驗審批進程[2]。國際上，不同國家采取不同的做法。如美國對新藥臨床試驗申請審批采用“默認許可”，而韓國則采用技術審查與倫理審查同步開展的倫理審查前置審批模式，優(yōu)化審評時效[3]。

為推動藥物創(chuàng)新，提高研發(fā)效率，2017年10月8日，中共中央辦公廳、國務院辦公廳聯(lián)合頒布了《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》(以下簡稱《創(chuàng)新意見》)[4]，強調(diào)完善倫理委員會機制、提高倫理審查效率?！秳?chuàng)新意見》首次提出有關“倫理審查前置”的建設性意見，要求在提出臨床試驗申請前，臨床試驗方案應先提交至臨床試驗機構倫理委員會審查及獲批。2018年7月27日，國家藥品監(jiān)督管理局亦更新發(fā)布了《關于調(diào)整藥物臨床試驗審評審批程序的公告》(2018年第50號)[5]，對于藥物臨床試驗審評審批流程作出重要調(diào)整：在我國申報藥物臨床試驗的，若在申請受理并繳費之日起60天內(nèi)，申請人未收到國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(CDE)否定或質(zhì)疑意見的，可按照提交的方案開展藥物臨床試驗。這標志著我國臨床試驗申請默許制正式落地，也為倫理審查前置提供了依據(jù)。

2 倫理審查前置的定義

根據(jù)相關法律法規(guī)和文件精神，倫理審查前置，應當是指在獲得國家行政審批機構，如CDE、醫(yī)療器械技術評審中心等，對于開展臨床試驗的批文或默許憑證之前，以及涉及中國人類遺傳資源管理項目的行政申請審批或備案之前，臨床試驗項目可以先行接受倫理審查[3,6]。即倫理審查“前置”的核心內(nèi)容是指將倫理審查的時間點“前置”到獲得CDE批件或者許可之前[6]。

3 倫理審查前置的優(yōu)勢與必要性

3.1 提高項目的整體審查效率

當前，各個國家新藥臨床試驗的平均啟動時間存在差異，其中我國新藥臨床試驗的平均啟動時間較其他國家更長：美國平均6～9個月，韓國平均4～6個月，而我國則需要14～20個月[3]。因此，在充分保護受試者權益和保證審查質(zhì)量的前提下，優(yōu)化審評時效、提高新藥審批審評的整體效率非常必要。

在取得國家藥品監(jiān)督管理局批準的藥物臨床試驗批件之前，先行開展相應申請項目的倫理審查，打破了先獲得批件、隨后由藥物臨床試驗機構予以立項審批，再進行倫理審查的傳統(tǒng)審批模式。在充分保護受試者權益和保證審查質(zhì)量的前提下，將倫理審查“前置”，可以在進行倫理審查的同時，同步開展其他內(nèi)容的審批流程，以減少項目的審評時間，縮短藥物臨床試驗的啟動時間，提高項目的整體審查效率，助力藥物和醫(yī)療器械研發(fā)。

3.2 強化倫理審查的獨立性

倫理審查的原則要求倫理委員會獨立開展審查工作，就申請項目是否符合倫理原則獨立發(fā)表審查意見。按照傳統(tǒng)的項目審批模式，倫理委員會將獲得CDE批件視作開展臨床試驗項目倫理審查的先決條件。CDE的批件作為國家行政機關的正式文件，可以給倫理委員會提供不少參考意見，但是也可能影響倫理委員會獨立、全面審查申請項目是否符合倫理原則。而倫理審查前置，即在獲得CDE批件之前先行開展倫理審查工作，對倫理委員會而言，被賦予了更大的自主權和責任，強化了倫理委員會審查的獨立性。倫理審查前置不僅可以促進倫理委員會獨立開展倫理審查工作，先行進行的倫理審查也可以為CDE審評、審批臨床試驗項目提供參考，為CDE提供關于倫理方面審評意見的參考依據(jù)。

4 倫理審查前置帶來的新挑戰(zhàn)

倫理審查“前置”雖然能夠提高項目的整體審查效率、強化倫理審查的獨立性，但是倫理審查前置模式在我國仍處于探索階段，在實踐中也面臨著一些新的問題。如何不斷優(yōu)化倫理審查前置的實踐操作，既加快審批效率，同時又保證倫理審查質(zhì)量，切實維護受試者權益，這是倫理委員會審查工作面臨的新任務。

4.1 “前置”以后對倫理審查質(zhì)量的考驗

一個臨床試驗項目能否開展，需要同時考慮合規(guī)性、科學性和倫理性等多方面要素。對于這些要素的評估都需要經(jīng)過專業(yè)審查。其中，倫理性的審查又有其特殊性。根據(jù)臨床試驗項目倫理審查的國際規(guī)范和國內(nèi)法律法規(guī)，倫理性主要體現(xiàn)為：有利、尊重和公平。這些倫理原則的實現(xiàn)必須以項目方案的合規(guī)與科學為前提。因此，倫理審查需要充分參考項目方案的合規(guī)性和科學性等要素的評估結果，才能全面評估倫理性。按照既往的項目審批模式，倫理審查往往是整個審批流程的最后一個環(huán)節(jié)，可以將前期其他各種審核結果作為參考，從而全面評估項目的倫理性。這在客觀上有助于提高倫理審查的質(zhì)量。現(xiàn)在實行倫理審查“前置”，倫理委員會將在未獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準的情況下進行倫理審查，雖然增強了工作的獨立性，但是缺少了不少關于合規(guī)性和科學性的重要參考依據(jù)，提升了倫理審查的難度，也對倫理審查質(zhì)量提出了考驗。

在具體實踐中，存在將“前置”概念絕對化的理解與操作現(xiàn)象，即倫理審查的前置不僅是在獲得CDE批準或默許之前，甚至是前置到所有審評環(huán)節(jié)之前，項目方案在未經(jīng)任何合規(guī)性與科學性評估之前首先提交倫理審查。在完全缺乏關于項目的合規(guī)性和科學性評估基礎的情況下，倫理委員會如果直接評估項目方案是否符合倫理要求，則難以全面充分考量。

4.2 對倫理委員會能力的新要求

我國《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》(2016版)[7]第二十條要求，倫理委員會在收到申請材料后，應當及時組織倫理審查，重點關注：①研究者的資質(zhì)、經(jīng)驗、專業(yè)技術能力，是否符合試驗要求；②研究方案是否具有科學性，同時符合倫理原則的要求。倫理委員會在進行倫理審查過程中對于項目的合規(guī)性和科學性的關注主要是作為全面評估倫理原則的參考依據(jù)，而不是進行專業(yè)性的合規(guī)性和科學性評審。這些專業(yè)性的合規(guī)性審查和科學性審查應當由對應的專業(yè)機構來進行，倫理委員會基于對這些合規(guī)性和科學性的評估結果作為參考，從而全面評估是否符合倫理原則。

《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》(2016版)[7]第九條又同時要求，倫理委員會的委員應當從生物醫(yī)學領域和倫理學、法學、社會學等領域的專家和非本機構的社會人士中遴選產(chǎn)生?；谶@樣的學科背景和人員組成結構，倫理委員會難以獨自對研究方案的合規(guī)性和科學性進行專業(yè)性審查。由于缺乏這些專業(yè)性審查結果作為參考依據(jù)，可能導致倫理審查質(zhì)量降低，這樣不僅會使受試者安全保障和權益受到威脅，也會給提升審批效率帶來影響。因此，如果對于研究方案的合規(guī)性和科學性缺乏充分的前期專業(yè)性評審作為參考依據(jù)，簡單化操作倫理審查前置將會對倫理委員會的審查能力帶來新的挑戰(zhàn)。

5 完善倫理審查前置工作的建議

5.1 應當明確倫理審查“前置”的完整定義

《創(chuàng)新意見》[4]《關于調(diào)整藥物臨床試驗審評審批程序的公告》[5]等相關政策法規(guī)提出將倫理審查“前置”到獲得CDE批件之前。但是，對于倫理審查“前置”的完整定義，以及可以具體“前置”到何種程度，目前在實際操作中存在不同的理解。在不少申辦方和研究者中存在將倫理審查“前置”絕對化的現(xiàn)象，即不僅將倫理審查前置到獲得CDE的批件之前，更是前置到所有審評流程的第一個環(huán)節(jié)，在未進行其他任何合規(guī)性與科學性評估的情況下直接提交倫理審查。這種將倫理審查“前置”絕對化的做法給倫理審查的質(zhì)量帶來風險。因此，有必要明確倫理審查“前置”的完整定義和適用范圍，僅僅只是前置于獲得CDE的批件之前，而不是前置到所有審查環(huán)節(jié)之前，即不能前置到必要的合規(guī)性和科學性評估之前直接開展倫理審查。倫理審查前置是相對的“前置”，僅僅前置于獲得CDE的批件，而不是絕對化前置，不是前置到所有審評環(huán)節(jié)的第一位。

5.2 倫理審查應基于必要的參考依據(jù)而開展

倫理審查應當基于前期進行的合規(guī)性和科學性審查結果作為必要參考再開展?！渡婕叭说纳镝t(yī)學研究的國際倫理準則》(2016版)[8]第二十三條明確要求，科學性審查應先于倫理審查，倫理委員會應將科學和倫理審查結合起來，以確保研究的社會價值。該準則還同時規(guī)定，倫理委員會進行的科學審查，主要是在一個稱職的專家團隊已經(jīng)確定該研究是科學合理的前提下，評估項目內(nèi)容是否符合倫理原則。國內(nèi)對此的認識也在不斷深化，《北京地區(qū)醫(yī)療衛(wèi)生機構涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查工作指南》[9]明確規(guī)定，計劃開展的涉及人的生物醫(yī)學研究科研項目，在提交倫理審查申請之前，應首先獲得醫(yī)療衛(wèi)生機構學術委員會科學性審查通過?！夺t(yī)療衛(wèi)生機構開展研究者發(fā)起的臨床研究管理辦法(試行)》亦明確要求，醫(yī)療衛(wèi)生機構應當制定關于臨床研究的科學性審查管理制度、細則和工作程序，并嚴格依據(jù)執(zhí)行，有計劃地組織開展科學性審查。

5.3 應當明確倫理審查前置的適用范圍

根據(jù)《創(chuàng)新意見》，倫理審查前置的核心關鍵是前置到獲得CDE批件之前，而不是絕對化地前置到所有審評環(huán)節(jié)之前。因此，以申請注冊為目的的GCP臨床試驗項目適合采取倫理審查前置的做法，以提高項目的審批效率。而研究者發(fā)起的臨床試驗(investigator initiate trial, IIT)項目的審批環(huán)節(jié)不涉及CDE出具批件，因此不適用倫理審查“前置”的概念，而是應當先行開展合規(guī)性和科學性審查，而后再開展倫理審查。

5.4 倫理審查前置以后，批件的表述應當規(guī)范準確

臨床試驗項目必須經(jīng)過規(guī)范的審批流程，各項要素均完備后才能啟動?！吨腥A人民共和國民法典》[10]第一千零八條規(guī)定，為研制新藥、醫(yī)療器械，或者發(fā)展新的預防及治療方法，需要進行臨床試驗的，應當依法經(jīng)相關主管部門批準，并經(jīng)倫理委員會審查同意。《醫(yī)療衛(wèi)生機構開展臨床研究項目管理辦法》[11]第九條規(guī)定，臨床研究實行醫(yī)療衛(wèi)生機構立項審核制度，經(jīng)醫(yī)療衛(wèi)生機構批準立項的臨床研究方可在該機構內(nèi)實施?！端幤饭芾矸ā穂1]《醫(yī)療機構開展研究者發(fā)起的臨床研究管理辦法》[12]等法律法規(guī)都明確規(guī)定臨床試驗項目必須依據(jù)法律法規(guī)由相應主管部門審核批準后才可實施。必須要明確的是，倫理委員會根據(jù)倫理審查結果而出具的倫理審查意見并非上述同意啟動項目的批件。獲得倫理審查意見，僅代表臨床試驗項目符合倫理學原則，并非代表批準項目開展研究。

符合倫理原則是臨床試驗項目必須具備的多種要素中的重要一項，接受倫理審查也是臨床試驗項目審批流程中需要接受的多項必要審查之一，而不是唯一。在既往審批流程中，倫理審查后置，常常是整個審批流程的最后一個環(huán)節(jié)，即獲得倫理審查結果后即可啟動項目研究。由此可能產(chǎn)生一種誤解，將獲得倫理審查結果視作同意項目啟動的批件。實行倫理審查前置以后，如果延續(xù)這種誤解，僅僅獲得倫理審查的結果而未經(jīng)其他各項必要審查就直接啟動項目實施，將會帶來巨大風險。因此，在倫理審查前置后有必要規(guī)范倫理審查批件的文字表述，以消除既往存在的對于倫理審查權限的誤解，有效防范可能存在的風險。根據(jù)2020年新發(fā)布的《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》[13]第三章第十二條，倫理委員會的審查意見有：同意，必要的修改后同意，不同意，終止或者暫停已同意的研究。因此，為避免引發(fā)歧義與誤解，實行倫理審查前置的項目，其倫理批件的文字表述，在表明“同意”的情況下，建議進一步說明，此批件僅表明項目的研究方案符合倫理學原則，可依據(jù)相關法律法規(guī)進行后續(xù)申報，待獲批后方能開展項目研究。

6 結語

倫理審查是臨床試驗項目整體審批流程的必要部分之一，應當嚴格按照國家的法律法規(guī)和相關機構的規(guī)章制度認真執(zhí)行。倫理審查前置可有效提升審批效率，增強倫理審查的獨立性，但同時也需要準確理解“前置”的定義，合理使用流程和范圍，才能既提升審批效率，又保證倫理審查的質(zhì)量，在醫(yī)藥創(chuàng)新不斷加快的新形勢下形成高質(zhì)量發(fā)展與高水平安全之間的良性互動。