老年人不適當(dāng)用藥的研究進(jìn)展

趙麗艷 趙忠鵬 程艷芹 李明春

[摘要] 老年人因生理功能減退且常同時(shí)患有多種基礎(chǔ)疾病，容易出現(xiàn)藥物不良事件（ADE），可能表現(xiàn)為一個(gè)或多個(gè)老年綜合征，包括出現(xiàn)一系列非特異性的癥狀和體征，如跌倒、譫妄、頭暈、失禁、睡眠障礙等，嚴(yán)重?fù)p害老年人的生活功能，影響其生活質(zhì)量，甚至顯著縮短預(yù)期壽命，使疾病診斷和治療更加艱巨。故對(duì)老年人不適當(dāng)用藥進(jìn)行識(shí)別與早期干預(yù)，將對(duì)降低藥物使用風(fēng)險(xiǎn)、避免和減少ADE有重要意義。本文就國(guó)內(nèi)外近年來(lái)研究的重點(diǎn)老年人潛在不適當(dāng)用藥（PIM）標(biāo)準(zhǔn)、多重用藥和藥物重整、PIM預(yù)防三個(gè)方面進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 老年人;不適當(dāng)用藥;藥物不良事件;研究進(jìn)展

[中圖分類(lèi)號(hào)] R969? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）07（c）-0047-04

Research progress on inappropriate medication use in the elderly

ZHAO Liyan1? ?ZHAO Zhongpeng2? ?CHENG Yanqin1? ?LI Mingchun1

1.Department of Pharmacy， the 401st Hospital of PLA， Shandong Province， Qingdao? ?266071， China; 2.Institute of Microbiology and Epidemiology， Academy of Military Sciences， Beijing? ?100086， China

[Abstract] Older people are more likely to have adverse drug events （ADE） due to their decreased physiological function and often have multiple underlying diseases. ADE may manifest as one or more syndromes of the elderly， including falls， convulsions， dizziness， incontinence， sleep disorders， etc.， seriously affecting the life and behavioral abilities of the elderly， while giving harder for diagnosis and treatment. Identification and early intervention of inappropriate medication use in the elderly are important for reducing the risk of medication， avoiding and reducing ADE. In recent years， the research focuses on the potential inappropriate medication （PIM） use standards for the elderly， multiple drug use and medcation reconciliation， and PIM prevention， this article reviews these three aspects.

[Key words] Elderly; Inappropriate medication; Adverse drug events; Research progress

目前，中國(guó)60歲以上老年人數(shù)量已超2億，預(yù)計(jì)到2050年中國(guó)老齡人口將達(dá)到巔峰，平均每3人就有一位老人，成為世界上老齡化最嚴(yán)重的國(guó)家[1]。作為一個(gè)特殊的群體，老年人常伴發(fā)多種慢性疾病、同時(shí)服用多種藥物，更容易出現(xiàn)藥物不良事件（ADE），發(fā)生概率達(dá)11%（65歲及以上），增加了身心痛苦和醫(yī)療費(fèi)用，成為社會(huì)重要的醫(yī)療問(wèn)題。故為降低藥物使用風(fēng)險(xiǎn)、避免及減少ADE，對(duì)老年人的不適當(dāng)用藥進(jìn)行預(yù)先識(shí)別與早期干預(yù)將具有重要意義[2]。

1 老年患者潛在不適當(dāng)用藥（PIM）標(biāo)準(zhǔn)

PIM是指使用此類(lèi)藥物的潛在不良風(fēng)險(xiǎn)可能超過(guò)預(yù)期獲益，是一類(lèi)高風(fēng)險(xiǎn)藥物。美國(guó)老年醫(yī)學(xué)家Mark Howard Beers在1991年首次提出了PIM的概念，指“藥物有效性尚未確立和/或ADE的風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)預(yù)期的臨床獲益，同時(shí)缺少較安全的可替代藥物”[3]。最初的Beers標(biāo)準(zhǔn)是基于社區(qū)養(yǎng)老院居民的數(shù)據(jù)，總結(jié)出了可能在老年患者中產(chǎn)生有害副作用的處方藥，之后進(jìn)行了數(shù)次更新，分別是1997年補(bǔ)充了15種疾病狀態(tài)下的PIM，并將適用人群擴(kuò)大到65歲[4];2003年首次以專(zhuān)家組共識(shí)形式更新PIM相關(guān)藥物與疾病狀態(tài)[5];2012年開(kāi)始運(yùn)用系統(tǒng)評(píng)價(jià)進(jìn)行分析，形成了老年患者應(yīng)避免使用的藥物、特定疾病狀態(tài)下應(yīng)避免使用的藥物和老年患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用的藥物共3個(gè)列表，并首次標(biāo)注了證據(jù)等級(jí)及推薦強(qiáng)度[6];2015年又增補(bǔ)了由于藥-藥相互作用老年患者應(yīng)避免的藥物和基于腎功能老年人應(yīng)盡可能避免或減少劑量使用的藥物2個(gè)列表，并首次發(fā)布了老年人高風(fēng)險(xiǎn)藥物替換方案[7];2019年關(guān)注于獨(dú)立的藥物風(fēng)險(xiǎn)、疾病-藥物相互作用所致的風(fēng)險(xiǎn)和藥物-藥物相互作用所致的風(fēng)險(xiǎn)三個(gè)方面，基于新的證據(jù)繼續(xù)更新了前版的5個(gè)列表[8]。2012版后由美國(guó)老年學(xué)協(xié)會(huì)（AGS）主持更新，目前執(zhí)行2019版。美國(guó)之后，有多個(gè)國(guó)家發(fā)布了本國(guó)的老年人PIM判斷標(biāo)準(zhǔn)。比如，英國(guó)老年醫(yī)學(xué)會(huì)（BGS）發(fā)布的STOPP/START標(biāo)準(zhǔn)[9]，德國(guó)的PRISCUS標(biāo)準(zhǔn)、法國(guó)的Laroche標(biāo)準(zhǔn)、加拿大的McLeod標(biāo)準(zhǔn)、挪威的NORGEP標(biāo)準(zhǔn)[10]以及我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)的標(biāo)準(zhǔn)[11]等用于評(píng)價(jià)老年人的不適當(dāng)用藥。

目前Beers標(biāo)準(zhǔn)和STOPP/START標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用最為廣泛，其他各國(guó)的老年人PIM標(biāo)準(zhǔn)因各自地域局限性、且未及時(shí)更新，都未能在全球范圍得以推廣。但前兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)是基于歐美醫(yī)藥市場(chǎng)、西方患者的用藥特點(diǎn)提出，其中許多藥物在我國(guó)應(yīng)用很少，不完全適于中國(guó)人群，故2016年，中國(guó)老年保健醫(yī)學(xué)研究會(huì)合理用藥分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)老年醫(yī)學(xué)分會(huì)等5所學(xué)會(huì)組織相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜?，?duì)《中國(guó)老年人潛在不適當(dāng)用藥目錄》和《中國(guó)老年人疾病狀態(tài)下潛在不適當(dāng)用藥初級(jí)判斷標(biāo)準(zhǔn)》兩項(xiàng)初研標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了第3輪修訂和整合，于2017年11月在北京聯(lián)合發(fā)布《中國(guó)老年人潛在不適當(dāng)用藥判斷標(biāo)準(zhǔn)》[12-13]。《中國(guó)老年人潛在不適當(dāng)用藥判斷標(biāo)準(zhǔn)》借鑒了美國(guó)、加拿大、日本、法國(guó)、挪威、德國(guó)、韓國(guó)、奧地利等國(guó)家和中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)的PIM，參考國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心、全軍ADR監(jiān)測(cè)中心和北京市ADR監(jiān)測(cè)中心的老年人嚴(yán)重不良反應(yīng)所涉及藥物情況以及北京市參與“醫(yī)院處方分析合作項(xiàng)目”的22家醫(yī)院60歲以上老年患者的用藥數(shù)據(jù)，采用德?tīng)柗茖?zhuān)家咨詢(xún)法進(jìn)行三輪遴選，再由專(zhuān)家評(píng)分分成高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)藥物，并按照在我國(guó)的用藥頻度高低分為成A級(jí)警示和B級(jí)警示藥物，最終形成“中國(guó)老年人PIM判斷標(biāo)準(zhǔn)”。它包括兩部分內(nèi)容，第一部分是老年人PIM判斷標(biāo)準(zhǔn)，主要根據(jù)藥理類(lèi)別分類(lèi)，包含神經(jīng)系統(tǒng)用藥、精神藥物等13大類(lèi)72種/類(lèi)藥物，其中高風(fēng)險(xiǎn)藥物有28種/類(lèi)，A級(jí)警示藥物有24種/類(lèi)，并各附有1～6個(gè)用藥風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)/使用建議第二部分是老年人疾病狀態(tài)下PIM標(biāo)準(zhǔn)，包含27種疾病狀態(tài)下的藥物44種/類(lèi)。該目錄正逐步在國(guó)內(nèi)得到更多關(guān)注和應(yīng)用，但標(biāo)準(zhǔn)中沒(méi)有涉及藥物相互作用警示、未給出替代藥物、沒(méi)有如何進(jìn)行劑量調(diào)整、需要進(jìn)行哪些必要的檢查與監(jiān)測(cè)、是否使用保護(hù)劑等細(xì)節(jié)[14-16]。

2 多重用藥與藥物重整

根據(jù)WHO的定義，多重用藥常被定義為每天應(yīng)用5種或5種以上藥物，而10種及以上可稱(chēng)為超多重用藥，這里不僅包括處方藥，也包括OTC及保健藥等。研究證明多重用藥使老年人不適當(dāng)用藥的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。美澳社區(qū)老年人至少50%每天服用≥5種藥物，且藥品數(shù)目隨年齡增加而增多;美國(guó)老年腫瘤患者中，多重用藥和超多重用藥的比例達(dá)41%和43%，且其中超過(guò)40%存在Beers標(biāo)準(zhǔn)中的PIM[17-18]。國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)顯示[12-13]，我國(guó)老年人平均患有6種疾病，平均使用9種藥物，其中50%同時(shí)服用3種藥物，1/4服用4～6種藥物，而65歲人群中超過(guò)43.4%存在至少一項(xiàng)不合理用藥，社區(qū)老年人中每5個(gè)處方藥就有一個(gè)是不適當(dāng)?shù)?。為呼吁廣大醫(yī)務(wù)人員更多關(guān)注老年人群多重用藥的風(fēng)險(xiǎn)，中國(guó)老年保健醫(yī)學(xué)研究會(huì)老年內(nèi)分泌與代謝病分會(huì)、中國(guó)毒理學(xué)會(huì)臨床毒理專(zhuān)業(yè)委員會(huì)新近聯(lián)合發(fā)布了《老年人多重用藥安全管理專(zhuān)家共識(shí)》[19]，以更好地確保老年人用藥安全。

在前述的多個(gè)老年人PIM標(biāo)準(zhǔn)中均有關(guān)注、最常被不合理使用的藥物是抗膽堿能藥物、鎮(zhèn)靜藥物等?？鼓憠A能藥物與精神類(lèi)藥物常在高血壓、尿潴留、帕金森病、哮喘、睡眠障礙、抑郁癥等老年患者中應(yīng)用，由于老年人的疾病和機(jī)體功能改變，更容易引起與抗膽堿能、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等相關(guān)的跌倒、譫妄等不良反應(yīng)。Campbell等[20]發(fā)現(xiàn)，有50%的門(mén)診老年患者會(huì)至少服用一種具有抗膽堿能活性的藥物。已有諸多研究發(fā)現(xiàn)，抗膽堿能藥物對(duì)老年人的認(rèn)知能力存在負(fù)面影響，可能帶來(lái)進(jìn)一步的長(zhǎng)期認(rèn)知功能損害[21-22]。西班牙一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)超多重用藥老年患者中，發(fā)生PIM最常見(jiàn)的藥物是苯二氮■類(lèi)（BZDs）與非Cox-2酶選擇性的非甾體抗炎藥（NSAIDs）[23]。據(jù)AGS統(tǒng)計(jì)，≥65歲的美國(guó)老年人平均每年每3個(gè)中有一個(gè)發(fā)生跌倒，而減撤精神類(lèi)藥物可以減少跌倒、改善認(rèn)知。我國(guó)廣東省藥物會(huì)也新發(fā)布了《藥源性（抗膽堿能）認(rèn)知功能障礙健康管理共識(shí)》[24]，以加強(qiáng)對(duì)易引起認(rèn)知損傷的抗膽堿能藥的使用進(jìn)行監(jiān)管。故醫(yī)生應(yīng)定期回顧老年患者的藥物治療方案，藥師也應(yīng)及時(shí)對(duì)老年患者進(jìn)行藥物重整，以保證老年患者最少、最低劑量地使用抗膽堿能類(lèi)等藥物。Adam等[25]提出，藥物重整不僅是將不適宜的和非必須的藥品從清單上刪除后得到一份用藥清單，而更應(yīng)當(dāng)是獲得一份正確的用藥清單。目前，有三種關(guān)于評(píng)價(jià)藥物抗膽堿能負(fù)擔(dān)的量表，分別是評(píng)估抗膽堿能藥物外周不良反應(yīng)的抗膽堿能藥物量表（ADS）[26]、評(píng)估抗膽堿能藥物外周和中樞不良反應(yīng)的抗膽堿能風(fēng)險(xiǎn)量表（ARS）[27]及側(cè)重評(píng)估抗膽堿能藥物認(rèn)知負(fù)效應(yīng)的抗膽堿能負(fù)擔(dān)量表（ACB）[28]。更好地應(yīng)用這些工具、對(duì)老年患者進(jìn)行藥物重整，將能夠幫助我們快速判斷抗膽堿能藥物對(duì)其日常生活能力的影響、識(shí)別與認(rèn)知障礙相關(guān)的藥物，但我國(guó)目前尚缺乏對(duì)這些方面的深入規(guī)范的系統(tǒng)研究[29-30]。

3 老年人潛在不適當(dāng)用藥的預(yù)防

識(shí)別PIM、優(yōu)化老年人用藥，對(duì)減少跌倒、譫妄等老年人綜合征的發(fā)生、降低老年人再住院率以及病死率等非常重要。在干預(yù)用藥方面，由于老年患者常合并多種慢性疾病，且認(rèn)知和理解能力下降，心理狀態(tài)及情緒波動(dòng)較大，醫(yī)生、藥師需要與患者進(jìn)行細(xì)致充分的溝通。Manias等[31]對(duì)91例老年腫瘤患者的一項(xiàng)前瞻性研究顯示，入院時(shí)有32%的患者存在PIM，而治療期間請(qǐng)臨床藥師共同進(jìn)行用藥決策，應(yīng)用STOPP工具篩查評(píng)價(jià)，出院時(shí)存在PIM的患者比例下降到16%，較入院時(shí)顯著減少。對(duì)于社區(qū)的老年患者，可邀請(qǐng)家屬共同參與，重視老年人的意愿，協(xié)助老年人更好地進(jìn)行長(zhǎng)期藥物管理。所有PIM標(biāo)準(zhǔn)中，均未涉及中成藥，但中西藥的聯(lián)合應(yīng)用也存在潛在風(fēng)險(xiǎn)，如含人參的制劑含有分子結(jié)構(gòu)類(lèi)似洋地黃糖苷的成分，若與地高辛聯(lián)用可以相互增強(qiáng)、誘發(fā)地高辛中毒。我國(guó)有大量服用中成藥的老年人群，這也為我們從新的角度關(guān)注老年患者PIM問(wèn)題、優(yōu)化老年患者用藥策略提供了研究機(jī)會(huì)。

4 小結(jié)

Beers標(biāo)準(zhǔn)和STOPP/START標(biāo)準(zhǔn)，已在美國(guó)、歐洲、北美等地廣泛用于老年人處方審查，能夠發(fā)現(xiàn)、預(yù)測(cè)潛在不適當(dāng)用藥情況，減少ADE的發(fā)生。但因?yàn)檫@兩類(lèi)用藥標(biāo)準(zhǔn)是依據(jù)歐美患者的用藥習(xí)慣和特點(diǎn)提出的，許多藥物在國(guó)內(nèi)未上市或應(yīng)用較少，可能不是十分適合中國(guó)人群。Li等[32]用這兩種工具同時(shí)對(duì)中國(guó)老年住院患者用藥情況的分析顯示，發(fā)生PIM的患者較未發(fā)生PIM的患者，組間的死亡率、費(fèi)用及住院天數(shù)均顯著升高，而使用Beers標(biāo)準(zhǔn)較STOPP工具對(duì)中國(guó)老年患者的PIM評(píng)估有更高的檢測(cè)率和敏感性。而李影影等[33]采用此兩種標(biāo)準(zhǔn)在對(duì)某院老年住院患者醫(yī)囑的再評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，兩者均可篩查出大量老年住院患者PIM，且兩種標(biāo)準(zhǔn)篩查出的PIM情況重復(fù)內(nèi)容較少，聯(lián)合使用可以互補(bǔ)，供臨床處方時(shí)參考。

目前我國(guó)醫(yī)師為老年人開(kāi)處方時(shí)很少使用處方標(biāo)準(zhǔn)工具，《中國(guó)老年人潛在不適當(dāng)用藥判斷標(biāo)準(zhǔn)》雖然涵蓋的藥物比較廣泛，但未涉及藥物相互作用警示，沒(méi)有給出具體的防范措施或替代治療方案，臨床應(yīng)用可操作性稍欠佳，且未提及國(guó)內(nèi)處方量巨大的中成藥的潛在不適當(dāng)使用。我們應(yīng)加強(qiáng)對(duì)老年人臨床用藥的隨機(jī)對(duì)照研究、聯(lián)合使用PIM評(píng)估工具、加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)處方審核信息化建設(shè)，以促進(jìn)老年人臨床藥物治療的個(gè)體化與合理化。

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