維持性血液透析患者合并退縮人綜合征4例臨床分析

曾 亞，劉可欣，徐

（四川大學(xué)華西醫(yī)院藥劑科，四川 成都 610041）

退縮人綜合征（SMS）是以身高明顯縮短伴骨痛、骨畸形、病理性骨折和皮膚瘙癢等為主要特征的一種臨床綜合征［1］。目前，認(rèn)為其發(fā)生的主要原因是繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（SHPT），是維持性血液透析患者少見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。1980年，美國(guó) HORENSTEN 等［2］報(bào)道了1例血液透析患者9年身高下降了28 cm，并將該病例命名為SMS。之后，國(guó)內(nèi)外均有個(gè)案報(bào)告，我國(guó)最早于1987年報(bào)道了1例透析患者8年身高縮短了19 cm［3］，檢索中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)可發(fā)現(xiàn)，自建庫(kù)至今個(gè)例報(bào)道僅有132 例［1，3-28］?，F(xiàn)分析 4 例維持性血液透析合并 SMS 患者的特點(diǎn)及相關(guān)因素，探討其預(yù)治方法。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集我院2018年8月至10月維持性血液透析合并SMS患者4例。其中，男2例，女2例；年齡43～53歲，平均（49.25±4.78）歲；透齡 5～10 年，平均（7.50±2.38）年。所有患者入院后均1周3次規(guī)律血液透析，每次4 h，血流量200～280 mL，透析液流量均為500 mL/min，透析液鈣濃度為 1.25 ～1.50 mmol/L。

1.2 方法

收集患者臨床癥狀（如身高變化、生活自理能力、骨痛、骨畸形、骨折、皮膚瘙癢、骨質(zhì)疏松、甲狀旁腺增生、血管鈣化），輔助檢查結(jié)果［血清鈣、血清磷、堿性磷酸酶（ALP）、甲狀旁腺激素（PTH）、1 型膠原 C 端肽（CTX）、血清骨鈣素N端片段（N-MID）］和相關(guān)治療史。所有患者均在透析當(dāng)日上機(jī)前空腹采血，測(cè)定血清鈣、磷、ALP、PTH、CTX、N-MID、血紅蛋白；以 Barthel指數(shù)評(píng)定生活自理能力；采用甲狀腺彩超評(píng)定甲狀旁腺增生，雙能X線骨密度測(cè)量評(píng)定骨質(zhì)疏松，CT冠狀動(dòng)脈鈣化積分普通掃描鈣化總分評(píng)定血管鈣化。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)

4例患者身高縮短5～10 cm，平均7 cm；均伴有不同程度的貧血、皮膚瘙癢、骨痛、骨畸形等，其中1例嚴(yán)重鼻梁塌陷，齒齦增生出血，雙側(cè)下頜骨區(qū)、口周大面積凸起伴壓痛。詳見(jiàn)表1。

表14例患者臨床表現(xiàn)

2.2 輔助檢查

4例患者均有血清無(wú)機(jī)磷、PTH、ALP、CTX、N-MID、血鈣稍高；3例輕度貧血，1例中度貧血；2例25羥基維生素D低。詳見(jiàn)表2。

表24例患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

2.3 治療與預(yù)后

4例患者依從性均較差，未在鈣磷代謝紊亂早期用藥糾正，后期PTH持續(xù)升高不可控制，最終導(dǎo)致SMS發(fā)生。3例患者此次入院行甲狀旁腺切除術(shù)治療，術(shù)后復(fù)查PTH、鈣、磷均降至正常水平以下，骨痛較術(shù)前明顯減輕，繼續(xù)補(bǔ)鈣、透析等治療。1例患者因身體情況不能手術(shù)治療，對(duì)治療失去信心，意志消沉，目前繼續(xù)口服西那卡塞、維持性血液透析治療。詳見(jiàn)表3。

3 討論

3.1 基本情況

SMS見(jiàn)于長(zhǎng)期維持性血液透析患者，主要原因是SHPT。研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期維持性血液透析患者SMS發(fā)病率在 2% ～ 3%［18］；張建榮等［10］的研究指出，SMS 的發(fā)病率為71.4%，發(fā)病機(jī)制主要為長(zhǎng)期高磷、低鈣、低 1，25-二羥維生素D、高成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23，持續(xù)刺激甲狀旁腺?lài)?yán)重增生，高度自主分泌PTH，嚴(yán)重者可導(dǎo)致骨折或骨畸形，血管或其他軟組織鈣化，少部分人發(fā)生SMS。

表34例患者相關(guān)治療史

3.2 患病人群特點(diǎn)

據(jù)報(bào)道，SMS患者中男75例，女56例；40～60歲年齡人群占大部分［1，3-28］。2018 年的統(tǒng)計(jì)結(jié)果［29］顯示，維持性血液透析患者中，男性多于女性（1.2 ∶1 ～1.5 ∶1），表明性別與SMS發(fā)病率并無(wú)相關(guān)性。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，2010年開(kāi)始透析年齡以40～49歲患者最多，2015年開(kāi)始透析年齡以50～59歲最多，且有逐年上升趨勢(shì)。且韓麗霞等［30］的調(diào)查研究顯示，老年組死亡率明顯高于青中年組，意味著年齡與SMS的發(fā)病率并相關(guān)性。

3.3 影響患病率因素

結(jié)合本研究患者情況和既往文獻(xiàn)報(bào)告分析，影響SMS發(fā)病率的因素可能與藥物、透析、手術(shù)相關(guān)。未在早期及時(shí)用藥糾正鈣磷代謝紊亂和在及時(shí)給予活性維生素D和/或西那卡塞治療SHPT的患者更易發(fā)生SMS。本研究中的4例患者在鈣磷代謝紊亂早期均未規(guī)律用藥，至 SMS 發(fā)生，藥物治療無(wú)效，與既往文獻(xiàn)［1，3-28］的報(bào)道結(jié)果一致。透齡長(zhǎng)、透析不充分、透析方式單一的患者更易發(fā)生SMS。4例患者平均透齡為7年，其中2例患者因經(jīng)濟(jì)條件等原因，未保證每周3次規(guī)律透析，所有患者都僅使用普通血液透析，與既往文獻(xiàn)［1，3-28］的研究結(jié)果一致。及時(shí)手術(shù)可能減少SMS發(fā)生。2例患者在內(nèi)科治療無(wú)效，有甲狀旁腺切除術(shù)指征時(shí)均拒絕，至SMS發(fā)生再次入院。

3.4 SHPT的治療現(xiàn)狀及最新治療進(jìn)展

據(jù)我國(guó)2016年CNRDS統(tǒng)計(jì)結(jié)果［31］顯示，在血液透析患者中，鈣、磷和PTH的達(dá)標(biāo)率僅為53.4%，36.2%，55.3%。對(duì)于CKD5d期患者PTH的靶目標(biāo)范圍，2017年改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）指南與我國(guó)診治指南一致，為正常上限的 2 ～9 倍（130 ～600pg/mL）［31-32］，而日本在2013年發(fā)布的關(guān)于慢性腎病礦物質(zhì)和骨代謝異常的管理指南中 PTH 的靶目標(biāo)為 60 ～240 pg/mL［33］。不同的靶目標(biāo)設(shè)定的目的不同，中國(guó)觀點(diǎn)主要著眼于全因死亡風(fēng)險(xiǎn)和心血管風(fēng)險(xiǎn)，日本的觀點(diǎn)主要為改善患者生存率。1996年至2007年，在世界范圍內(nèi)開(kāi)展以改善持續(xù)性透析患者生命預(yù)后為宗旨的大規(guī)模前瞻性研究（DOPPS）［34］，結(jié)果表明，按人口比例，日本透析患者數(shù)居世界首位，患者的生存率高于歐美各國(guó)。

目前，我國(guó)獲批用于SHPT臨床治療的藥物有活性維生素D（如骨化三醇、阿法骨化醇、帕立骨化醇）和西那卡塞。多項(xiàng)臨床研究［35-38］均顯示，骨化三醇和帕立骨化醇對(duì)SHPT患者的有效性及安全性無(wú)明顯差異。對(duì)于CKD5d期SHPT患者，以上藥物均為一線選擇，可單用，或西那卡塞和活性維生素D聯(lián)合方案?；钚跃S生素D治療主要不良反應(yīng)是加重患者鈣負(fù)荷，而西那卡塞價(jià)格昂貴，限制了其廣泛使用。1項(xiàng)針對(duì)降低成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23的研究［39］認(rèn)為，煙酸有望成為慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常（CKD-MBD）早期治療的新藥物。Etelcalcetide是第2代擬鈣劑［40］，在歐洲、美國(guó)、日本上市使用，尚未在我國(guó)上市，與西那卡塞相比，除了能提高藥物依從性外，還被證明在降低PTH方面更有效，具有可接受和可比的安全性［41］。隨著西那卡塞等藥物逐漸進(jìn)入各地的醫(yī)保目錄及新藥的開(kāi)發(fā)，藥物選擇情況也會(huì)有所改變，期待會(huì)為SHPT治療帶來(lái)新的前景。

全國(guó)血液凈化病例信息登記系統(tǒng)的數(shù)據(jù)［42］，我國(guó)目前較多患者采用每周血液透析2次，甚至間期更長(zhǎng)的透析方式，高通量透析也逐年增加，2014年底，27.9%的患者采用了高通量透析。2015年，《中國(guó)血液透析充分性臨床實(shí)踐指南》和美國(guó)腎臟病基金會(huì)腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議工作組更新的《血液透析充分性臨床實(shí)踐指南》均認(rèn)為，血液透析主要應(yīng)保證足夠的透析時(shí)間，建議每周 3次，每次4.0～4.5 h，如采用每周2次血液透析，建議每次透析 5.0 ～ 5.5 h［42-43］。目前，通常采用高通量透析或血液透析濾過(guò)PTH等［42］，但并無(wú)證據(jù)表明這種方式相較于低通量透析有特別的優(yōu)勢(shì)，其成本-效益比及血液透析濾過(guò)是否比傳統(tǒng)透析有更好的臨床獲益，還需進(jìn)一步研究。

我國(guó)目前甲狀旁腺切除術(shù)方案有3種，即甲狀旁腺次全切除術(shù)、甲狀旁腺全切除術(shù)和甲狀旁腺全切除+自體移植術(shù)［44］。部分研究［45～46］顯示，無(wú)論手術(shù)類(lèi)型如何，手術(shù)對(duì)血液透析SHPT患者的生活質(zhì)量有明顯改善作用，可快速降低PTH、血磷水平，改善鈣磷代謝紊亂，減少皮膚瘙癢、骨痛、失眠等并發(fā)癥，減少心血管、骨折等風(fēng)險(xiǎn)。但目前仍缺乏手術(shù)治療SHPT的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)，持續(xù)的低水平PTH的長(zhǎng)期結(jié)果目前尚不清楚［47］，且SMS患者已發(fā)生的身高縮短和骨骼畸形可能仍難以逆轉(zhuǎn)。西那卡塞的出現(xiàn)使日本甲狀旁腺切除率出現(xiàn)斷崖式下降，歐美等國(guó)手術(shù)治療也在逐年下降，但中國(guó)由于疾病早期缺乏治療，嚴(yán)重 SHPT 患者仍需手術(shù)治療［31，48］。均提示與必須經(jīng)手術(shù)治療的SHPT甚至SMS相比，早期積極藥物干預(yù)是更好的選擇。

3.5 小結(jié)

綜上所述，SMS應(yīng)預(yù)防大于治療，早期監(jiān)測(cè)、及時(shí)藥物治療、必要時(shí)手術(shù)治療預(yù)防是關(guān)鍵。當(dāng)SMS已經(jīng)發(fā)生，無(wú)禁忌證的患者可及時(shí)手術(shù)治療。目前國(guó)內(nèi)SMS治療手段單一，預(yù)后不佳，仍待提高。