西樂葆對唑來膦酸致絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥急性期不良反應的預防效果

肖衡 趙晨陽 謝世偉 李全

[摘要] 目的 分析西樂葆預防唑來膦酸治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（PMO）急性期不良反應（APR）的臨床效果。 方法 選取2016年1月～2018年11月四川省攀枝花市中心醫(yī)院收治的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（PMO）患者100例，根據(jù)隨機數(shù)字表法，將患者分為對照組和觀察組，每組各50例。所有患者均采用唑來膦酸治療，為預防唑來膦酸所引起的APR，對照組患者采用對乙酰氨基酚進行干預，觀察組患者采用西樂葆進行干預。觀察兩組患者APR發(fā)生率;采用視覺模擬評分（VAS）評價兩組患者中出現(xiàn)肌肉骨骼疼痛不良反應的疼痛程度;利用16條目中國人骨質(zhì)疏松癥生存質(zhì)量簡明量表（COQOL-16）評價兩組患者干預前后的生活質(zhì)量。 結(jié)果 干預后，觀察組患者流感樣癥狀發(fā)生率、發(fā)熱發(fā)生率、肌肉骨骼疼痛發(fā)生率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。干預第1～3天，觀察組肌肉骨骼疼痛患者VAS評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P < 0.05），干預第4、5天，兩組肌肉骨骼疼痛患者VAS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。治療第3天，觀察組患者COQOL-16評分與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），但低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。 結(jié)論 西樂葆可預防唑來膦酸治療PMO所引起的APR，減輕肌肉骨骼疼痛程度和發(fā)熱程度，不降低患者生活質(zhì)量。

[關鍵詞] 西樂葆;唑來膦酸;絕經(jīng);骨質(zhì)疏松癥;急性期不良反應

[中圖分類號] R580? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）07（c）-0077-04

The preventive effect of Celebrex on the acute phase of post-menopausal osteoporosis induced by zoledronic acid

XIAO Heng? ?ZHAO Chenyang? ?XIE Shiwei? ?LI Quan

Department of Orthopaedics， Central Hospital of Panzhihua City， Sichuan Province， Panzhihua? ?617067， China

[Abstract] Objective To analyze the clinical effect of Celebrex Prophylaxis Zoledronic Acid on acute phase response （APR） of postmenopausal osteoporosis （PMO）. Methods From January 2016 to November 2018， 100 cases of postmenopausal osteoporosis （PMO） patients admitted to Panzhihua Central Hospital of Sichuan Province were selected. According to the random number table method， the patients were divided into control group and observation group， with 50 cases in each group. All patients were treated with Zoledronic Acid. In order to prevent APR caused by Zoledronic Acid， Acetaminophen was used as an intervention in the control group and Celebrex was used as an intervention in the observation group. The incidence rate of APR was observed in the two groups， and the pain degree of adverse reactions to musculoskeletal pain in the two groups were evaluated by visual analogue score （VAS）， and the quality of life before and after intervention in the two groups were evaluated by the 16-item Chinese osteoporosis quality of life scale （COQOL-16）. Results After the intervention， the incidence of influenza-like symptoms， incidence of fever， and incidence of musculoskeletal pain in the observation group were lower than those in the control group （P < 0.05）. On the 1st to 3rd day after intervention， the VAS scores of the musculoskeletal pain in the observation group were lower than those in the control group （P < 0.05）. On the 4th and 5th day statistically after intervention， there was no significant difference in VAS scores of musculoskeletal pain patients between the two groups of musculoskeletal pain patients （P > 0.05）. On the 3rd day， the COQOL-16 scores of the observation group were not significantly different from those before treatment （P > 0.05）， but lower than the control group， the difference was significant （P < 0.05）. Conclusion Celebrex can prevent APR caused by Zoledronic Acid in treating PMO， reduce the degree of musculoskeletal pain and fever， and not reduce the quality of life of patients.

[Key words] Celebrex; Zoledronic Acid; Menopause; Osteoporosis; Acute phase response

骨質(zhì)疏松癥（Osteoporosis，OP）是一種骨量減少，骨強度下降的全身性疾病，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（postmenopausal osteoporosis，PMO）是繼發(fā)性OP中的一種，也是臨床中常見的疾病[1]。積極治療PMO對增強骨質(zhì)強度，減少骨折發(fā)生，提高生活質(zhì)量具有重要的意義。目前研究[2-3]證實，唑來膦酸作為新一代雙磷酸鹽，已經(jīng)廣泛用于PMO的治療中，并已取得一定的效果。但唑來膦酸所引起的急性期不良反應（acute phase response，APR）卻十分常見，嚴重影響了患者生活質(zhì)量。西樂葆是一種新型非甾體抗炎藥，已被證實在抗炎鎮(zhèn)痛方面具有確切的療效[4]。但在預防唑來膦酸所引起的APR中卻鮮見報道。本研究前瞻性應用西樂葆預防唑來膦酸所引起的APR，取得了一定成績，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月～2018年11月四川省攀枝花市中心醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的PMO患者100例作為研究對象?；颊吣挲g52～86歲，平均（67.77±10.21）歲。納入標準：①絕經(jīng)患者。②符合《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南》[5]中關于OP的診斷標準。③患者知情同意進行本次研究。排除標準：①患者或其家屬不同意進行本次研究治療。②患者合并有慢性肝腎功能異常。③患者合并有惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移或甲狀腺功能異常及其他影響骨代謝的疾病。④患者存在交流障礙或精神異常及不能完成量表測評。⑤對藥物過敏者及近1個月服用非甾體類抗炎藥者。根據(jù)隨機數(shù)字表法，將所有患者分為對照組和觀察組，每組各50例。對照組患者平均年齡（66.28±10.33）歲，平均絕經(jīng)時間（15.38±4.42）年;觀察組患者平均年齡（68.33±10.20）歲，平均絕經(jīng)時間（14.95±5.10）年。兩組患者年齡、絕經(jīng)時間等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準同意。

1.2 治療方法

所有患者入院后，均給予骨化三醇軟膠囊（青島正大海爾制藥有限公司，生產(chǎn)批號：20151241）0.25 μg/次，3次/d，口服;碳酸鈣D3片（惠氏制藥有限公司，生產(chǎn)批號：20160118）600 mg/次，1次/d，口服;3 d后，給予唑來膦酸注射液（novartis pharma stein AG，生產(chǎn)批號：20140335）5 mg，配以1000 mL生理鹽水，靜脈滴注15 min以上，1次。

對照組患者采用對乙酰氨基酚進行干預，具體方法：對乙酰氨基酚緩釋片（上海強生制藥有限公司，生產(chǎn)批號：20160127）0.65 g/次，2次/d，于唑來膦酸治療前3 d口服;甲氧氯普胺片（山西云鵬制藥有限公司，生產(chǎn)批號：20151119）10 mg/次，1次/d。干預至唑來膦酸治療后1 d。

觀察組患者采用西樂葆進行干預，具體方法：西樂葆（輝瑞制藥有限公司，生產(chǎn)批號：20151012）200 mg/次，1次/d，于唑來膦酸治療前3 d口服;甲氧氯普胺片（山西云鵬制藥有限公司，生產(chǎn)批號：201511 19）10 mg/次，1次/d。干預至唑來膦酸治療后1 d。

1.3 觀察指標

1.3.1 APR發(fā)生率? 觀察唑來膦酸治療后5 d內(nèi)患者不良反應，包括：是否有流感樣癥狀、是否發(fā)熱、體溫以及是否有肌肉骨骼疼痛等。APR發(fā)生率=APR發(fā)生例數(shù)/總樣本數(shù)×100%。

1.3.2 肌肉骨骼疼痛程度? 利用視覺模擬評分（visual analogue scale/score，VAS）評價肌肉骨骼疼痛患者疼痛程度，囑患者在一張正面標有0（無痛）和10（無法忍受的劇痛）數(shù)字，反面標有0～10刻度的紙條正面，依據(jù)自我對于疼痛的感覺，在紙條上劃記號[6]。評價人員根據(jù)反面刻度，計量患者疼痛程度，并記錄。分別于唑來膦酸治療后第1～5天測量5次。

1.3.3 患者生活質(zhì)量? 利用16條目中國人骨質(zhì)疏松癥生存質(zhì)量簡明量表（chinese osteoporosis-targeted quality-of-life 16 items，COQOL-16）評價患者生活質(zhì)量。該量表由16個條目組成，反映了患者疼痛癥狀維度、身體機能維度、社交活動能力維度、心理精神功能維度，每個維度包含4個條目，每個條目含有4～5個等級選項，設置為1～4（5）分，由患者自評作答，總分越低，表示患者生活質(zhì)量越好[7]。分別于唑來膦酸治療前和治療后第3天測評。

1.4 統(tǒng)計學方法

應用統(tǒng)計軟件SPSS 20.0進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗或Fisher確切概率檢驗，計量資料采用均值±標準差（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，比較采用配對t檢驗，干預1～5 d的VAS評分屬于重復測量資料，采用重復測量分析比較，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者APR發(fā)生率比較

觀察組患者流感樣癥狀發(fā)生率、發(fā)熱發(fā)生率、肌肉骨骼疼痛發(fā)生率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組肌肉骨骼疼痛患者VAS評分比較

干預1～5 d，兩組肌肉骨骼疼痛患者的VAS評分均降低（P < 0.05）。干預第1～3天，觀察組肌肉骨骼疼痛患者VAS評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P < 0.05），干預第4、5天，兩組肌肉骨骼疼痛患者VAS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。見表2。

2.3 兩組患者COQOL-16評分比較

兩組患者治療前COQOL-16評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。治療第3天，觀察組患者COQOL-16評分與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）;對照組患者COQOL-16評分高于治療前，且高于觀察組，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表3。

3 討論

唑來膦酸是第三代雙磷酸鹽，是目前藥理活性最強的雙磷酸鹽類藥物，其抗骨質(zhì)疏松的療效已被眾多研究證實。在常規(guī)補充鈣劑和維生素D3的基礎上，1年注射1次唑來膦酸即可獲得非常顯著的遠期效果[8-9]。但唑來膦酸所引起的APR卻具有極高的發(fā)生率，這種APR是以類流感樣癥狀、發(fā)熱、肌肉骨骼疼痛為主，少數(shù)反應強烈的患者甚至會出現(xiàn)負性情緒[10-11]。出現(xiàn)APR的原因可能與唑來膦酸抑制法尼基焦磷酸合成酶（farnesyl pyrophosphate synthase，F(xiàn)PPS）有關[12]，F(xiàn)PPS被抑制后，使T細胞增殖、活化[13]，釋放大量炎性因子，如白細胞介素-6、腫瘤壞死因子α等，造成患者出現(xiàn)上述APR癥狀[14]。

本研究采用西樂葆預防唑來膦酸治療PMO所引起的APR，結(jié)果顯示，觀察組患者流感樣癥狀發(fā)生率、發(fā)熱發(fā)生率、肌肉骨骼疼痛發(fā)生率均低于對照組。這一結(jié)果提示，西樂葆在預防唑來膦酸引起的APR上較乙酰氨基酚具有更好的效果。以往國內(nèi)外報道[15-16]顯示，目前關于預防唑來膦酸引起的APR，主要以唑來膦酸應用當日給予傳統(tǒng)非甾體類抗炎藥（對乙酰氨基酚、布洛芬）為主，但APR的預防效果不甚理想[15-16]。同時，也有報道稱，超前給予對乙酰氨基酚對于APR的預防效果要優(yōu)于當日給藥[17]。這是因為非甾體類抗炎藥起效不是依賴于劑量，而是依賴于機體內(nèi)累積程度，超前給藥在減少大劑量所帶來的副作用同時，增加了體內(nèi)累積效應，從而可起到更好的預防效果?；谝陨?，為了減少干擾因素，本研究均采用超前3 d給藥，結(jié)果顯示，西樂葆預防唑來膦酸引起的APR效果優(yōu)于對乙酰氨基酚。

研究[18]認為，肌肉骨骼疼痛是APR中最難以忍受的不良反應，也是引起唑來膦酸治療后短期負性情緒最主要的因素。為進一步探討西樂葆對肌肉骨骼疼痛的干預效果，本研究利用VAS評價患者肌肉骨骼疼痛程度。結(jié)果顯示，干預第1～3天，觀察組肌肉骨骼疼痛患者VAS評分均低于對照組，但在干預第4、5天，兩組肌肉骨骼疼痛患者VAS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。這一結(jié)果提示，盡管觀察組患者中仍有部分患者出現(xiàn)肌肉骨骼疼痛，但其VAS評分要低于對照組，并且這種優(yōu)勢在干預早期（第1～3天）即體現(xiàn)出來。

此外，本研究利用COQOL-16量表評價患者生活質(zhì)量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療第3天，對照組患者COQOL-16評分高于治療前，且高于觀察組，而觀察組患者COQOL-16評分與治療前無明顯差異。COQOL-16量表反映了患者疼痛癥狀維度、身體功能維度、社交活動能力維度、心理精神功能維度[19]。當患者出現(xiàn)APR時，患者疼痛癥狀加重，身體功能受限，心理出現(xiàn)負性情緒，這些均會造成患者生活質(zhì)量下降[20-21]。觀察組患者采用西樂葆進行干預，有效地控制了APR發(fā)生率，這可能是COQOL-16評分變化不顯著的原因。

綜上所述，西樂葆可預防唑來膦酸治療PMO所引起的APR，減輕肌肉骨骼疼痛程度和發(fā)熱程度，不降低患者生活質(zhì)量。但同時也應看到，由于本研究是超前給藥，并且未設置空白對照，因此無法觀察單純應用唑來膦酸所帶來的COQOL-16評分變化，這也是本研究受限的地方。

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