基于分塊量子化學(xué)方法的生物大分子核磁共振化學(xué)位移計(jì)算

金薪盛，何 曉,2

(1.華東師范大學(xué) 化學(xué)與分子工程學(xué)院，上海 200241；2.上海紐約大學(xué) 計(jì)算化學(xué)中心，上海 200062)

化學(xué)位移是核磁共振波譜(nuclear magnetic resonance spectrum，NMR)的一項(xiàng)重要參數(shù)，由于其對(duì)原子周?chē)瘜W(xué)環(huán)境十分敏感，因此化學(xué)位移的理論計(jì)算在生物大分子的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)中扮演著重要的角色[1-2]。目前預(yù)測(cè)生物大分子NMR化學(xué)位移的理論方法主要分為兩類(lèi)：一類(lèi)是從實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)擬合得到的經(jīng)驗(yàn)或者半經(jīng)驗(yàn)方法[3-4]；另一類(lèi)是基于量子力學(xué)理論的從頭計(jì)算方法[5-7]。與前者相比，量子力學(xué)方法不依賴數(shù)據(jù)集，針對(duì)不同體系具有很好的移植性。由于量子力學(xué)方法需要的計(jì)算時(shí)間隨計(jì)算體系的大小呈多項(xiàng)式增長(zhǎng)，因此人們基于“化學(xué)局域性”原理發(fā)展了分塊量子化學(xué)方法來(lái)提高計(jì)算效率。本課題組長(zhǎng)期致力于分塊量子化學(xué)方法的發(fā)展，針對(duì)生物大分子的NMR化學(xué)位移精確預(yù)測(cè)發(fā)展了自動(dòng)分塊的大分子NMR化學(xué)位移計(jì)算方法(automated fragmentation，AF-NMR)。本文簡(jiǎn)要介紹本課題組在這方面的研究進(jìn)展。

2009年，何曉等[8]首次提出了AF-NMR方法并成功應(yīng)用于蛋白質(zhì)體系的NMR化學(xué)位移預(yù)測(cè)。該方法將蛋白以氨基酸殘基為單位切成片段，其中每個(gè)殘基為核心區(qū)，與該殘基相鄰的2個(gè)殘基以及一定距離范圍內(nèi)的殘基為緩沖區(qū)，切斷的化學(xué)鍵用氫原子飽和，如圖1所示。

核心區(qū)和緩沖區(qū)用量子力學(xué)的方法計(jì)算，而緩沖區(qū)以外的原子用分子力學(xué)的方法進(jìn)行計(jì)算，最后提取核心區(qū)原子的化學(xué)位移就得到整個(gè)蛋白上所有原子的化學(xué)位移。自動(dòng)分塊的量子力學(xué)方法計(jì)算得到的1H、13C 和15N 的化學(xué)位移與全量子計(jì)算的結(jié)果平均絕對(duì)誤差(mean absolute error，MAE)分別約為0.05，0.08和0.36 ppm。

最近何曉課題組發(fā)展了針對(duì)RNA體系和蛋白-配體復(fù)合物體系的AF-NMR方法(見(jiàn)圖2、3)，從而可以實(shí)現(xiàn)大多數(shù)生物大分子化學(xué)位移的預(yù)測(cè)[9-10]。分塊計(jì)算的結(jié)果與全體系計(jì)算結(jié)果非常吻合，相關(guān)系數(shù)均達(dá)到0.99以上。而從計(jì)算效率而言，分塊計(jì)算的時(shí)間僅隨分塊數(shù)目的增加而線性增長(zhǎng)，因此AF-NMR可以基本替代全體系的化學(xué)位移量子計(jì)算。

本課題組通過(guò)加入溶劑化模型使得AF-NMR方法計(jì)算精確度得到了進(jìn)一步提升[6,9,11-12]。加入隱式溶劑模型后，1H化學(xué)位移的MUE在0.5 ppm以內(nèi)，對(duì)于一些與溶液形成氫鍵的極性氫原子，通過(guò)加入顯式溶劑化模型可以更準(zhǔn)確的描述這些原子的化學(xué)環(huán)境。

圖1 AF-NMR方法的蛋白質(zhì)體系的NMR化學(xué)位移預(yù)測(cè)[5,8]Fig.1 Protein NMR chemical shift calculations based on the automated fragmentation-NMR approach[5,8]

圖2 RNA體系的AF-NMR方法和AF-NMR計(jì)算的RNA的化學(xué)位移與全體系量子力學(xué)計(jì)算結(jié)果對(duì)比[9]Fig.2 The AF-NMR Approach for RNA,comparison between AF-NMR and full system calculated chemical shifts in RNA[9]

圖3 蛋白-配體復(fù)合體系的AF-NMR方法[10]Fig.3 The AF-NMR approach for Protein-ligand binding complexes[10]

通過(guò)計(jì)算模擬結(jié)構(gòu)的化學(xué)位移與實(shí)驗(yàn)值進(jìn)行對(duì)比，本課題組以Pin1 WW蛋白[11]和新制癌菌素(NCS)蛋白-配體復(fù)合物[10]為例對(duì)模擬的結(jié)構(gòu)進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果表明，AF-NMR可以很好地區(qū)分非天然結(jié)構(gòu)和X-ray得到的晶體結(jié)構(gòu)。

在計(jì)算精確度和效率的優(yōu)勢(shì)下，AF-NMR方法有著廣闊的應(yīng)用前景。如生物大分子的結(jié)構(gòu)修正[13]，驗(yàn)證力場(chǎng)的準(zhǔn)確性[9]，以及確定配體的結(jié)合構(gòu)象等[10]，在結(jié)構(gòu)生物學(xué)，藥物設(shè)計(jì)以及材料等領(lǐng)域有著良好的應(yīng)用前景。綜上所述，該方法應(yīng)用簡(jiǎn)單靈活，研究者可根據(jù)需求計(jì)算感興趣的目標(biāo)殘基或原子。同時(shí)可以很容易地實(shí)現(xiàn)大規(guī)模并行計(jì)算，并且計(jì)算不受體系大小的限制[5- 6]。AF-NMR已經(jīng)收錄于國(guó)際知名的NMR波譜計(jì)算軟件SHIFTS[14]中并被美國(guó)科學(xué)院院士Angela Gronenborn和 Peter Wright教授等多個(gè)課題組使用[15-18]。