抗血管生成靶向藥物在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療中的應(yīng)用及研究進(jìn)展

張藝璇，陳潔

（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院 消化內(nèi)科，廣東 廣州 510080）

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroend ocrine neoplasms ，NENs）是一類起源于具有胺前體攝取和脫羧能力的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤，具有高度異質(zhì)性，主要位于胃腸道及胰腺。其中，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasms，pNENs）的發(fā)病率約為0.48/10萬(wàn)人，在美國(guó)流行病學(xué)研究中居于消化系NENs的第3位[1]，而在我國(guó)，胰腺是胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors，GEP-NENs）的最常見部位[2]。pNENs可分為非功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（non-functional pancreatic neuroendocrine neoplasms，NF-pNENs）和功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（functional pancreatic neuroendocrine neoplasms，F(xiàn)-pNENs），NF-pNENs較多見，占pNENs的60%～90%[3]。

根據(jù)2019年第5 版世界衛(wèi)生組織（WHO）提出的最新的病理分類分級(jí)系統(tǒng)，將NENs 分為分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）、分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）以及混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（mixed neuroendocrine-nonneuroendocrine neoplasm，MiNEN）。進(jìn)一步根據(jù)Ki-67指數(shù)及核分裂象將NET分為3級(jí)，即G1、G2、G3[4]（表1）。

表1 2019年第5 版WHO 胃腸/肝膽胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)Table 1 WHO 5th classification and grade of gastrointestinal and hepatopancreatobiliary neuroendocrine neoplasms

pNENs的治療方式主要包括手術(shù)治療及內(nèi)科藥物治療。根治性手術(shù)是局限性pNENs的首選治療方式。F-pNENs由于腫瘤細(xì)胞過(guò)度分泌激素，在早期即可因激素相關(guān)臨床癥狀而被發(fā)現(xiàn)，但是NF-pNENs早期常無(wú)臨床癥狀，相當(dāng)部分患者在確診時(shí)即已發(fā)生不可手術(shù)切除的局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，從而失去根治性手術(shù)機(jī)會(huì)，對(duì)于這部分pNENs患者來(lái)說(shuō)，內(nèi)科藥物治療尤為重要。目前用于pNENs內(nèi)科治療的藥物主要包括生長(zhǎng)抑素類似物（somatostatin analogs，SSAs）、分子靶向藥物和細(xì)胞毒化療藥物。分化好的pNETs多數(shù)過(guò)表達(dá)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子/受體（vascular endothelial growth factor/vascular endothelial growth factor receptor,VEGF/VEGFR）[5-6]、血小板源性生長(zhǎng)因子/受體（platelet derived growth factor/ platelet derived growth factor receptor,PDGF/ PDGFR）、干細(xì)胞因子受體（stem cell factor receptor，c-kit）[7]等與血管生成密切相關(guān)的配體及受體，血供極為豐富，因此抗血管生成靶向藥物是pNETs治療藥物研發(fā)中最重要的一大類藥物。本文旨在對(duì)抗血管生成靶向藥物在pNETs治療中的系列研究進(jìn)行總結(jié)及展望。

1 抗血管生成藥物種類及其在pNETs 中的研發(fā)現(xiàn)狀

目前抗血管生成藥物主要包括酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinases inhibitor，TKI）和非TKI兩大類。TKI藥物主要作用生長(zhǎng)因子受體的細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶域，阻斷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，而非TKI藥物主要為單克隆抗體，與相應(yīng)生長(zhǎng)因子結(jié)合后，干擾生長(zhǎng)因子與受體結(jié)合，從而阻止其生物學(xué)效應(yīng)。在pNETs中，已經(jīng)用于臨床和正在研發(fā)中的TKI類藥物包括舒尼替尼（sunitinib）、帕唑帕尼（pazopanib）、索凡替尼（surufatinib）、侖伐替尼（lenvatinib）、卡博替尼（cabozantinib）、法米替尼（famitinib），非TKI類藥物為貝伐單抗（bevacizumab）（表2）。

1.1 TKI 類藥物

1.1.1 舒尼替尼 舒尼替尼是第一個(gè)研發(fā)成功并在國(guó)內(nèi)外獲批應(yīng)用于pNETs 治療的抗血管生成靶向藥物，主要作用靶點(diǎn)為VEGFR、PDGFR、c-kit 及膠質(zhì)細(xì)胞源神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體（glial cell line derived neurotropic factor receptor,RET）。2008年發(fā)表的II 期臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)舒尼替尼在pNETs 中的客觀反應(yīng)率（objective-response rate，ORR）達(dá)16.7%[8]，初步證實(shí)了該藥在pNETs 中的療效，隨后開始了III 期臨床試驗(yàn)。2011年發(fā)表的III 期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示舒尼替尼治療組的疾病無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）可達(dá)安慰劑組的兩倍（11.4 個(gè)月vs.5.5 個(gè)月），客觀反應(yīng)率（objective-response rate，ORR）為9.3%[9]。治療相關(guān)的不良反應(yīng)（adverse effects，AEs）多為1～2 級(jí)，主要的3～4 級(jí)AEs 為中性粒細(xì)胞減少（12%）及高血壓（10%）。2017年發(fā)表了對(duì)該研究關(guān)閉后隨訪獲得的5年總體生存期（overall survival，OS）數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)舒尼替尼在pNETs 中的中位OS 可達(dá)38.6 個(gè)月[10]。隨后Raymond 等[11]于2018年發(fā)表的IV 期臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)舒尼替尼在pNETs 中獲得良好療效的同時(shí)（中位PFS 為13.2 個(gè)月，ORR 為24.5%），也 發(fā) 現(xiàn) 中 位PFS在既往未接受過(guò)治療的患者和接受過(guò)治療[ 包括化療、免疫治療或者放射性受體標(biāo)記的核素治療（peptide-label receptor radiotherapy，PRRT）]的患者間無(wú)明顯差異（13.2 個(gè)月vs.13.0 個(gè)月），說(shuō)明既往的全身抗腫瘤治療并不明顯影響舒尼替尼的療效。國(guó)內(nèi)外其他回顧性研究也進(jìn)一步證實(shí)了舒尼替尼的療效及安全性[12-13]。其中，由我中心發(fā)起的多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)舒尼替尼在中國(guó)pNETs 患者中也有較好的療效，中位進(jìn)展時(shí)間（time to progression，TTP）達(dá)15.3 個(gè)月，ORR 為5%，中位OS 為47.5 個(gè)月，主要的非血液系統(tǒng)AEs 包括手足綜合征和皮膚毒性，且中國(guó)患者對(duì)25 mg的劑量耐受性更好[12]。

表2 pNETs 中已經(jīng)用于臨床和正在研發(fā)中的抗血管生成靶向藥物匯總Table 2 Summary of the targeted antiangiogenic drugs for pNENs already in clinical use or under clinical development

注：各藥物的中位PFS及ORR均為已有臨床試驗(yàn)中取得的較高的數(shù)據(jù)；Note: The values of the median PFS and ORR for each drug are the superior results obtained from the previous clinical trials

1.1.2 帕唑帕尼 帕唑帕尼是一種新型的多靶點(diǎn)TKI 類藥物，主要作用于VEGFR2、PDGFR 及c-kit。2013年發(fā)表的II 期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其在NETs（胃腸胰及不明原發(fā)灶）中的ORR 為18.9%，中位PFS 為9.1 個(gè)月，主要的3～4 級(jí)AEs 在血液系統(tǒng)為中性粒細(xì)胞減少（8%），非血液系統(tǒng)為蛋白尿（11%）[14]，但是在pNETs 中的具體療效未知。2015年發(fā)表的II 期PAZONET 研究進(jìn)行亞組分析時(shí)發(fā)現(xiàn)帕唑帕尼在胰腺、胃腸道、肺及胸腺NETs中的中位PFS 分別為12.8、10、3.4 個(gè)月，且帕唑帕尼與SSA 類藥物奧曲肽聯(lián)合用藥的總體中位PFS顯著高于帕唑帕尼單藥（11.7 個(gè)月vs.4.2 個(gè)月）。最常見的3～4 級(jí)AEs 為肝細(xì)胞毒性（8%）、乏力（7%）、腹瀉（4%）、高血壓（4%）[15]。同年由Phan 等[16]發(fā)表的另一項(xiàng)II 期臨床研究顯示帕 唑 帕 尼 在pNETs 的ORR 為21.9%，中位PFS 為14.4 個(gè)月，而在非胰腺部位（胃腸道、肺、腎臟及不明原發(fā)灶）中的ORR 為0，中位PFS 為12.2 個(gè)月。主要的3～4 級(jí)AEs 為轉(zhuǎn)氨酶升高和中性粒細(xì)胞減少（6%）。上述系列研究結(jié)果表明帕唑帕尼可能在pNETs 更有優(yōu)勢(shì)，因此該藥在pNETs 中值得進(jìn)一步深入探索。另外，帕唑帕尼聯(lián)合替莫唑胺治療pNENs 的I/II 期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行（NCT 01465659）。

1.1.3 索凡替尼 索凡替尼主要作用于VEGFR、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1（fibroblast growth factor receptor-1,FGFR1）、集落刺激因子1受體（colony stimulating factor-1 receptor,CSF-1R）。該藥在分化好的NETs 中Ib/II 期臨床研究結(jié)果于2019年發(fā)表，研究發(fā)現(xiàn)索凡替尼在pNETs中的ORR 為19%，中位PFS 為21.2 個(gè)月，靶病灶體積縮小超過(guò)10% 的患者占61%，且在pNETs中的療效優(yōu)于胃腸道、肺等非胰腺部位（中位PFS：21.2 個(gè)月vs.13.4 個(gè)月）。此外，該藥在之前曾使用舒尼替尼或法米替尼治療失敗的NETs 患者中也具有抗腫瘤效應(yīng)（ORR 為15%，中位PFS為13.8 個(gè)月）。而藥物安全性方面，索凡替尼主要的3 級(jí)以上的AEs 為高血壓（33%）、蛋白尿（12%）、高尿酸血癥（9%）、高甘油三酯血癥及腹瀉（6%）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高（5%），予對(duì)癥支持治療或劑量調(diào)整后均可控制[17]。索凡替尼III期臨床試驗(yàn)（NCT02589821）也即將完成，有望成為pNETs 治療的又一新藥。

1.1.4 卡博替尼 卡博替尼主要作用靶點(diǎn)為肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（hepatocyte growth factor receptor,c-MET）、VEGFR2、c-kit 及RET，2017年發(fā)表的II 期臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)其在pNETs中的ORR 為15%，中位PFS 為21.8 個(gè)月，主要的3 級(jí)以上的不良反應(yīng)為高血壓（13%）及低磷血癥（11%）[18]。卡博替尼在GEP-NET 的III 期臨床試驗(yàn)（NCT 03375320）正在進(jìn)行。

1.1.5 侖伐替尼 侖伐替尼主要作用于VEGFR1-3、FGFR1-4 及RET。2019年最新公布的TALENT II 期臨床研究結(jié)果表明侖伐替尼可使pNETs 患者明顯獲益，在pNETs 中PFS 達(dá)15.8 個(gè)月，其 ORR 明顯高于胃腸 道NETs（40% vs.18.5%），且pNETs的研究對(duì)象中還包括了既往經(jīng)過(guò)依維莫司或舒尼替尼治療失敗的患者[19]，說(shuō)明侖伐替尼的療效可能不會(huì)被既往靶向治療減弱，這些優(yōu)勢(shì)可能使侖伐替尼成為pNETs 治療領(lǐng)域的又一潛在新藥。

1.1.6 其他 其他的TKI 類藥物也在pNETs 中進(jìn)行嘗試，例如，法米替尼的作用靶點(diǎn)為c-kit、VEGFR2～3、PDGFR，其II期臨床試驗(yàn)也正在GEP-NETs 中進(jìn)行（NCT 01994213）。

1.2 非TKI 類藥物

貝伐單抗是重組人IgG1單克隆抗體，可與VEGF特異性結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制VEGF/VEGFR相互作用，從而起到抗血管生成的作用。目前，貝伐單抗在pNETs中的研究主要為與生物治療、細(xì)胞毒藥物治療或其他靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用的研究。

1.2.1 貝伐單抗與細(xì)胞毒藥物聯(lián)合應(yīng)用在pNETs中的研究 2012年發(fā)表的貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺的II 期臨床研究結(jié)果中，經(jīng)治療后獲得PR 的患者（15%）全為pNETs，且在pNENs 中的中位PFS 達(dá)14.3 個(gè)月，中位OS 遠(yuǎn)高于非胰腺（小腸、闌尾、支氣管及不明原發(fā)灶）部位（41.7 個(gè)月vs.18.8 個(gè)月），主要的3～4 級(jí)AEs 為淋巴細(xì)胞減少（53%）及血小板減少（18%）[20]。2014年發(fā)表的XELBEVOCT 研究發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗聯(lián)合卡培他濱、長(zhǎng)效奧曲肽方案在pNETs 中的中位PFS為14.3 個(gè)月，ORR 高于胃腸道及肺（26.3% vs.11.5%），3 級(jí)AEs 主要為手足綜合征（11.1%）及蛋白尿（4.4%）[21]。同年發(fā)表的BETTER 研究表明，貝伐單抗和氟尿嘧啶及鏈脲霉素聯(lián)用方案在晚期分化好的pNETs 中的中位PFS 為23.7 個(gè)月，ORR 為56%，主要的3～4 級(jí)AEs 為高血壓（21%）、腹痛（12%）及血栓形成（9%）[22]。另外，2016年發(fā)表的貝伐單抗聯(lián)合奧沙利鉑、左亞葉酸為基礎(chǔ)的化療的II 期臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗聯(lián)合FOLFOX-6 方案在pNETs 中經(jīng)過(guò)12 個(gè)周期的化療后取得的部分緩解率為41.7%（5/12），中位PFS為21 個(gè)月，而貝伐單抗聯(lián)合奧沙利鉑、卡培他濱在pNETs 中的部分緩解率為18.8%（3/16），中位PFS 為15.7 個(gè)月[23]。這些研究結(jié)果表明貝伐單抗與化療藥物的聯(lián)合應(yīng)用可能也是晚期pNETs 患者的治療選擇之一。

1.2.2 貝伐單抗與生物治療、其他種類靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用在pNETs 中的研究 CALGB 80701 臨床試驗(yàn)（NCT 01229943）初步研究結(jié)果顯示貝伐單抗與依維莫司聯(lián)用時(shí) 在pNETs 中的OR R 和中位PFS 高于依維莫司單藥（ORR：31% vs.12%；PFS：16.7 個(gè)月 vs.14 個(gè)月），但是3 級(jí)以上AEs的發(fā)生率也明顯增高（42.5 % vs.27%）[24]。2015年發(fā)表的II 期臨床研究發(fā)現(xiàn)貝伐單抗與替西羅莫司聯(lián)合用藥在pNETs 中的ORR 達(dá)41%，中位PFS 為13.2 個(gè)月，常見的3～4 級(jí)AEs 在血液系統(tǒng)為淋巴細(xì)胞減少（14%），非血液系統(tǒng)為高血壓（21%）。82% 的患者因AEs 而減量應(yīng)用替西羅莫司，25% 的患者也因AEs 相應(yīng)調(diào)整了貝伐單抗的劑量[25]。由此可見，貝伐單抗與其他靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用的安全性仍待進(jìn)一步探討。

2 抗血管生成靶向藥物在pNETs 中的療效預(yù)測(cè)及評(píng)估

2.1 癥狀及血清學(xué)標(biāo)記物

抗血管生成治療目前尚未有可靠的分子標(biāo)記物用于準(zhǔn)確篩選出最能獲益的患者及療效預(yù)測(cè)。初步研究發(fā)現(xiàn)與療效較好相關(guān)的因素主要有藥物相關(guān)性高血壓[12]及蛋白尿[21]，低基線血清嗜鉻粒蛋白A 水平[14]，低基線血清成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）水平[17]，高基線血清sVEGFR2水平[15,17]和治療后升高的巨噬細(xì)胞集落刺激因子（macrophage colony stimulating factor，M-CSF）水平[17]。與療效較差相關(guān)的因素主要有：高循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cells，CTC）水平[15]、VEGFR3的兩種錯(cuò)義突變（rs307826和rs307821）[15,26]，循環(huán)白介素6（interleukin-6，IL-6）、白介素8interleukin-8，IL-8）、骨橋蛋白（osteopontin，OPN）及肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatocyte growth factor，HGF）[26]。但這些結(jié)果尚需要進(jìn)一步大樣本前瞻性臨床研究驗(yàn)證。

2.2 影像學(xué)評(píng)估與療效預(yù)測(cè)

電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）是評(píng)估療效最常用的方式。筆者的研究[27]表明用CT 對(duì)舒尼替尼進(jìn)行療效評(píng)估時(shí)，Choi 標(biāo)準(zhǔn)由于同時(shí)應(yīng)用靶病灶體積變化及密度變化兩個(gè)參數(shù)，比傳統(tǒng)的RECIST標(biāo)準(zhǔn)更敏感、更準(zhǔn)確，可能更加適合用于抗血管生成靶向藥物的療效評(píng)估。功能性動(dòng)態(tài)灌注增強(qiáng)（dynamic confusion enhanced，DCE）顯像，通過(guò)多種與靶病灶血供相關(guān)的參數(shù)綜合評(píng)價(jià)病灶，不僅可用于療效評(píng)估，還是一種潛在的可用于篩選對(duì)抗血管生成靶向藥物獲益患者的工具[28-29]。由于CT、超聲（ultrasound，US）及核磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）各具優(yōu)勢(shì)，將來(lái)都有可能在DCE顯像方面進(jìn)一步發(fā)展，應(yīng)用于抗血管生成靶向藥物的療效評(píng)估和預(yù)測(cè)。

3 抗血管生成靶向藥物的研究展望

鑒于在進(jìn)展期和轉(zhuǎn)移性pNETs 中的良好療效，抗血管生成靶向藥物在將來(lái)仍會(huì)是pNETs藥物研究熱點(diǎn)。首先，鑒于其在pNETs中10%～40%不等的ORR，抗血管生成靶向藥物可能用于部分pNETs的新輔助治療[30]。其次，抗血管生成靶向藥物與其他機(jī)制的抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用或序貫應(yīng)用的療效及安全性仍需進(jìn)一步探索。此外，目前抗血管生成靶向藥物的研究多在G1、G2級(jí)pNETs中進(jìn)行，對(duì)G3級(jí)pNETs或pNEC是否有作用有待探索。最后，抗血管生成靶向藥物的療效評(píng)估與預(yù)測(cè)標(biāo)記物研究依然是今后研究的一個(gè)重點(diǎn)。