二氟甲基化反應(yīng)研究進展

李中原，曾慧意，黃金文，吳晶晶，吳范宏

(上海應(yīng)用技術(shù)大學(xué) 藥物創(chuàng)新研究所，上海 201418)

有機氟化合物在新藥研發(fā)、農(nóng)業(yè)、材料科學(xué)等領(lǐng)域方面一直發(fā)揮著不可或缺的作用。目前，市場上含氟農(nóng)用化學(xué)品占比35%，含氟藥物約為20%～30%。藥物分子中引入的氟原子或含氟官能團有助于調(diào)節(jié)分子的膜滲透性、代謝穩(wěn)定性及改善生物利用度，具有強吸電子性和親脂性，還能成為藥物分子中的氫鍵供體，影響藥物分子在人體內(nèi)的生理作用。氟原子的引入不僅是單氟、二氟、三氟原子的引入，更包括了含氟甲基、含氟片段(砌塊)的引入；值得注意的是，二氟甲基(CF2H)在藥物設(shè)計中不僅可以作為替代酰胺、醇、硫醇和異羥肟酸的親脂的電子等排體，還可作為氫鍵供體，二氟甲基化反應(yīng)也受到越來越多研究者的關(guān)注。然而引入二氟甲基的方法還相對較少，也缺少穩(wěn)定、易得的二氟甲基化試劑，因此，二氟甲基化試劑的開發(fā)以及將二氟甲基高效引入分子中的方法是目前有機氟化學(xué)及藥物合成領(lǐng)域的研究熱點。

呂劍課題組[1]此前就不同化合物的二氟甲基化反應(yīng)類型進行綜述，本文將以近年來二氟甲基化反應(yīng)中所涉及的二氟甲基化試劑進行歸納總結(jié)，并對呂劍課題組綜述未涉及內(nèi)容進行補充。

通常來看，目前各種進行二氟甲基化反應(yīng)的試劑按照其反應(yīng)機理可分為親核二氟甲基化試劑、親電二氟甲基化試劑以及二氟甲基自由基供體等。按照二氟甲基化試劑的不同結(jié)構(gòu)，本文將分以下幾個部分進行討論。第一部分為含氟甲烷類(XCF2H，X=F、Br、Cl、I)，簡明介紹了該類試劑在設(shè)計和合成中的應(yīng)用；第二部分為TMS類，由于該類試劑應(yīng)用較為廣泛，該部分較為詳細介紹了TMS類試劑對不同雜化碳原子、巰基、雜環(huán)、醛、酮、羧酸等結(jié)構(gòu)的二氟甲基化反應(yīng)；第三部分為含氟羧酸及羧酸衍生物類，較為詳細介紹了芳基、O、N原子的二氟甲基化反應(yīng)；第四部分為含氟磷酸酯類，簡要介紹了N、O原子的二氟甲基化反應(yīng)；第五部分為含氟砜類，介紹了烯烴、雜芳環(huán)、O原子的二氟甲基化及擴環(huán)反應(yīng)；第六部分為二氟甲基金屬試劑，主要介紹了酰氯、烯丙位、芳雜環(huán)的二氟甲基化反應(yīng)；第七部分為其他類型試劑，介紹了相應(yīng)的反應(yīng)實例。具體的試劑分類及反應(yīng)類型如表1所示。

表1 試劑分類及反應(yīng)一覽表Tab.1 Reagent classification and reaction list

1 含氟甲烷類試劑XCF2H(X=F，Br，Cl，I)

1.1 CHF3對α-氨基酸的二氟甲基化反應(yīng)

CHF3是特氟龍制造中產(chǎn)生的副產(chǎn)品，具有溫室效應(yīng)，將其作為一種二氟甲基試劑開發(fā)，是三氟甲烷廢氣資源轉(zhuǎn)化利用的方向之一。CHF3具有很小的電流合成值，也是最有潛力的二氟甲基化反應(yīng)試劑之一。由于CHF3的低反應(yīng)性，到目前為止報道的應(yīng)用非常少。2017年，Schmitt等[2]報道了使用CHF3作為二氟甲基化試劑對sp3碳的二氟甲基化反應(yīng)(見圖1)。

圖1 二氟甲基氨基酸的合成設(shè)計[2]Fig.1 Synthesis of difluoromethyl amino acids[2]

反應(yīng)工藝使用CHF3在氣液連續(xù)流動的操作中對底物進行二氟甲基化反應(yīng)。重要的是，該圖適用于受保護的α-氨基酸直接Cα-二氟甲基化反應(yīng)。此氨基酸化合物是磷酸吡哆醛依賴性脫羧酶的高選擇性抑制劑。原料α-氨基酸甲酯易于獲得，在簡單水解和沉淀后以優(yōu)異的純度和產(chǎn)率獲得最終產(chǎn)物。

1.2 BrCF2H對芳烴的二氟甲基化反應(yīng)

除了CHF3之外，還可使用其他鹵代二氟甲烷作為氟化試劑進行二氟甲基化反應(yīng)。2017年，張新剛課題組[3]報道了金屬鎳催化的芳烴與BrCF2H二氟甲基化反應(yīng)(見圖2)，收率92%，是芳基硼酸與BrCF2H的鎳催化交叉偶聯(lián)的一個重要例子。盡管BrCF2H在堿性條件下易產(chǎn)生二氟卡賓，但目前的鎳催化方法可避免二氟卡賓的發(fā)生，并使反應(yīng)通過二氟甲基自由基機制進行，從而補充了BrCF2H在有機合成中的應(yīng)用案例。除使用BrCF2H之外，2018年張新剛課題組[4]還通過鎳催化，使用ClCF2H與芳基氯化物的交叉偶聯(lián)也可獲得芳烴二氟甲基化反應(yīng)的產(chǎn)物(見圖3)。該反應(yīng)在溫和的反應(yīng)條件下進行，效率高，并且反應(yīng)易于操作，沒有芳基金屬中間體的形成步驟，同時還有較為廣泛的底物范圍，包括各種雜芳族化合物和上市藥物。

圖2 Ni催化芳基硼酸與BrCF2H的二氟甲基化反應(yīng)[3]Fig.2 Ni-catalyzed difluoromethylation of arylboronic acids with BrCF2H[3]

圖3 鎳催化還原交叉偶聯(lián)ClCF2H與芳基氯化物的反應(yīng)[4]Fig.3 Reaction of the nickel-catalyzed reductive cross-coupling of ClCF2H with aryl chlorides[4]

1.2.1 ClCF2H的雜環(huán)N-二氟甲基化反應(yīng)

除了在碳原子上引入二氟甲基，ClCF2H可在雜環(huán)氮原子上引入二氟甲基。2018年，Petko等[5]報道了母體唑類的N-二氟甲基化方法，即1,2,3-三唑，1,2,4-三唑和四唑的二氟甲基化反應(yīng)(見圖4)，其中就包括使用氯二氟甲烷對吡咯和1,2,3-三唑的二氟甲基化反應(yīng)。

1.2.2 ICF2H對芳烴的二氟甲基化反應(yīng)

相比前文所述含氟甲烷試劑，二氟碘甲烷(ICF2H)具有毒性小、蒸汽壓低、活性高的特點，且對臭氧層無害，可作為氟溴甲烷的替代品并應(yīng)用于醫(yī)藥合成及新材料等領(lǐng)域的研發(fā)。

2019年，Hori等[6]在水/甲苯體系中使用了 Pd(PPh3)2/DPEphos 作為催化劑催化芳基硼酸與二氟碘甲烷進行交叉偶聯(lián)二氟甲基化反應(yīng)，獲得中等至高收率的二氟甲基化產(chǎn)物(見圖5)。

圖4 母體唑類的二氟甲基化反應(yīng)[5]Fig.4 Difluoromethylation of parent azoles[5]

圖5 鈀催化芳基硼酸的 Suzuki-Miyaura 交叉偶聯(lián)二氟甲基化反應(yīng)[6]Fig.5 Pd-catalyzed Suzuki-Miyaura cross-coupling difluoromethylation of aryl boronic acids[6]

這是一種Suzuki-Miyaura型交叉偶聯(lián)二氟甲基化反應(yīng)，Pd(PPh3)4作為預(yù)處理催化劑，DPEphos作為雙齒配體，用于加速配體交換和還原消除。

2 TMS類試劑

在有機物的二氟甲基化反應(yīng)中，二氟甲基硅試劑的應(yīng)用備受關(guān)注,特別是具有TMS離去基團的Ruppert-Prakash試劑(TMSCF3)、TMSCF2H、TMSCF2Br、TMSCF2Cl等，因其具有穩(wěn)定、易操作、易活化和反應(yīng)條件溫和的特點，應(yīng)用較為廣泛。

2.1 Ruppert-Prakash試劑(TMSCF3)的二氟甲基化反應(yīng)

Ruppert-Prakash試劑(TMSCF3)是傳統(tǒng)的三氟甲基化試劑，在有機物的三氟甲基化實驗中廣泛應(yīng)用，但在相應(yīng)的Lewis堿存在下，Ruppert-Prakash試劑可用于二氟甲基化反應(yīng)，制備相應(yīng)的α-二氟甲基化產(chǎn)物。最近就有越來越多的研究將其用于二氟甲基化反應(yīng)。

2.1.1 TMSCF3對sp3碳進行二氟甲基化反應(yīng)

2015年，Aikawa等[7]利用Ruppert-Prakash試劑(TMSCF3)對各種腈化合物的sp3碳進行二氟甲基化反應(yīng)(見圖6)，獲得相應(yīng)的α-硅二氟甲基化腈產(chǎn)物。使用n-BuLi、TMSCF3和腈衍生物作為反應(yīng)物，反應(yīng)僅在幾分鐘內(nèi)完成，獲得相應(yīng)的二氟甲基化產(chǎn)物。

圖6 用Ruppert-Prakash試劑進行α-二氟甲基化反應(yīng)[7]Fig.6 α-siladifluoromethylation with Ruppert-Prakash reagent[7]

n-BuLi和TMSCF3共同形成一種理想的氟甲基化試劑，其特點是反應(yīng)迅速，操作簡單，無需過渡金屬和其他添加劑。

2.1.2 TMSCF3對sp2碳進行二氟甲基化反應(yīng)

2015年，胡金波課題組[8]報道TMSCF3試劑與碘化鈉一起合用(或TMSCF2Br與催化量四丁基溴化銨組合)可原位產(chǎn)生二氟卡賓，與重氮化合物直接親核加成，然后消除N2，可以獲得相應(yīng)的偕二氟乙烯產(chǎn)物，并伴有少量四氟環(huán)丙烷產(chǎn)物生成(見圖7)。與Cu催化的TMSCF3與重氮化合物反應(yīng)制備偕二氟烯烴方法相比，該方案具有更好的底物適用性。

圖7 α-重氮乙酸鹽的偕-二氟烯化反應(yīng)[8]Fig.7 Gem-difluoroolefination of α-diazoacetates[8]

2.1.3 TMSCF3進行S-二氟甲基化反應(yīng)

Prakash等[9]報道了在LiH或Li2CO3作用下，Rupert-Prakash試劑可與硫酚和硫醇進行直接S-二氟甲基化反應(yīng)，再用無機氟離子處理脫除TMS，制得相應(yīng)的二氟甲基硫醚。該反應(yīng)時間較短，條件溫和，并且在 —OH，—NH2和 —CO2H官能團存在下可選擇性進行S-二氟甲基化反應(yīng)(見圖8)。

圖8 芳基的直接S-二氟甲基化[9]Fig.8 Direct S-difluoromethylation of aryl and aliphatic thiols[9]

當(dāng)LiH對底物有害時，可改用Li2CO3這類溫和堿預(yù)形成硫醇鋰來進行反應(yīng)。鑒于硫醇鹽具有獨特的酸性和親核性，選擇性S-二氟甲基化反應(yīng)便可耐受具有各種官能團的硫醇。2018年，該課題組[10]繼續(xù)報道了在三苯基膦，碘化鋰和四氟硼酸鋰存在下，Ruppert-Prakash試劑可與芳香醛發(fā)生選擇性反應(yīng)制備偕二氟化鏻鹽再經(jīng)過簡單堿性水解可產(chǎn)生二氟甲基化產(chǎn)物(見圖9)。該反應(yīng)體系使用高度離子化的LiBF4鹽有助于形成TMS基團保護的鏻鹽產(chǎn)物，極性非質(zhì)子溶劑DMPU用于調(diào)節(jié)TMSCF3和碘化物的反應(yīng)性，并且需要相對較低的反應(yīng)溫度。

圖9 醛和酮的親核二氟甲基化方法和芳香醛的最佳條件和底物反應(yīng)[10]Fig.9 Approaches for nucleophilic difluoromethylation of aldehydes and ketones and optimized conditions and substrate reaction of aromatic aldehydes[10]

2.2 TMSCF2H參與的二氟甲基化反應(yīng)

Ruppert-Prakash試劑在工業(yè)上的應(yīng)用成本過高，研究發(fā)現(xiàn)與Ruppert-Prakash試劑相似的TMSCF2H同樣具有良好的二氟甲基化反應(yīng)性。

2.2.1 TMSCF2H對末端炔烴進行二氟甲基化反應(yīng)

對末端炔烴進行二氟甲基化反應(yīng)是制備炔烴二氟化物的重要途徑。2015年，卿鳳翎課題組[11]使用9,10-菲醌作為氧化劑，銅作為催化劑，使用TMSCF2H對末端炔烴進行氧化二氟甲基化反應(yīng)(見圖10)。反應(yīng)產(chǎn)物產(chǎn)率可達72%，同時有較好的底物擴展性。雖然之前Burton和Hartgraves報道了1-碘炔與熱不穩(wěn)定試劑CuCF2H的交叉偶聯(lián)反應(yīng)制備二甲基氟化炔，但缺點是需要預(yù)官能化的末端炔烴；另外，Kitazume和Hu也報道通過產(chǎn)生乙炔化鋰中間體與二氟卡賓前體的二氟甲基化反應(yīng)，然而，仍存在一些敏感官能團與這些系統(tǒng)中使用的炔基-Li和/或二氟卡賓不相容的問題。此方案避免了使用預(yù)官能化的炔烴或產(chǎn)生炔基-Li中間體，而使反應(yīng)更高效和經(jīng)濟。

圖10 銅介導(dǎo)的末端炔烴的氧化二氟甲基化反應(yīng)[11]Fig.10 Copper-mediated oxidative difluoromethylation of terminal alkynes[11]

2.2.2 TMSCF2H對菲啶進行二氟甲基化反應(yīng)[12]

目前，很少有報道制備二氟甲基化菲啶的方法，二氟甲基化菲啶的合成方法多是基于 CF2H 自由基源光氧化還原催化二氟甲基化/環(huán)化反應(yīng)。2017年，卿鳳翎課題組[12]使用TMSCF2H在銀催化劑下由高價碘試劑氧化C-H發(fā)生二氟甲基化反應(yīng)制備二氟甲基化菲啶(見圖11)，完成了菲啶的C-H官能化二氟甲基化反應(yīng)，得到相應(yīng)的6-(二氟甲基)菲啶，產(chǎn)率中等至良好(見圖12)。該課題組初步機理研究表明，該二氟甲基化反應(yīng)通過銀介導(dǎo)的親核加成和氧化芳構(gòu)化進行。這項工作是通過菲啶的C-H官能化合成氟化菲啶的首例報道。

圖11 二氟甲基化菲啶的合成方法[12]Fig.11 Synthetic methods of difluoromethylated phenanthridines[12]

圖12 銀介導(dǎo)的菲啶二氟甲基化反應(yīng)[12]Fig.12 Reaction of silver-mediated difluoromethylation of phenanthridines[12]

2.2.3 TMSCF2H對醛、酮進行二氟甲基化反應(yīng)

圖14 由RSX(X = SR，Cl，SO2Ph)和TMSCF2H制備二氟甲基硫醚和二氟雙(芳硫基)甲烷可能的機理[14]Fig.14 A proposed mechanism for the production of difluoromethylthioethers and difluorobis(arylthio)methanes from RSX (X=SR,Cl,SO2Ph)and TMSCF2H[14]

TMSCF3可以將酮直接一鍋轉(zhuǎn)化為三氟甲醇,與TMSCF3一樣，TMSCF2H以高產(chǎn)率對醛和不可烯醇化的酮進行二氟甲基化反應(yīng)，但是對可烯醇化的酮的親核加成通常伴隨副反應(yīng)，導(dǎo)致低產(chǎn)率和污染的產(chǎn)物。盡管TMSCF2H和PhMe2-SiCF2H以良好的收率將醛轉(zhuǎn)化為二氟甲基醇(在100 ℃下在DMF中存在KF)，但它們與酮的反應(yīng)以低產(chǎn)率進行(20%～25%)。近年來，其他作者使用TMSCF2H在環(huán)境溫度或低溫下以DMF或THF為溶劑使用不同堿獲得了類似的結(jié)果。顯然，需要一種更為有效的通用方法來使TMSCF2H對可烯醇化酮進行二氟甲基化反應(yīng)。2016年，Michurin等[13]公開了一種可將烯醇化酮直接二氟甲基化的方法，二氟甲基化試劑TMSCF2H能夠在HMPA的存在下，由醛和酮在溫和的條件下制備二氟甲基醇(見圖13)。報道指出，DMPU可用作HMPA的無毒替代物，但在這種情況下產(chǎn)率略低。該方法適用于環(huán)狀、非環(huán)狀酮及芳基酮并且耐受各種官能團，實現(xiàn)了更有效、更溫和的醛、酮(包括可烯醇化的酮)二氟甲基化方法。

圖13 醛和酮與二氟甲基化試劑Me3SiCF2H在HMPA存在下合成二氟甲基醇[13]Fig.13 Synthesis of difluoromethyl alcohol from aldehydes and ketones with difluoromethylation reagent Me3SiCF2H in the presence of HMPA[13]

2.2.4 TMSCF2H進行S-二氟甲基化反應(yīng)

二氟甲基硫醚(-SCF2H)的傳統(tǒng)合成方法涉及硫醇鹽對原位產(chǎn)生的二氟甲基卡賓中間體的親核進攻。這包括一些二氟甲基卡賓試劑的使用，如HCF2Cl、FSO2CF2CO2M、BrCF2P(O)(OEt)2、XCF2CO2Na，TMSCF2Y等。使用TMSCF2H進行銅介導(dǎo)的有機硫氰酸酯的親核二氟甲基化反應(yīng)，以及類似的二氟甲基化與Al-硫氰酸根合琥珀酰亞胺(NTS)在AlCl3催化下芳烴的C-H硫氰化反應(yīng)和N-二氟甲基硫代鄰苯二甲酰亞胺用于溫和條件下對各種親核底物的直接二氟甲基硫醇化反應(yīng)都具有一些缺點，例如環(huán)境友好性低或價格昂貴等，這也抑制了這些方法在大規(guī)模生產(chǎn)中的使用。為了解決環(huán)境友好、經(jīng)濟高效的問題，2016年，Ha等[14]在無過渡金屬的條件下由RSX(X=SR，Cl，SO2Ph)和TMSCF2H直接制備二氟甲基硫醚(見圖14)。在CsF存在下RSX和TMSCF2H反應(yīng)獲得二氟甲基硫醚，而在t-BuOK存在下用TMSCF2H處理RSX以良好的收率得到二氟雙(芳硫基)甲烷。RSX、TMSCF2H和堿的物質(zhì)的量的比例顯著影響反應(yīng)歷程。這與早起文獻報道的在相似反應(yīng)條件下使用TMSCF3的觀察不同。該反應(yīng)與各種官能團相容，例如鹵素，硝基，氰基，酰胺，甲氧基和雜芳基。這一研究不僅為制備二氟甲基硫醇醚和二氟甲基(芳基硫代)烷提供了有效的途徑，而且對 TMSCF2H 的反應(yīng)活性也有了深入的了解，對進一步開發(fā)親核的直接二氟甲基化反應(yīng)有一定的參考價值。

2.2.5 TMSCF2H對芳基進行二氟甲基化反應(yīng)

芳基鹵化物與二氟甲基親核試劑的反應(yīng)成為目前芳基進行二氟甲基化反應(yīng)的一種有效方法。2019年，F(xiàn)erguson等[15]實現(xiàn)了鈀催化的芳基Cl/Br化物與TMSCF2H的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。使用BrettPhos或Pd(PttBu3)2為配體均可以良好的收率獲得各種二氟甲基化的芳烴(見圖15)。

圖15 鈀催化芳基氯化物和溴化物的二氟甲基化反應(yīng)[15]Fig.15 Palladium-catalyzed difluoromethylation of ARYL chlorides and bromides[15]

該方法使用富電子單膦配體(BrettPhos和PtBu3)與TMSCF2H組合作為二氟甲基源，該研究表明，使用富電子和空間大的單齒配體如PtBu3和/或二烷基二芳基膦可以促進芳基Cl/Br化物底物的活化和進一步的二氟甲基化反應(yīng)，并與帶有給電子和吸電子取代基的芳基Cl/Br化物底物及幾種雜環(huán)相容。這一結(jié)果將有促進TMSCF2H試劑用于其他反應(yīng)的研究和開發(fā)。

2.3 TMSCF2Br參與的二氟甲基化反應(yīng)

TMSCF2Br作為二氟卡賓試劑在苯酚、硫醇、烯烴等化合物的二氟甲基化研究中應(yīng)用較多，TMSCF2Br作為獨特且實用的二氟卡賓源，在弱堿性或酸性條件下合成伯、仲和甚至叔烷基二氟甲基醚。實際中常用溴代二氟甲基三甲基硅烷(TMSCF2Br)，三苯基膦的組合在溫和條件下用作二氟化磷內(nèi)鎓鹽Ph3P=CF2的來源，反應(yīng)大多經(jīng)過磷鹽化合物產(chǎn)生二氟卡賓中間體的過程,但對于以該類化合物為前體得到碳自由基用于二氟甲基化的研究報道相對較少。

2.3.1 TMSCF2Br對酮和硝基烯烴進行二氟甲基化反應(yīng)

磷酸甜菜堿可以用作二氟甲基碳陰離子的等價物，脫羧產(chǎn)生不穩(wěn)定的磷內(nèi)鎓鹽，進而形成鏻鹽，然而，由于內(nèi)鎓鹽的不穩(wěn)定性及其適度的反應(yīng)性，親電子試劑的范圍僅限于醛和其他特定的底物，如高親電子偶氮甲基和帶有兩個吸電子基團的邁克爾受體。2016年，Trifonov等[16]報道了一種不同的生成內(nèi)鎓鹽的方法，同時形成能夠活化親電底物的路易斯酸性硅物質(zhì)。該反應(yīng)實現(xiàn)了在堿性條件下難以發(fā)生的親核氟代烷基化酮和硝基烯烴的親核二氟甲基化反應(yīng)(見圖16和圖17)。該系統(tǒng)中路易斯酸性甲硅烷基物質(zhì)激活底物以進行親核攻擊可能是加快反應(yīng)速率的原因。

圖16 4-溴苯乙酮的二氟甲基化反應(yīng)[16]Fig.16 Difluoromethylation of 4-bromoacetophenone[16]

圖17 硝基烯烴的二氟甲基化反應(yīng)[16]Fig.17 Difluoromethylation of nitroolefins[16]

2.3.2 TMSCF2Br制備S-二氟甲基二硫代氨基甲酸酯

二硫代氨基甲酸鹽是一類具有各種生物活性的藥效團化合物,相關(guān)文獻報道中已制備出幾種類型的含氟二硫代氨基甲酸酯。但是相關(guān)文獻中僅描述了對硫原子進行CF2H基團取代獲得二硫代氨基甲酸酯的一個例子。為了開發(fā)二硫代氨基甲酸根陰離子與二氟卡賓合成這類化合物的有效方法，2015年，Smirnov等[17]報道了一種制備S-二氟甲基二硫代氨基甲酸酯的方法(見圖18)，反應(yīng)采用TMSCF2Br作為二氟卡賓的有效來源，用甲醇中的二硫化碳處理仲胺，然后用二溴代氨基甲酸乙二醇酯生成的二氟卡賓對中間體二硫代氨基甲酸根陰離子進行S-二氟甲基化反應(yīng)。

2.3.3 TMSCF2Br對羧酸進行二氟甲基化反應(yīng)

醛類和酮類化合物是較好的親電性化合物，可與葉立德反應(yīng)制備二氟甲基取代醇。然而，二氟甲基化醇的制備方法目前仍很少見，2017年，Alexey等[18]利用羧酸獲得的酰氯與Ph3P和TMSCH2Br原位產(chǎn)生的二氟化葉立德Ph3P=CF2相互作用進行一步二氟甲基化反應(yīng)(見圖19)。根據(jù)具體的反應(yīng)條件，芳香族羧酸可以在一步反應(yīng)中選擇性地轉(zhuǎn)化為雙-二氟甲基化醇或二氟化酮。對于龐大的α-支鏈化羧酸，僅產(chǎn)生酮。根據(jù)反應(yīng)條件，芳香族羧酸可以轉(zhuǎn)化為雙(二氟甲基)-取代的醇或二氟化酮。生產(chǎn)酸的反應(yīng)在單加成步驟停止，酮為單一產(chǎn)物。

圖18 S-二氟甲基二硫代氨基甲酸酯的合成及底物拓展[17]Fig.18 Synthesis of S-difluoromethyldithiocarbamate and substrate development[17]

2.3.4 TMSCF2Br進行S-二氟甲基化反應(yīng)

迄今為止只有少量使用[Ph3P-CF2H]+Br-作為自由基前體的報道。在過去的十年中，各研究者已經(jīng)報道了芳基硫醇的光引發(fā)的SRN1型反應(yīng)。目前已知芳香硫醇鹽陰離子是一種非常有效的SRN1親核試劑，主要以鹵代苯衍生物為偶聯(lián)劑，不僅可以通過卡賓進行，也可以通過自由基中間體進行。為了對[Ph3P-CF2H]+Br-加以應(yīng)用，2017年，Niklas等[19]在溫和反應(yīng)條件下，使用TMSCH2Br與Ph3=P在無需過渡金屬的情況下對各種硫醇進行二氟甲基化反應(yīng)(見圖20)。循環(huán)伏安法測量表明，二氟甲基化通過SRN1型機制發(fā)生。底物范圍廣，可耐受各種官能團(OH、NH2、酰胺、酯)。

機理研究表明，這一過程本質(zhì)上是自由基反應(yīng)。顯然，在官能團耐受性方面，自由基過程在卡賓路線方面具有優(yōu)勢。

圖20表明，鏻鹽可以參與SRN1型反應(yīng)，并且考慮到不同的SRN1反應(yīng)型，其在未來可作為自由基反應(yīng)的前體。

圖19 二氟甲基化醇的合成[18]Fig.19 Synthesis of difluoromethylated alcohol[18]

圖20 硫醇與(二氟甲基)三苯基鏻的自由基二氟甲基化反應(yīng)[19]Fig.20 Radical difluoromethylation of thiols with (difluoromethyl)triphenylphosphonium bromide[19]

2.3.5 TMSCF2Br引起的二氟甲基化及擴環(huán)反應(yīng)

自由基二氟甲基化反應(yīng)的發(fā)展一直是氟化學(xué)深入研究的主題，已有有許多報道研究了從各種前體形成二氟甲基自由基，如雙(二氟甲烷亞磺酸鋅)、二氟甲基亞磺酸鈉、二氟甲磺酰氯、二氟甲基鏻鹽、二氟甲基砜或二氟甲基亞砜亞胺。相對于傳統(tǒng)的化學(xué)合成途徑，可見光介導(dǎo)的光催化氧化物催化的方法被證明是相當(dāng)具有重要特征的有力合成工具，具備反應(yīng)經(jīng)濟性，環(huán)境友好和操作簡單性。2018年，Kim等[20]在對二氟甲基化反應(yīng)的催化條件研究中，使用fac-Ir(ppy)3和由TMSCH2Br與Ph3=P產(chǎn)生的二氟甲基溴化鏻在光照條件下，可對1-(1-芳基乙烯基)環(huán)丁醇衍生物進行二氟甲基化，同時引發(fā)1,2-碳遷移的環(huán)擴展，得到二氟甲基取代的環(huán)戊酮衍生物(見圖21)。

圖21 1-(1-芳基乙烯基)環(huán)丁醇的二氟甲基化和環(huán)擴展反應(yīng)[20]Fig.21 Difluoromethylation and ring expansion of 1-(1-arylvinyl)cyclobutanols[20]

3 含氟羧酸及羧酸衍生物類試劑

3.1 ClCF2COONa

3.1.1 ClCF2COONa進行酚O-二氟甲基化反應(yīng)

ClCF2COONa作為二氟卡賓的前體可實現(xiàn)對部分烯烴、鹵代苯類化合物的二氟甲基化或三氟甲基化。查爾酮是從植物中獲得的各種生物活性化合物的重要核心結(jié)構(gòu)這些分子具有眾多不同的生物活性，如抗癌，抗氧化，抗炎和抗菌活性。因此，設(shè)計新的具有芳基二氟甲基醚結(jié)構(gòu)的二氟甲基化2-羥基查爾酮將在藥物中具有潛在的應(yīng)用價值。2015年，Wang等[21]使用2-氯-2,2-二氟乙酸鈉作為二氟甲基化劑對2-羥基查爾酮進行二氟甲基化，在溫和的條件下，獲得了多種芳基二氟甲基醚，產(chǎn)率為36%-80%(見圖22)。所得產(chǎn)物2-二氟-甲氧基查爾酮，可用作邁克爾反應(yīng)供體。

圖22 羥基查爾酮的二氟甲基化反應(yīng)[21]Fig.22 Difluoromethylation reaction of hydroxychalcone[21]

芳腈是一類重要的有機合成中間體，可轉(zhuǎn)化為各類化合物，鑒于芳腈的眾多用途，也有很多研究報道了制備芳腈的方法，但傳統(tǒng)方法有原料毒性大、高溫及成本較高等問題，限制了其在大規(guī)模制備中的應(yīng)用。而在微波輔助下可快速、高效制備芳腈類化合物。2016年，王韜等[22]以ClCF2COONa為二氟甲基化試劑,碳酸鉀為堿,實現(xiàn)了微波促進水楊醛肟一鍋脫水成腈及二氟甲基化反應(yīng)(見圖23)。在300 W微波環(huán)境下,以水楊醛肟類化合物為原料,氯二氟乙酸鈉為二氟甲基化試劑,碳酸鉀為堿,N,N-二甲基甲酰胺為溶劑,經(jīng)一鍋脫水成腈及二氟甲基化反應(yīng)制備了一系列2-二氟甲氧基苯腈類化合物。該反應(yīng)無需額外添加催化劑即可向化合物中同時引入二氟甲基和氰基,具有反應(yīng)迅速、條件溫和、操作簡便和實用性強的優(yōu)點。

3.1.2 ClCF2COONa進行N-二氟甲基化反應(yīng)[23]

苯并惡唑-2-硫酮作為核心結(jié)構(gòu)存在于各種生物活性分子和藥物中，并發(fā)揮著關(guān)鍵作用。通常，苯并惡唑-2-硫酮是由2-氨基苯酚與二硫化碳、乙基黃原酸鉀、苯基氯硫代碳酸酯、或四甲基秋蘭二硫化物反應(yīng)合成的。但是這些方法通常具有原料毒性大，成本較高和操作繁瑣的問題，由于苯并惡唑-2-硫酮在各領(lǐng)域均有重要的用途，因而開發(fā)一種高效經(jīng)濟的合成苯并惡唑-2-硫酮含氟衍生物的方法仍然是重要的。2018年，Li等[23]報道了在NaO、t-Bu存在下，2-氨基苯酚、氯二氟乙酸鈉和硫的反應(yīng)可得到3-二氟甲基苯并惡唑-2-硫酮的單一產(chǎn)物，收率良好(高達98%)。該反應(yīng)的機理可能是硫代羰基氟化物首先環(huán)化2-氨基苯酚，然后用二氟卡賓進行N-二氟甲基化(見圖24)。該反應(yīng)整個過程可能是通過硫代羰基氟化物環(huán)化2-氨基苯酚和二氟化碳進行氟甲基化而進行的。過程簡單、操作單一和原料經(jīng)濟，這一方法對于制備不同的3-二氟甲基苯并惡唑-2-硫酮衍生物具有一定的實用價值。

圖23 二氟甲氧基苯腈類化合物的合成路線[22]Fig.23 Synthesis route of difluoromethoxybenzonitrile[22]

圖24 一鍋法合成3-二氟甲基苯并惡唑-2-硫酮[23]Fig.24 One-pot synthesis of 3-difluoromethyl benzoxazole-2-thione[23]

3.2 BrCF2COOH進行酚O-二氟甲基化反應(yīng)

2017年，Yang等[24]報道在光敏劑2-苯基吡啶銥絡(luò)合物[fac-Ir(ppy)3]的催化和可見光照射下，溴二氟乙酸經(jīng)碳酸銫處理可產(chǎn)生二氟卡賓與苯酚和苯硫酚進行二氟甲基化反應(yīng)(見圖25)，以良好的產(chǎn)率獲得相應(yīng)的O和S-二氟甲基化醚，該反應(yīng)具有較好的官能團耐受性。

3.3 BrCF2CO2Et試劑

在過去幾年中，已經(jīng)許多有效的二氟甲基化反應(yīng)被發(fā)現(xiàn)。值得注意的是，CF2CO2Et 基團在二氟化基團中是有獨特功能的，因為該結(jié)構(gòu)可以轉(zhuǎn)化為許多含CF2的官能團。

圖25 可見光還原氧化催化酚類的二氟甲基化反應(yīng)[24]Fig.25 Visible light reduction oxidation catalyzed difluoromethylation of phenols[24]

圖28 Pd催化的芳基硼酸與溴代二氟乙酸鹽的二氟甲基化反應(yīng)[26]Fig.28 Pd-catalyzed difluoromethylation of arylboronic acids with bromodifluoroacetate[26]

3.3.1 BrCF2CO2Et對咪唑雜環(huán)的二氟甲基化反應(yīng)[24]

咪唑并[1,2-a ]吡啶類化合物因其多種生物學(xué)特性而受到廣泛關(guān)注，被認為是一種特殊的藥物化學(xué)骨架，而且這種稠合雙環(huán)5-6雜環(huán)化合物在材料科學(xué)領(lǐng)域也具有重要意義。存在于咪唑并[1,2-a]吡啶不同位置的取代基和官能團的性質(zhì)決定了它們的藥理活性。2016年，Mishra等[25]利用BrCF2CO2Et，在銅催化劑作用下對咪唑并[1,2-a]吡啶進行區(qū)域選擇性的乙氧基羰基-二氟甲基化反應(yīng)(見圖26)。獲得了一系列具有乙氧基羰基二氟甲基化咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物。這種方法也適用于咪唑并[2,1-b]噻唑和苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑(見圖27)。在此之前,還沒有關(guān)于咪唑并[1,2-a ]吡啶衍生物的乙氧基羰基二氟甲基化的文獻研究。因此這種C-H官能化方法對于有機合成，藥物化學(xué)和材料科學(xué)較為重要，它是咪唑雜環(huán)的乙氧基羰基二氟甲基化的有效且經(jīng)濟的途徑。

圖26 咪唑并吡啶的C-H乙氧基羰基二氟甲基化反應(yīng)[25]Fig.26 C-H ethoxycarbonyldifluoromethylation of imidazopyridines[25]

圖27 咪唑并[1,2-a]吡啶的二氟甲基化反應(yīng)[26]Fig.27 Difluoromethylation of imidazo[1,2-a]pyridine[26]

3.3.2 BrCF2CO2Et對芳基的二氟甲基化反應(yīng)

2015年，張新剛課題組[26]報道了Pd-催化劑用于芳基硼酸與BrCF2CO2Et的二氟甲基化反應(yīng)(見圖28)。在溫和的反應(yīng)條件下，反應(yīng)在氫醌和Fe(acac)3共同作用下進行。初步的機理研究表明，反應(yīng)經(jīng)歷了二氟卡賓途徑，與大多數(shù)傳統(tǒng)方法相比，具有一定的特殊性。該反應(yīng)具有高效率和優(yōu)異的官能團相容性的優(yōu)點，甚至對溴和羥基也是如此，也為藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)提供了新的方案。該方案是Pd催化芳基硼酸與BrCF2CO2Et進行二氟甲基化反應(yīng)的第一個實例。

3.3.3 BrCF2CO2Et 進行O-二氟甲基化反應(yīng)

由于其簡單的反應(yīng)過程，O-親核底物與二氟卡賓的O-二氟甲基化反應(yīng)被證明是制備二氟甲基醚最有效的策略之一。目前，大量的研究主要集中在用二氟卡賓進行醇和酚的O-二氟甲基化反應(yīng)，分別得到二氟甲基烷基醚和芳基醚。S-(溴二氟甲基)二芳基锍鹽[ArS+(CF2Br)Ar′X-]可作為二氟卡賓試劑實現(xiàn)O-二甲基甲基化反應(yīng)，而ClCF2CO2Et對1,3-二酮的O-二氟甲基化也非常有效。盡管這些方法非常有效，但它們需要堿性反應(yīng)條件。在某些情況下，甚至需要低反應(yīng)溫度或更強的堿性條件。2016年，Liu等[27]由BrCF2CO2Et和Ph3=P產(chǎn)生PH3P+CF2CO2-生成二氟卡賓，與1,3-二酮在無堿條件下發(fā)生O-二氟甲基化反應(yīng)，得到二氟甲基烯醇醚(見圖29)。這一方法溫和有效，簡單地加熱1,3-二酮混合物與二氟卡賓試劑便可以獲得所需的產(chǎn)物而避免了低溫反應(yīng)的能源消耗及堿的使用。

圖29 (Ph3P+CF2CO2-)與1,3-二酮的O-二氟甲基化反應(yīng)[27]Fig.29 O-difluoromethylation of(Ph3P+CF2CO2-)with 1,3-diketone[27]

3.3.4 BrCF2CO2Et 進行N-二氟甲基化反應(yīng)

通常，親核底物的二氟甲基化反應(yīng)可由HCF2Cl、HCF3、CHF2I、PhSO2CF2X、ArCOCF2Cl、ClCF2CO2Na、FSO2CF2CO2H、BrCF2P(O)(OEt)2、TMSCF2Br、HCF2OTf、PhS(O)(NTs)CF2H、FSO2CF2CO2TMS等試劑完成。然而，臭氧、吸濕性酸鹽等成本昂貴且難以獲得的試劑的使用，和苛刻的反應(yīng)條件限制了它們的應(yīng)用。因此，非常需要在操作上簡單的二氟甲基化與環(huán)境友好的試劑。2018年，Polley等[28]使用廉價易得且環(huán)境友好的BrCF2CO2Et試劑，在LiOH和CsCO3的作用下，對具有甲苯磺?；Ｗo基的苯胺和缺電子酚進行了二氟甲基化反應(yīng)(見圖30)。有趣的是，將氫氧化鋰替換為4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)時，甲苯磺?；Ｗo的苯胺仍為原料會得到相應(yīng)的N-乙基化產(chǎn)物(見圖31)。高度親核的苯硫酚在酯水解之前通過對溴原子的快速SN2進攻獲得相應(yīng)的S-乙氧基二氟甲基化產(chǎn)物，在DMAP存在下，可抑制酯的水解，從而使乙基部分親核進攻獲得N-乙基化產(chǎn)物。

圖30 N-二氟甲基化反應(yīng)[28]Fig.30 Reaction of N-difluoromethylation[28]

圖31 溴二氟乙酸乙酯的化學(xué)反應(yīng)性差異[28]Fig.31 Divergent chemical reactivity of ethylbromodifluoroacetate[28]

相反，N-乙基化由N，N-二甲基氨基吡啶促進，通過SN2進攻溴原子，產(chǎn)生活化的加合物，然后親核加成到鄰近羧基的乙基碳上。對于高親核性硫醇，BrCF2CO2Et的親核取代發(fā)生在酯水解之前。因此，對BrCF2CO2Et進行機理調(diào)控可獲得不同的反應(yīng)產(chǎn)物。2019年，Deng等[29]報道了亞硫酸鹽促進的唑類N-二氟甲基化和硫化反應(yīng)獲得N-二氟甲基硫脲，突破了使用昂貴且不易獲得的試劑三甲基甲硅烷基氟磺?；宜猁}(TFDA)并且反應(yīng)底物范圍小的限制，在該反應(yīng)中，廉價的BrCF2CO2Et和無毒硫元素分別用作二氟甲基化和硫化試劑(見圖32)。各種唑類，包括苯并咪唑類、咪唑類和三唑類，反應(yīng)表現(xiàn)良好，可獲得中等至良好收率的各種唑類硫脲。該研究發(fā)現(xiàn)，HOCH2SO2Na 作為一種有效的脫鹵劑，可以促進偶氮唑類化合物 N-二氟甲基化反應(yīng)中二氟卡賓的形成。HOCH2SO2Na還可以作為活化硫化元素硫的單一電子轉(zhuǎn)移還原劑。該方法合成了酮康唑硫脲、益康唑硫脲和氟康唑硫脲。

圖32 唑類的二氟甲基化反應(yīng)[29]Fig.32 Difluoromethylation of azoles[29]

4 含氟磷酸酯試劑

4.1 BrCF2PO(OEt)2進行N-二氟甲基化反應(yīng)

BrCF2PO(OEt)2在用作二氟甲基化反應(yīng)試劑的時候，盡管是通過自由基機制生成二氟卡賓中間體步驟，但它較多應(yīng)用于N原子上的二氟甲基化反應(yīng)。由于季銨鹽帶電部分決定了這些化合物的獨特性質(zhì)，與陽離子中心相連的二氟甲基對帶電部分的影響引起人們的關(guān)注。對于一些重要的銨化合物，如藥物、手性相轉(zhuǎn)移催化劑、單體、聚合物等，通常含有其他反應(yīng)性/敏感性官能團，這些官能團在反應(yīng)過程中可能不穩(wěn)定，為了確保這些不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)不受影響，2016年，Zafrani等[30]使用BrCF2PO(OEt)2和氟化物對官能化叔胺進行二氟甲基化反應(yīng)。膦酸鹽與氟化物離子作用，產(chǎn)生二氟卡賓中間體，在質(zhì)子源和叔胺存在下，產(chǎn)生相應(yīng)的α-二氟甲基銨化合物(見圖33)，產(chǎn)率較高。盡管該二氟甲基化反應(yīng)的機理涉及二氟卡賓中間體，但它幾乎僅在氮原子上發(fā)生，甚至在含有羥基，炔基或鏈烯基的分子中也是如此。使用膦酸鹽、CsF對叔胺進行二氟甲基化的方法對于合成各種二氟甲基化季銨化合物非常實用。盡管二氟卡賓中間體性質(zhì)活潑(見圖34)，但在溫和條件下使用氟化物作為觸發(fā)劑能夠耐受官能團，例如羥基、烯基、炔基、酯等。季銨鹽與含氟基團的結(jié)合可能會引起物質(zhì)理化性質(zhì)的有趣變化，并且有望應(yīng)用于表面活性劑、離子液體、相轉(zhuǎn)移催化劑、藥物和聚合物等研究領(lǐng)域。

圖33 合成二氟甲基烷基銨鹽的方法[30]Fig.33 Methods for the synthesis of difluoromethylalkylammonium salts[30]

圖34 叔胺和膦酸鹽在乙醇存在下的反應(yīng)機理Fig.34 Reaction mechanism of tertiary amines and phosphonates in the presence of ethanol

2018年，Ting等[31]開發(fā)了一種簡單有效的咪唑和吡唑的N-二氟甲基化方法。該反應(yīng)利用BrCF2PO(OEt)2作為二氟卡賓供體，對咪唑和吡唑進行N-二氟甲基化反應(yīng)(見圖35)。

圖35 苯并咪唑和咪唑的N-二氟甲基化[31]Fig.35 N-Difluoromethylation of benzoimidazoles and imidazoles[31]

4.2 BrCF2PO(OEt)2進行酚的O-二氟甲基化反應(yīng)

雖然用于酚的二氟甲基化的一些試劑可以在非堿性條件下進行反應(yīng)，但是用這些試劑合成芳基二氟甲基醚會導(dǎo)致低產(chǎn)率，或底物范圍很小。因此，開發(fā)一種適合于天然的含羥基分子的后期修飾的溫和二氟甲基化方法仍然是十分重要的。2018年，Huang等[32]使用BrCF2PO(OEt)2對異黃酮、類黃酮和香豆素的酚羥基進行二氟甲基化反應(yīng)(見圖36)。由于條件中所用堿相對較弱，因此具有高選擇性。相比于之前報道的O-二氟甲基化反應(yīng)，此法避免使用對臭氧層有害且有毒的氯二氟甲烷，同時具有溫和的反應(yīng)條件，合成簡單性和高選擇性的優(yōu)點。與其它二氟甲基化試劑與酚的反應(yīng)不同，該反應(yīng)條件溫和、底物適用性好，收率高，具有高選擇性，適合于天然的含羥基分子的后期二氟甲基化修飾。

圖36 芒柄花素及其衍生物的二氟甲基化反應(yīng)[32]Fig.36 Difluoromethylation of formononetin and its anaglogues[32]

5 含氟砜類二氟甲基化試劑

除前文提到的幾種二氟甲基化試劑外，含氟砜類二氟甲基化試劑也是二氟甲基化試劑中的一大類別，其具體種類較多，應(yīng)用廣泛，反應(yīng)機理也多種多樣，在最近的二氟甲基化反應(yīng)研究中成為熱點之一。

5.1 HCF2SO2Cl試劑

5.1.1 HCF2SO2Cl對菲啶的二氟甲基化反應(yīng)

菲啶作為核心骨架在天然產(chǎn)物和生物分子中廣泛存在。制備在6位帶有取代基菲啶的方法通常涉及各種基團(包括三氟甲基)與2-異氰基-1,1′-聯(lián)苯的反應(yīng)。2015年，Zhang等[33]報道了一種異氰酸酯的直接二氟甲基化方法。在光氧還原催化下，CF2HSO2Cl可以是非常好的二氟甲基自由基前體，產(chǎn)生的自由基對富電子和電子雙鍵都顯示出良好的反應(yīng)性。因此，該課題組將HCF2SO2Cl于光氧化還原催化下與2-異氰基-1,1′-聯(lián)苯反應(yīng)，然后中間基團環(huán)化，隨后氧化和去質(zhì)子化形成6-(二氟甲基)-菲啶(圖37)。相應(yīng)的磺酰氯是二芳基甲基和1，1-二氧乙基自由基的優(yōu)良前體，而溴代苯甲酰基苯是α，α-二酰基芐基自由基的前體。

圖37 異氰酸酯的二氟甲基化反應(yīng)[33]Fig.37 Reaction of difluoromethylation of isocyanides[33]

5.1.2 HCF2SO2Cl 進行直接二氟甲基化/環(huán)化反應(yīng)

目前，制備二氟甲基化雜環(huán)的實例比較少見。2016年，Hua等[34]開發(fā)了一種可見光介導(dǎo)的N-芐基丙烯酰胺與HCF2SO2Cl作為CF2H自由基前體進行二氟甲基化反應(yīng)。結(jié)合串聯(lián)環(huán)化/脫芳構(gòu)化方法(見圖38)，在溫和條件下獲得各種二氟甲基化的2-氮雜螺[4.5]癸-6,9-二烯-3,8-二酮。

圖38 光氧化還原催化的二氟甲基化/螺環(huán)化反應(yīng)[34]Fig.38 Reaction of photoredox-catalyzeddifluoromethylation/spirocyclization[34]

可見光在炔烴的二氟甲基化反應(yīng)中同樣發(fā)揮著氧化還原催化的作用，而以簡便有效的方法合成異喹啉二酮在有機合成和藥物化學(xué)中一直是關(guān)注重點。

2017年，Zou等[35]使用二氟甲基砜完成了可見光誘導(dǎo)的N-甲基丙烯酰基苯甲酰胺的直接二氟甲基化反應(yīng)(見圖39)。該方法能以中等至良好的產(chǎn)率合成各種含CF2H的異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮。該反應(yīng)具有溫和的反應(yīng)條件，操作簡便性和底物范圍廣泛等優(yōu)點，以較好的產(chǎn)率獲得一系列含有CF2H或CF3的異喹啉1,3(2H，4H)-二酮，具有優(yōu)異的官能團耐受性[38]。

圖39 可見光照射下甲基丙烯酰苯甲酰胺與二氟甲基砜的二氟甲基化反應(yīng)[35]Fig.39 Difluoromethylation of methacryloyl benzamides with difluoromethy sulfone under visible irradiation[35]

2019年，F(xiàn)un等[36]以二氟甲基砜為二氟甲基化試劑，成功地實現(xiàn)了可見光誘導(dǎo)的不飽和肟的二氟甲基化/環(huán)化反應(yīng)。在中性條件下得到相應(yīng)的二氟甲基異噁唑啉衍生物(見圖40)。

5.2 HCF2SO2F進行O-二氟甲基化反應(yīng)

在O-二氟甲基化反應(yīng)的研究中，F(xiàn)SO2CF2CO2H由于其高反應(yīng)效率，低價格和合成可用性，通常被認為是O-二氟甲基化的最佳選擇試劑，特別是對于大規(guī)模合成。然而，環(huán)境友善的制備方法通常需要提高溫度，與許多官能團不兼容，并且只在結(jié)構(gòu)簡單的底物上有效。

圖40 可見光照射下β,γ-不飽和肟與二氟甲基砜的二氟甲基化反應(yīng)[36]Fig.40 Difluoromethylation of β,γ-unsaturated oximes with difluoromethyl sulfone under visible light irradiation[36]

由于目前的方法具有上述限制，為了開發(fā)新的、簡單的、將功能性醇轉(zhuǎn)化為二氟甲基醚簡單有效的方法，2016年，Levchenko等[37]通過CuI催化醇與FSO2CF2CO2H的反應(yīng)，制備二氟甲基醚(見圖41)。這一方法適用于各種功能性醇的O-二氟甲基化，F(xiàn)SO2CF2CO2H，是一種性能優(yōu)越的二氟甲基化試劑,以CuI作為催化劑獲得了產(chǎn)率較高的目標產(chǎn)物二氟甲基醚。

圖41 2a的合成反應(yīng)策略[37]Fig.41 Synthesis 2a reaction strategy[37]

5.3 CF2HSO2NHNHBoc試劑

5.3.1 CF2HSO2NHNHBoc對末端炔的二氟甲基化/環(huán)化反應(yīng)

CF2HSO2NHNHBoc是一種新型二氟甲基化試劑[38-39]，2018年，Xiong等[40]利用該試劑研究了炔烴自由基二氟甲基化反應(yīng)(見圖42)。該試劑性質(zhì)穩(wěn)定，可由CF2HSO2Cl和NH2NHBoc反應(yīng)一步制備。通過二茂鐵介導(dǎo)的電化學(xué)氧化產(chǎn)生的CF2H基團參與炔烴加成反應(yīng)。

圖42 炔烴的自由基二氟甲基化反應(yīng)[40]Fig.42 Radical difluoromethylation of alkynes[40]

5.3.2 CF2HSO2NHNHBoc對烯烴的二氟甲基化反應(yīng)

同樣是使用CF2HSO2NHNHBoc作為CF2H基團來源，2019年Xu等[41]報道了電化學(xué)1,2-羥基二氟甲基化和丙烯酰胺的C-H二氟甲基化反應(yīng)(見圖43)。這些電氧化烯烴官能化反應(yīng)不需要過渡金屬催化劑和化學(xué)氧化劑，具體是發(fā)生1,2-二氫化反應(yīng)還是C-H官能化反應(yīng)，由丙烯酰胺的酰胺氮原子上的取代基決定。當(dāng)仲N-芳基丙烯酰胺通過烯烴羥基二氟甲基化反應(yīng)得到α-羥基酰胺時，叔丙烯酰胺發(fā)生烯烴C-H官能化反應(yīng)(見圖44)。

圖43 吡咯烷類化合物的二氟甲基化反應(yīng)[41]Fig.43 Difluoromethylation of pyrrolidine derivatives[41]

圖44 叔丙烯酰胺C-H的二氟甲基化反應(yīng)[41]Fig.44 Difluoromethylation of tert-acrylamide C-H[41]

5.4 HCF2SO2Na試劑

5.4.1 HCF2SO2Na對烯烴的二氟甲基化反應(yīng)

N，N-二烷基腙不僅作為醛的合成等價物，而且作為進一步官能團轉(zhuǎn)化的重要中間體，已被廣泛用于有機化學(xué)合成中。與關(guān)于碳-碳π鍵的基團三氟甲基化或二氟烷基化的大量報道比，近年來，N，N-二烷基腙的直接二氟甲基或三氟甲基化反應(yīng)報道相對較少。2017年，Xu等[42]報道了第一個無過渡金屬和可擴展的N，N-二烷基腙的三-/二氟甲基化反應(yīng)(見圖45)，使用易于處理和易得的HCF2SO2Na作為二氟甲基試劑，反應(yīng)操作簡單并在室溫下進行，以較高收率得到產(chǎn)物。反應(yīng)由二氟甲烷亞磺酸鈉作為有效的氟代烷基自由基前體，引發(fā)自由基二氟甲基化反應(yīng)，為進一步的可持續(xù)工業(yè)合成過程提供了基礎(chǔ)。反應(yīng)的特點在于氟化試劑二氟甲烷亞磺酸鈉的經(jīng)濟有效，且無需過渡金屬催化可直接制備二氟甲基化芳香醛腙，所得高度官能化的二氟甲基化的N，N-二烷基腙也可用作其他反應(yīng)的二氟甲基合成子。

圖45 N,N-二烷基腙的二氟甲基化反應(yīng)[42]Fig.45 Difluoromethylation of N,N-dialkylhydrazones[42]

5.4.2 HCF2SO2Na對雜芳環(huán)的二氟甲基化反應(yīng)

使用Zn(SO2CHF2)2作為二氟甲基自由基的Minisci反應(yīng)，是將CF2H基團直接引入雜芳族化合物的最有效率方法之一。但該方法存在缺點是實驗室難以合成Zn(SO2CHF2)2試劑。在Minisci反應(yīng)機理的基礎(chǔ)上，可以使用更易獲得且更便宜的試劑，二氟甲基亞磺酸鈉HCF2SO2Na也能夠根據(jù)自由基機理使氮雜環(huán)二氟甲基化。2017年，Lytkina等[43]在室溫下在兩相體系(二氯甲烷-水)中使用HCF2SO2Na與叔丁基氫過氧化物的組合，完成了質(zhì)子化雜芳族堿的自由基二氟甲基化反應(yīng)(見圖46)，并以制備規(guī)模獲得甲基吡啶-4-羧酸酯、吡啶-4-甲腈和2-氨基-1,3,4-噻二唑的二氟甲基化產(chǎn)物。在雜芳族堿的二氟甲基化反應(yīng)試劑的應(yīng)用中，該此方法重復(fù)性良好。

5.4.3 HCF2SO2Na進行烯烴的二氟甲基化/內(nèi)酯化反應(yīng)

2019年，Zhang等[44]報道了電引發(fā)烯烴二氟甲基化內(nèi)酯化反應(yīng)(見圖47)，使用HCF2SO2Na作為二氟甲基化試劑，以中等產(chǎn)率獲得新型的含CF2H內(nèi)酯，在額外的支持電解質(zhì)和催化劑的條件下還可獲得多種含CF3的內(nèi)酯。這一方法也適用于不含金屬催化劑，化學(xué)氧化劑和其他電解質(zhì)情況下的含CF2H內(nèi)酯藥物分子的制備。

圖46 質(zhì)子化雜環(huán)堿與二氟甲基亞磺酸鈉的二氟甲基化反應(yīng)[43]Fig.46 Difluoromethylation of protonated heterocyclic bases with sodium difluoromethylsulfinate[43]

圖47 烯烴的電化學(xué)二氟甲基化反應(yīng)[44]Fig.47 Electrochemical difluoromethylation of olefins[44]

6 二氟甲基金屬試劑

過渡金屬介導(dǎo)/催化溫和條件下的三氟甲基化方法成為了研究熱點，最近報道很多，但目前報道的引入二氟甲基金屬試劑直接生成二氟甲基化合物的方法卻相對較少，此類試劑仍有待進一步研究。

6.1 二氟甲基銀試劑

6.1.1 [(SIPr)Ag(CF2H)] 對酰氯進行二氟甲基化反應(yīng)

與芳基底物的過渡金屬催化的三氟甲基化反應(yīng)的眾多研究形成鮮明對比的是，芳基底物直接形成二氟甲基化合物的方法少得多。2015年，沈其龍課題組[45]利用具有熱穩(wěn)定、良好固化的NHC-連接的二氟甲基化銀絡(luò)合物[(SIPr)Ag(CF2H)]，在存在或不存在CuI的情況下，[(SIPr)Ag(CF2H)]與各種活化的親電試劑如二芳基碘鎓鹽，乙烯基(芳基)碘鎓鹽，芳基重氮鹽和酰氯的反應(yīng)在室溫下穩(wěn)定地反應(yīng)(見圖48)，獲得具有良好收率的二氟甲基化物。

盡管許多研究取得了令人矚目的成就，但以前報道的大多數(shù)二氟甲基化方法主要集中在C(sp2)-CF2H鍵的構(gòu)建上，而能夠構(gòu)建非雜原子連接的 C(sp3)-CF2H 鍵的方法基本上還沒有探索，仍然是一項緊迫的任務(wù)。

圖48 制備NHC-連接的二氟甲基化銀配合物[(SIPr)Ag(CF2H)]和[(IPr)Ag(CF2H)]及CuI催化的酰氯二甲基化與[(SIPr)Ag(CF2H)]的反應(yīng)[45]Fig.48 Preparation of the NHC-ligated difluoromethylated silver complexes [(SIPr)Ag(CF2H)] and [(IPr)Ag(CF2H)] and reaction for CuI-catalyzed difluoromethylation of acid chlorides with [(SIPr)Ag(CF2H)][45]

6.1.2 [(SIPr)Ag(CF2H)] 進行烯丙位的二氟甲基化反應(yīng)

2017年，沈其龍課題組[46]在銅催化劑存在下，繼續(xù)利用(SIPr)Ag(CF2H)在溫和條件下與各種烯丙基氯化物/溴化物和炔丙基溴反應(yīng)(見圖49)。更重要的是，通過篩選不同配體，能夠產(chǎn)生具有優(yōu)異區(qū)域選擇性的α-或γ-二氟甲基化物。當(dāng)使用5,6-二甲基-1,10-菲咯啉作為配體時，僅獲得α-二氟甲基化產(chǎn)物，而當(dāng)使用N-雜環(huán)卡賓-SAPr作為配體時，產(chǎn)生γ-選擇性二氟甲基化產(chǎn)物。同樣，在類似的銅催化劑存在下，對于炔丙基溴的反應(yīng)，實現(xiàn)了α-與γ-的高選擇性。

圖49 Cu催化的烯丙基氯化物和溴化物的區(qū)域選擇二氟甲基化反應(yīng)擴展[46]Fig.49 Scope of Cu-catalyzed region-divergent difluoromethylation of allyl chlorides and bromides[46]

6.1.3 [(SIPr)Ag(CF2H)] 對芳雜環(huán)進行二氟甲基化反應(yīng)

對于芳雜環(huán)上的C-H的二氟甲基化反應(yīng)，2017年沈其龍課題組[47]在溫和條件下利用銀的二氟甲基化試劑在鈀催化作用下對一系列雜芳基氯化物，溴化物和碘化物進行二氟甲基化反應(yīng)(見圖50)。各種缺電子的溴取代的含氮雜芳烴的二氟甲基化在溫和條件下順利進行并獲得相應(yīng)的二氟甲基化雜芳烴(見圖51)。該研究代表了二氟甲基特異性引入雜芳烴部分位點的一種通用方法。

圖50 鈀催化的雜芳基溴化物二氟甲基化反應(yīng)[47]Fig.50 Reaction of the palladium-catalyzed difluoromethylation of heteroaryl bromides[47]

圖51 鈀催化的雜芳基溴化物的二氟甲基化反應(yīng)[47]Fig.51 Reaction of the palladium-catalyzed difluoromethylation of heteroayl bromides[47]

2018年，該課題組[48]繼續(xù)研究了一種N-雜環(huán)卡賓(NHC)連接的二氟甲基化銀絡(luò)合物[(SIPr)Ag(CF2H)]2，作為二氟甲基化試劑。在鈀催化劑存在下，它與芳基溴化物或碘化物充分反應(yīng)(見圖52)。

然而，將二氟甲基化延伸到反應(yīng)性較低的芳基氯化物的試驗僅有部分成功。在Pd(dba)2/4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)的組合使用下(見圖53)，活化的雜芳基氯化物如2-氯吡啶或其衍生物可與[(SIPr)Ag(CF2H)]2反應(yīng)，得到相應(yīng)可觀產(chǎn)率的二氟甲基化吡啶衍生物，而未活化的芳基氯化物完全沒有反應(yīng)。當(dāng)催化劑為Pd[3]、連接配體為X-phos時，產(chǎn)物具有90%收率(見圖54)。預(yù)催化劑和Xphos的組合使用，為藥物合成中的分子后期修飾提供了新的途徑。

圖52 鈀催化的二氟甲基化反應(yīng)[48]Fig.52 Reaction of the palladium-catalyzed difluoromethylation[48]

6.2 銅試劑參與的二氟甲基化反應(yīng)

6.2.1 [Cu(O2CCF3)(phen)] 對芳雜環(huán)進行二氟甲基化反應(yīng)

2016年，Lin等[49]利用易得和廉價的原料合成了新型銅二氟甲基化試劑[Cu(O2CCF3)(phen)](1a)和[Cu(phen)2] [O2CCF2Cl](2c)(見圖55)。

圖53 鈀催化的4-叔丁基氯苯的二氟甲基化反應(yīng)[48]Fig.53 Palladium-catalyzed difluoromethylation of 4-tert-butyl-chlorobezene[48]

圖54 鈀催化的芳基氯化物或三氟甲磺酸的二氟甲基化反應(yīng)[48]Fig.54 Reaction of the palladium-catalyzed difluoromethylation of aryl chlorides or triflates[48]

圖55 三氟乙酸銅和銅-氯二氟乙酸鹽配合物的合成[49]Fig.55 Synthesis of copper-trifluoroacetate and copper-chloeodifluoro-acetate complex[49]

性質(zhì)穩(wěn)定的絡(luò)合物作為有效的三氟甲基化試劑，用于(雜)芳基鹵化物三氟甲基(雜)芳烴的三氟甲基化反應(yīng)(見圖56)，或作為二氟卡賓前體，用于苯酚和羥基吡啶的二氟甲基化，分別形成(雜)芳基二氟甲基醚。

圖56 芳基碘的三氟甲基化反應(yīng)[49]Fig.56 Reaction of the trifluoromethylation of aryl iodide[49]

6.2.2 (NHC)Cu(CHF2)對芳雜環(huán)進行二氟甲基化反應(yīng)

[Cu(CF2H)]配合物在-30 ℃以上的溫度下迅速分解，生成四氟乙烷和順式-二氟乙烯的混合物。這些副產(chǎn)物暗示著雙分子分解途徑的存在，可能通過加入空間大位阻的配體如N-雜環(huán)卡賓(NHC)的方式來穩(wěn)定[Cu(CF2H)]配合物。2017年，Bour等[50]利用(NHC)Cu(CHF2)絡(luò)合物作為CHF2供體，得到4-(二氟甲基)芐腈的合成圖(見圖57)?？梢赃x擇適當(dāng)?shù)你~配合物，且這些配合物溶液在室溫下能穩(wěn)定至少24 h。

圖57 (NHC)Cu(CHF2)配合物的通用合成方法[50]Fig.57 General synthetic procedure for (NHC)Cu(CHF2)complexes[50]

過濾反應(yīng)混合物并隨后從最小體積的THF中重結(jié)晶，分離出復(fù)合物2-IPr，收率為51%，以及復(fù)合物(SIPr)Cu(CHF2)(2-SIPr;SIPr = 1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑烷-2-亞基)，收率82%。在室溫下2-IPr或2SIPr與4-碘芐腈之間未觀察到反應(yīng)發(fā)生。

當(dāng)將這些反應(yīng)混合物加熱至90 ℃反應(yīng)20 h時，得到4-(二氟甲基)芐腈，產(chǎn)率分別為>98%及33%，報道發(fā)現(xiàn)帶有龐大IPr配體的銅(I)化合物在室溫下在溶液中表現(xiàn)出高穩(wěn)定性。證明(IPr)Cu(CHF2)與各種芳基親電試劑反應(yīng)成二氟甲基化芳烴。此外，實驗表明這些研究可以轉(zhuǎn)化為(IPr)CuCl催化的芳基碘化物的二氟甲基化，且對于富電子芳族底物效果更佳。

6.2.3 (bpy)CuSCF3對芳雜環(huán)進行二氟甲基化反應(yīng)

已知三氟甲硫醇鹽陰離子在加熱時容易分解形成碳硫代二氟化物(S=CF2)和氟陰離子。2018年，Zhang等[51]研究發(fā)現(xiàn)，三氟甲硫醇陰離子在加熱時易于分解，形成硫代二氟化硫(S=CF2)和氟化物陰離子，這一特性可應(yīng)用在三氟甲基化反應(yīng)中。醇與AgSCF3和三氟甲磺酰胺能直接發(fā)生三氟甲基硫醇化反應(yīng)(見圖58)，三氟甲硫醇陰離子還可應(yīng)用于雜環(huán)化合物的二氟甲基化反應(yīng)。利用硫代二氟甲基在形成氧硫雜環(huán)戊烷的同時引入二氟亞甲基，成為合成二氟化雜環(huán)的新方法，向含有氧硫的五元雜環(huán)化合物中引入二氟亞甲基，可使用硫代二氟化碳在與底物成環(huán)的同時作為二氟亞甲基合成源。根據(jù)這一構(gòu)想，使用銅(I)三氟甲基硫醇鹽絡(luò)合物(bpy)CuSCF3作為二氟亞甲基供體，用3溴-4-羥基芐腈作為底物，利用KF作為堿，一鍋法得到2，2-二氟-1,3-苯并氧硫雜環(huán)戊烷(見圖59)。其中分子間加成和分子內(nèi)偶聯(lián)反應(yīng)選擇性C—O和C—S鍵合。由三氟甲硫醇鹽分解產(chǎn)生的原位碳硫代二氟化物被用作形成2,2-二氟-1,3-苯并氧硫雜環(huán)戊烷的合成子。該一鍋法方法與多種底物相容，并且能夠?qū)崿F(xiàn)幾種功能相近的藥樣鄰溴苯酚的后期二氟亞甲基化。

圖58 Qing 和 Billard的三氟甲基化工作[51]Fig.58 Qing and Billard’s trifluoromethylation work[51]

圖59 利用(bpy)CuSCF3制備二氟苯并氧硫雜環(huán)戊烷[51]Fig.59 Preparation of difluorobenzotrioxalane from (bpy)CuSCF3[51]

6.3 鋅試劑參與的二氟甲基化反應(yīng)

常用的二氟甲基鋅試劑有(DMF)2Zn(CF2H)2、(DMPU)Zn(CF2H)2、(TMEDA)Zn(CF2H)2和(diamine)Zn(CF2H)2等[52]，具有較好的穩(wěn)定性，可由二氟碘甲烷與二乙基鋅反應(yīng)，再與配體絡(luò)合，得到相應(yīng)的二氟甲基鋅試劑(見圖60)。

圖60 (二氟甲基)鋅試劑的制備[52]Fig.60 Preparation of (difluoromethyl)zinc reagents[52]

6.3.1 [(DMPU)2Zn(CF2H)2]對芳雜環(huán)進行二氟甲基化反應(yīng)

2016年，Xu等[52]報道二氟甲基鋅試劑 [(DMPU)2Zn(CF2H)2]在鎳催化劑下，在室溫下即可與芳基碘化物、溴化物和三氟甲磺酸酯發(fā)生交叉偶聯(lián)反應(yīng)二氟甲基化反應(yīng)。如果對膦配體加以修飾，還可更好地實現(xiàn)富電子芳基鹵化物底物的二氟甲基化反應(yīng)，鎳催化的芳基和雜芳基碘的二氟甲基化可擴展至碘代及溴代底物(見圖61)。該項研究中的鋅試劑不僅性質(zhì)穩(wěn)定，還可與堿金屬組合使用，以催化芳基碘化物、溴化物的二氟甲基化反應(yīng)。同時，在金屬催化劑如鎳催化劑作用下有較好的底物擴展范圍。此外，如果在金屬鎳所介導(dǎo)這些反應(yīng)的膦配體加以修飾，還可更好地實現(xiàn)富電子芳基鹵化物底物的二氟甲基化反應(yīng)。

圖61 鎳催化的芳基和雜芳基碘的二氟甲基化反應(yīng)[52]Fig.61 Nickel-catalyzed difluoromethylation of aryl and heteroaryl iodides[52]

6.3.2 (TMEDA)Zn(CF2H)2對芳雜環(huán)進行二氟甲基化反應(yīng)

2016年，Aikawa等[53]利用鈀催化的Negishi交叉偶聯(lián)方法，將芳基碘化物與含有二胺化合物如TMEDA的(二氟甲基)鋅試劑(見圖62)共同反應(yīng)，二氟甲基的轉(zhuǎn)移可在沒有活化劑存在的情況下進行。為了驗證鋅試劑二氟甲基化的底物適用性，作者研究了含有不同官能團取代的芳基鹵化物二氟甲基化反應(yīng)(見圖63)。從鋅試劑到鈀催化劑的CF2H基團的轉(zhuǎn)移均在沒有活化劑的情況下有效地進行。

圖62 碘/溴化芳烴的催化二氟甲基化反應(yīng)[53]Fig.62 Catalytic difluoromethylation of iodine/brominated aromatic hydrocarbons[53]

圖63 不同官能團取代的底物擴展[53]Fig.63 Substrate scope and functional-group tolerance[53]

6.3.3 (DMPU)2Zn(CF2H)2對烯丙位進行手性二氟甲基化反應(yīng)

2017年，Aikawa等[54]報道在碘化亞銅催化下二氟甲基鋅試劑[(DMPU)2Zn(CF2H)2]可與苯丙烯碳酸酯底物進行烯丙化反應(yīng)引入二氟甲基(見圖64)，反應(yīng)區(qū)域選擇性好，收率良好，對于手性底物，所獲得的手性烯丙基二氟甲基化物構(gòu)型翻轉(zhuǎn)。該工藝使用銅鹽作為催化劑，實現(xiàn)烯丙基碳酸酯與(二氟甲基)鋅試劑催化的烯丙基二氟甲基化，(二氟甲基)鋅試劑可以通過二氟碘甲烷與二乙基鋅的碘-鋅交換反應(yīng)制備，證明該反應(yīng)具有立體選擇性。

圖64 銅催化下烯丙基碳酸酯與(二氟甲基)鋅試劑的烯丙基二氟甲基化反應(yīng)[54]Fig.64 Copper-catalyzed allylic difluoromethylation of allyl carbonates with (difluoromethyl)zinc reagent[54]

2017年，Serizawa等[55]同樣使用(DMPU)2Zn(CF2H)2試劑(見圖65)實現(xiàn)了芳基碘化物與鋅試劑在銅催化下的二氟甲基化反應(yīng)，以制備二氟甲基化的芳烴(見圖66)。還證明了即使在室溫下，CF2H基團從鋅試劑到銅催化劑的轉(zhuǎn)移也可以很好地進行，說明產(chǎn)生的不是中性的CuCF2H而是銅酸鹽[Cu(CF2H)2]-。

圖65 雙(二氟甲基)鋅試劑的制備[55]Fig.65 Preparation of bis(difluoromethyl)zinc reagents[55]

圖66 銅催化的芳基碘化物的二氟甲基化反應(yīng)[55]Fig.66 Copper-catalyzed difluoromethylation of aryl iodide[55]

7 其他二氟甲基化試劑

7.1 TFEDMA對雜芳烴的二氟?；磻?yīng)

2015年，Schmitt等[56]將TFEDMA(氟代烷基氨基試劑)用于芳烴、雜芳烴和C-H酸性化合物的二氟甲基化和二氟代?；磻?yīng)(見圖67)。這種方法可以高效地獲得高附加值的二氟甲基化產(chǎn)物，并具有良好的產(chǎn)率。實驗發(fā)現(xiàn)，在存在路易斯酸的活化作用時，TFEDMA(1,1,2,2-四氟-N，N-二甲基乙-1-胺)與烷基或甲硅烷基烯醇醚能夠發(fā)生有效反應(yīng)，C-H酸性衍生物如丙二醇和氰基乙酸鹽都是重要的合成結(jié)構(gòu)片段。

圖67 TFEDMA的制備及使用TFEDMA作為芳烴二氟?；瘎┑亩柞；磻?yīng)[56]Fig.67 Preparation of TFEDMA and the use of TFEDMA as a difluoroformylation reaction of an aromatic difluoro acylating agent[56]

7.2 [雙(二氟乙酰氧基)碘]苯對雜芳烴的二氟甲基化反應(yīng)

2017年，Sakamoto等[57]報道二氟乙酸碘苯試劑在可見光(400 nm)照射下可產(chǎn)生二氟甲基自由基與甲基咪唑類化合物反應(yīng)在其2-位引入二氟甲基，收率可達75%。通過將其他氟代烷基引入到聚合物中進一步證明了該方法的實用性(見圖68)。

圖68 以咖啡因為底物，對氟烷基化試劑羧酸配體的選擇[57]Fig.68 Scope with respect to the carboxylic acid ligands in the fluoroalkylation reagents,using caffeine as a model substrate[57]

7.3 S-二氟甲基锍鹽進行O-二氟甲基化反應(yīng)

通常，O-二氟甲基化反應(yīng)構(gòu)建HCF2O-官能團主要限于酚類和醇類底物的轉(zhuǎn)化。2016年，Yue等[58]描述了1,3-二酮與S-二氟甲基锍鹽的O-二氟甲基化反應(yīng)(見圖69)。機理研究表明，環(huán)狀和非環(huán)狀1,3-二酮與S-二氟甲基锍鹽的O-二氟甲基化反應(yīng)可在室溫下順利進行，在該反應(yīng)中，S-二氟甲基锍鹽既作為直接二氟甲基化劑又作為二氟卡賓前體。

圖69 1,3-二酮的O-二氟甲基化反應(yīng)[58]Fig.69 Reaction of O-difluoromethylation of 1,3-dione[58]

7.4 S-二氟甲基-S-二(對二甲苯基)锍四氟硼酸鹽進行區(qū)域選擇性氨基-二氟甲基化反應(yīng)

2017年，Noto等[59]發(fā)現(xiàn)，芳族烯烴的區(qū)域選擇性氨基-二氟甲基化反應(yīng)，可在可見光光氧還原催化中一步反應(yīng)實現(xiàn)(見圖70)，通過C(sp3)-CF2H和C(C3)-N鍵與C=C的反應(yīng)實現(xiàn)。該課題組開發(fā)的新型S-(二氟甲基)锍鹽和聚乙烯催化劑的組合使得芳香族烯烴的氨基-二氟甲基化能夠通過自由基過程容易地進行。

圖70 烯烴的催化氨基二氟甲基化反應(yīng)[59]Fig.70 Catalytic aminodifluoromethylation of olefins[59]

7.5 雙-甲硅烷基化二氟烯胺

2018年，Kobayashi 等[60]利用Mg(0)/Me3SiCl體系制備了新型氟化二價陰離子等價物。在一鍋反應(yīng)中三氟亞氨代乙酰氯還原性裂解(見圖71)，得到雙-甲硅烷基化二氟烯胺。其后雙(甲硅烷基)烯胺與兩種親電試劑的碳-碳鍵反應(yīng)形成各種二氟化亞胺(見圖72)。一鍋裂解法以及兩個甲硅烷基的引入及其各自的轉(zhuǎn)化對合成有機化學(xué)中氟化反應(yīng)結(jié)構(gòu)單元進行了拓展。

圖71 一鍋法制備新的偕-二氟化二價陰離子[60]Fig.71 A one-pot preparation of new gem-difluorinated dianion equivalents[60]

圖72 雙甲硅烷基化二氟烯胺的制備[60]Fig.72 Preparation of disilylated difluoroenamine[60]

8 結(jié) 語

總的來看，在目前的各類二氟甲基化試劑中，TMS類試劑作為一類傳統(tǒng)二氟甲基化試劑，憑借其經(jīng)濟易得、穩(wěn)定、易操作、易活化和反應(yīng)條件溫和的特點而廣泛應(yīng)用于各類二氟甲基化反應(yīng)，例如TMSCF3或TMSCF2Br與重氮化合物發(fā)生自由交叉偶聯(lián)反應(yīng)[8]、以及TMSCF3對各種腈化合物的sp3碳進行二氟甲基化反應(yīng)[7]，都是對TMS類試劑應(yīng)用的優(yōu)秀實例。另外，使用含氟砜類試劑HCF2SO2Cl制備的各種二氟甲基化的酮類和二氟甲基異噁唑啉衍生物，也補充了目前制備二氟甲基化雜環(huán)較為少見的實例。二氟甲基金屬類試劑也是二氟甲基試劑中的一大亮點，例如銅(I)三氟甲基硫醇鹽絡(luò)合物(bpy)CuSCF3[51]、[(DMPU)2Zn(CF2H)2][52]等。

盡管本文將二氟甲基化試劑做出新的分類，就其反應(yīng)機理來看，仍是屬于親核二氟甲基化試劑、親電二氟甲基化試劑以及二氟甲基自由基供體的試劑。目前，應(yīng)用最為廣泛的二氟甲基化試劑為親和性二氟甲基化試劑，其試劑種類較為豐富，基本能完成各類二氟甲基化反應(yīng)的需要，但是存在著部分試劑昂貴，毒性大，難以購買，環(huán)境有害等問題，因而，親電型二氟甲基化試劑、二氟甲基自由基供體試劑就是對二氟甲基化試劑家族的最好補充，他們相互彌補了各類試劑存在的不足，為二氟甲基化反應(yīng)的發(fā)展做出了巨大貢獻。

結(jié)合現(xiàn)狀來看，是否能在直接二氟甲基化反應(yīng)中解決不使用成本昂貴的金屬絡(luò)合物、能否開發(fā)一種廣泛適用的二氟甲基化途徑或試劑、能否對復(fù)雜分子進行低成本高效率的二氟甲基化策略，將是未來全世界科研工作者共同的研究目標。