右美托咪定聯(lián)合酮咯酸氨丁三醇對胸腔鏡肺癌根治術(shù)術(shù)后患者疼痛及免疫功能的影響

王樂，聞慶平，苗壯，周發(fā)忱，姜菲菲，林云

（ 大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 1. 麻醉科；2. 胸外科，遼寧 大連 116011）

肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的首位原因，5年生存率僅10%～15%［1］，對于早中期不伴遠處轉(zhuǎn)移的患者肺癌根治術(shù)是最佳治療手段。肺癌患者術(shù)前常存在免疫功能受損，且免疫功能隨年齡增長不斷下降［2］，另外，術(shù)前緊張焦慮、手術(shù)創(chuàng)傷、全身麻醉以及術(shù)后急性疼痛等因素均導(dǎo)致患者免疫功能下降，增加術(shù)后肺部感染、腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等的發(fā)生，嚴(yán)重影響患者預(yù)后［3］。

強阿片類藥物 （舒芬太尼等） 作為常用鎮(zhèn)痛藥物可對機體免疫功能產(chǎn)生抑制作用［4］。研究［5］表明右美托咪定 （dexmedetomidine，DEX） 是一種新型高效能的α2腎上腺素受體激動劑，可減少阿片類藥物用量，緩解阿片類藥物所致的免疫抑制，此外還具有抗炎功能，能有效保護患者細(xì)胞免疫功能［6-7］。酮咯酸氨丁三醇是一種非甾體類抗炎藥，常與DEX一起應(yīng)用于圍術(shù)期多模式鎮(zhèn)痛中。研究［8-9］表明，圍術(shù)期應(yīng)用酮咯酸氨丁三醇也能減輕手術(shù)及麻醉對患者免疫功能的抑制作用。本研究探討DEX聯(lián)合酮咯酸氨丁三醇對胸腔鏡肺癌根治術(shù)患者行靜脈自控鎮(zhèn)痛 （patient-controlled infusion analgesia，PCIA） 的效果及其對免疫功能的影響。

1 材料與方法

1.1 臨床資料及分組

選擇2018年1月至2018年6月本院60例接受胸腔鏡肺癌根治手術(shù)患者，ASAⅠ～Ⅱ級，年齡18～65歲，采用隨機數(shù)表分為舒芬太尼聯(lián)合酮咯酸氨丁三醇組 （SK組） 和DEX聯(lián)合酮咯酸氨丁三醇組 （DK組），每組30例。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，患者術(shù)前均簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)： （1） 患者術(shù)前2周均未進行放化療治療； （2） 無重要臟器嚴(yán)重功能障礙； （3） 無免疫系統(tǒng)疾病史，無消化道潰瘍，無血液系統(tǒng)疾病史，無長期服用或濫用鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物史； （4） 術(shù)前未應(yīng)用非甾體類鎮(zhèn)痛藥、阿片類藥物和DEX。

1.2 麻醉方法

2組患者術(shù)前禁食水8 h。入室后常規(guī)開放外周靜脈通路，監(jiān)測生命體征，包括心率 （heart rate，HR）、血氧飽和度 （percutaneous oxygen saturation，SpO2）、心 電 圖 （electrocardiogram，ECG） 和 有 創(chuàng) 血壓 （arterial blood pressure，ABP）。 （1） 麻醉誘導(dǎo)：依次靜注咪達唑侖 （0.05 mg/kg）、順苯磺酸阿曲庫銨 （0.2～0.3 mg/kg）、舒芬太尼 （0.3～0.5 μg/kg）、依托咪酯 （0.2 mg/kg）。3 min后行雙腔支氣管插管，纖維支氣管鏡定位后行機械通氣，潮氣量6～8 mL/kg，呼吸頻率12次/min，保持呼氣末二氧化碳分壓 （partial pressure of end-tidal CO2，PETCO2） 35～45 mmHg。 （2） 麻醉維持：持續(xù)靜脈泵注丙泊酚 （2～4 mg·kg-1·h-1）、瑞芬太尼 （0.1～0.2 μg·kg-1·min-1） 和順苯磺酸阿曲庫銨 （ 0.1～0.15 mg·kg-1·h-1），并間斷推注舒芬太尼 （0.1～0.2 μg·kg-1·h-1）。邁瑞多參數(shù)監(jiān)護儀監(jiān)測BIS，維持BIS值在45～60之間。術(shù)畢切口行0.5%羅哌卡因 （20 mL） 肋間神經(jīng)阻滯。待患者自主呼吸恢復(fù)、意識清醒后拔除氣管導(dǎo)管，于麻醉恢復(fù)室觀察。所有患者術(shù)后均行PCIA。PCIA給藥方案：SK組給予枸櫞酸舒芬太尼 （人福醫(yī)藥集團股份公司，1 mL∶50 μg，國藥準(zhǔn)字H20054171；0.04 μg·kg-1·h-1）、酮咯酸氨丁三醇 （3 mg/kg）、帕洛諾司瓊 （0.5 mg），加入生理鹽水稀釋到100 mL；DK組給予右美托咪啶 （江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，2 mL∶200 μg，國藥準(zhǔn)字H20090248；0.1 μg·kg-1·h-1）、酮咯酸氨丁三醇 （3 mg/kg）、帕洛諾司瓊 （0.5 mg），加入生理鹽水稀釋到100 mL；鎮(zhèn)痛時間48 h，負(fù)荷劑量2 mL，背景輸注速率2 mL/h，鎖定時間20 min。

1.3 評分標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 鎮(zhèn)痛標(biāo)準(zhǔn)：采用視覺模擬評分法 （visual analogue scale/score，VAS）［10］，0分，無痛；10分，劇痛。＜3分為鎮(zhèn)痛有效，3～5分為鎮(zhèn)痛不全，＞5分為鎮(zhèn)痛無效。

1.3.2 鎮(zhèn)靜標(biāo)準(zhǔn)：采用Ramsay鎮(zhèn)靜評分 （Ramsay sedation score，RSS） 標(biāo)準(zhǔn)［11］。1分，煩躁不安；2 分，清醒，安靜合作；3分，嗜睡，對指令反應(yīng)敏捷；4分，淺睡眠狀態(tài)，可迅速喚醒；5分，入睡，對呼叫反應(yīng)遲鈍；6分，深睡，對呼叫無反應(yīng)。

1.4 觀察及檢測指標(biāo)

1.4.1 觀察指標(biāo)：記錄2組手術(shù)時間、麻醉時間、術(shù)中阿片類藥物用量；麻醉誘導(dǎo)前 （T0），PCIA后即刻 （T1）、4 h （T2）、24 h （T3）、48 h （T4） 的生命體征，包括HR、收縮壓 （systolic blood pressure，SBP）、舒張壓 （diastolic blood pressure，DBP）、呼吸頻率、 SpO2、靜息和活動后VAS評分、RSS評分、PCIA按壓總次數(shù)及有效次數(shù)；不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心嘔吐分級 （0級，無惡心嘔吐；1級，輕度惡心、可以忍受；2級，重度且需要停止PCIA或需要藥物治療）、心動過緩 （HR＜50 次/min）、低血壓 （較基礎(chǔ)血壓降低30%以上或SBP ＜ 80 mmHg）、呼吸抑制 （呼吸頻率≤8 次/min，或呼吸空氣時SpO2＜90%）、鎮(zhèn)靜過度 （RSS評分≥5 分）、皮膚瘙癢等；記錄術(shù)后住院時間。需3種以上藥物來治療惡心、嘔吐和瘙癢者認(rèn)為鎮(zhèn)痛失敗［12］。PCIA后調(diào)查患者術(shù)后鎮(zhèn)痛滿意度。

1.4.2 檢測指標(biāo)：2組患者均于T0、T1、T3和T4時采集外周靜脈血 （2 mL），利用FACScaliber流式細(xì)胞儀 （美國BD公司） 對外周血中不同時間T 細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+的含量以及NK 細(xì)胞含量進行檢測，并計算CD4+/CD8+比值。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料采用重復(fù)測量的方差分析、兩獨立樣本t檢驗或非參數(shù)檢驗進行比較，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。P ＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組一般情況比較

結(jié)果顯示，2組患者性別、年齡、體質(zhì)量、手術(shù)時間、術(shù)中失血量、術(shù)中阿片類藥物用量比較無統(tǒng)計學(xué)差異 （P ＞ 0.05），見表1。

表1 2組患者一般情況比較 （n = 30）Tab.1 Comparison of clinical features and intraoperative data between two groups （n = 30）

2.2 2組各時間生命體征指標(biāo)比較

結(jié)果顯示， （1） 組內(nèi)比較，與T0時比較，SK組T1、T2、 T3時HR顯著升高 （P ＜ 0.05）， T3、 T4時SBP降低 （P ＜ 0.05） ；DK組T2、T3、T4時HR顯著降低 （P ＜ 0.05），T1、T2、T3、T4時SBP和DBP顯著降低 （P ＜ 0.05）。 （2） 組間比較，與SK組比較，DK組T2、T3、T4時HR、SBP和DBP顯著降低 （P ＜ 0.05）。2組SpO2在各時間比較均無統(tǒng)計學(xué)差異 （均P ＞ 0.05），見表2。

2.3 2組鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛評分比較

結(jié)果顯示， （1） 組內(nèi)比較，與T0時比較，2組各時間靜息和運動狀態(tài)VAS評分和Ramsay鎮(zhèn)靜評分均升高 （P ＜ 0.05）。 （2） 組間比較，DK組VAS評分在靜息狀態(tài)T1、T2、T3、T4時，活動后T1、T2時較SK組增高 （P ＜ 0.05），但2組患者術(shù)后不同時間靜息狀態(tài)VAS評分均＜3分，活動后VAS評分僅在T4時＞3分，鎮(zhèn)痛效果良好，見表3。

2.4 2組PCIA 按壓次數(shù)和患者滿意度比較

結(jié)果顯示，2組患者PCIA 按壓總次數(shù)及有效次數(shù)無統(tǒng)計學(xué)差異 （P ＞ 0.05），DK組患者滿意度明顯高于SK組 （P ＜ 0.05），見表4。

2.5 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

2組患者術(shù)后均無鎮(zhèn)靜過度、呼吸抑制、皮膚瘙癢、消化道出血等并發(fā)癥。惡心嘔吐發(fā)生情況SK組［13 （43.3%） ］明顯高于DK組［1 （3.3%） ］，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （χ2=13.419，P ＜ 0.001），SK組有1例患者因惡心嘔吐終止PCIA術(shù)。DK組低血壓發(fā)生1例，心動過緩發(fā)生1例，2組無統(tǒng)計學(xué)差異 （P ＞ 0.05）。

表2 2組各時間生命體征指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of vital signs at different time-points between two groups

表3 2組患者各時點鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛評分比較Tab.3 Comparison of VAS and RSS at different time-points between two groups

表4 2組患者術(shù)后鎮(zhèn)痛PCIA按壓次數(shù)及患者滿意度比較Tab.4 Comparison of total and effective button-pressing attempts during PCIA，and patient satisfaction scores between two groups

2.6 2組患者外周血T 細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+的含量以及NK 細(xì)胞含量比較

結(jié)果顯示， （1） 組內(nèi)比較，與T0時比較，SK組T1、T3、T4時CD3+、 CD4+、 CD4+/CD8+以及NK細(xì)胞水平降低 （均P ＜ 0.05） ；DK組T1、 T3、 T4時CD4+、CD4+/CD8+以及NK細(xì)胞水平降低 （均P ＜ 0.05）。 （2） 組間比較，DK組T3、T4時CD4+、CD4+/CD8+細(xì)胞水平較SK組明顯升高 （均P ＜ 0.05），見表5。

3 討論

手術(shù)創(chuàng)傷和術(shù)后疼痛是引起術(shù)后免疫抑制的重要原因，手術(shù)創(chuàng)傷越大，疼痛越明顯，術(shù)后免疫抑制的時間越長、程度越深，因此，減少手術(shù)創(chuàng)傷及實施有效術(shù)后鎮(zhèn)痛可減輕機體免疫抑制程度［13-14］。本研究肺癌患者均采用胸腔鏡手術(shù)，顯著降低了傳統(tǒng)開胸手術(shù)對患者免疫功能的影響［13］。2組患者均采用PCIA進行術(shù)后鎮(zhèn)痛治療，結(jié)果顯示DK組VAS評分在靜息狀態(tài)T1、T2、T3、T4時，活動后T1、T2時較SK組略高 （均P ＜ 0.05），但所有患者術(shù)后靜息VAS評分均＜3分，PCIA按壓有效次數(shù)/總次數(shù)接近1，活動后VAS評分僅在T4時＞3分，提示2組術(shù)后PCIA鎮(zhèn)痛方法效果良好。2組患者術(shù)后均無鎮(zhèn)靜過度、呼吸抑制、皮膚瘙癢、消化道出血等并發(fā)癥發(fā)生，低血壓和心動過緩僅DK組各有1例，組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異 （P ＞ 0.05），提示2組PCIA方法均比較安全。SK組惡心嘔吐的發(fā)生率較高，1例因惡心嘔吐終止PCIA，且患者滿意度較DK組顯著降低，提示DK組降低了阿片類藥物引起的惡心嘔吐發(fā)生率，更符合臨床要求。

表5 2組患者不同時點T細(xì)胞亞群、NK細(xì)胞水平的比較Tab.5 Comparison of T-cell subgroups and NK cells at different time-points between two groups

在循環(huán)系統(tǒng)方面，與術(shù)前比較，SK組在T1、T2、T3時HR顯著升高，而DK組在T2、T3、T4時點HR顯著降低，此外DK組在T1、T2、T3、T4時SBP和DBP均略降低，提示DK組患者心肌耗氧量相對較低，因此可降低心血管意外的發(fā)生風(fēng)險。

研究［15］顯示，麻醉方法及麻醉藥物的應(yīng)用也可對肺癌患者術(shù)后免疫功能產(chǎn)生影響。舒芬太尼作為強阿片類藥物常用于圍術(shù)期急性嚴(yán)重疼痛治療，但因其具有劑量依賴性的呼吸抑制、過度鎮(zhèn)靜、術(shù)后惡心嘔吐、皮膚瘙癢等不良反應(yīng)［3］，嚴(yán)重影響患者圍術(shù)期鎮(zhèn)痛的安全性、舒適度和滿意度。此外，近年的研究發(fā)現(xiàn)外源性阿片類藥物能抑制細(xì)胞和體液免疫介導(dǎo)的免疫反應(yīng)［3］，影響巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞和T細(xì)胞功能，改變機體對應(yīng)激的反應(yīng)，增加患者感染及腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險［16］。流行病學(xué)研究［17］顯示大劑量阿片藥物用于非惡性疼痛治療會增加感染性疾病的發(fā)生率。有研究［18］對納入的99例胸腔鏡下行肺葉切除術(shù)的非小細(xì)胞肺癌患者進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)患者5年內(nèi)肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)率與術(shù)中及術(shù)后96 h內(nèi)阿片類受體激動劑藥物的使用劑量呈正相關(guān)。因此圍術(shù)期多模式鎮(zhèn)痛提倡聯(lián)合應(yīng)用右美托咪啶、非甾體類抗炎藥等，以減少阿片類藥物用量，在增強鎮(zhèn)痛效果的同時，減少藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，提高臨床安全［12］。

DEX具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、節(jié)約麻醉用藥作用。此外，DEX具有減少器官缺血再灌注損傷、抗炎、抑制應(yīng)激反應(yīng)、神經(jīng)保護、改善術(shù)后認(rèn)知功能等作用，因此廣泛應(yīng)用于胸外科患者圍手術(shù)期的麻醉管理中［19］。研究［4］表明DEX節(jié)約阿片類藥物用量，有效降低阿片類藥物的不良反應(yīng)，緩解阿片類藥物所致的免疫抑制。此外圍術(shù)期使用DEX可顯著降低全身麻醉患者術(shù)后 IL-6、IL-8和 TNF-α等炎性細(xì)胞因子水平［5-6］，進而改善應(yīng)激反應(yīng)，減少其他麻醉藥物劑量，對患者細(xì)胞和體液免疫功起到保護作用。

酮咯酸氨丁三醇是一種非甾體類抗炎藥，進入體內(nèi)后可以靶向分布到手術(shù)切口及炎癥部位，降低外周環(huán)氧化酶活性、外周和中樞前列腺素合成、痛覺神經(jīng)對內(nèi)源性炎性細(xì)胞因子的反應(yīng)，抑制中樞和外周敏化；此外還可阻斷傷害性刺激的神經(jīng)活性物質(zhì)傳導(dǎo)至脊神經(jīng)而起到鎮(zhèn)痛作用［20］。動物實驗［21］表明腫瘤細(xì)胞分泌前列腺素而致細(xì)胞免疫抑制，而環(huán)氧化酶抑制劑具有抗腫瘤的作用，可減弱肺腫瘤手術(shù)后殘留的不良反應(yīng)。酮咯酸氨丁三醇通過調(diào)節(jié)平衡細(xì)胞因子和抑制過度應(yīng)激反應(yīng)，緩解手術(shù)創(chuàng)傷造成的炎癥反應(yīng)和免疫抑制。研究［7］表明酮咯酸氨丁三醇預(yù)防性鎮(zhèn)痛應(yīng)用于乳腺癌改良根治術(shù)患者中能減輕手術(shù)及麻醉對患者免疫功能的抑制作用。

輔助性T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在機體抗腫瘤方面中發(fā)揮著重要的作用。CD3+用于反映細(xì)胞免疫的總體水平；CD4+常用來反映機體的免疫狀態(tài)；CD8+作為免疫抑制細(xì)胞，促進免疫抑制因子的釋放，發(fā)揮免疫抑制作用。腫瘤患者免疫功能受抑制時表現(xiàn)為輔助性淋巴細(xì)胞亞群CD4+T淋巴細(xì)胞減少，抑制性淋巴細(xì)胞亞群CD8+T淋巴細(xì)胞相對增多，CD4+/CD8+比值嚴(yán)重降低常提示患者預(yù)后不良［22］。NK細(xì)胞在抗腫瘤免疫中同樣發(fā)揮著重要作用，可以直接殺傷靶細(xì)胞，其活性水平下降表示機體免疫功能受到抑制。結(jié)果顯示，2組患者T1時CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和NK細(xì)胞含量顯著下降，分析原因是麻醉、手術(shù)創(chuàng)傷引起的應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致應(yīng)激性神經(jīng)-內(nèi)分泌功能紊亂，使血漿中神經(jīng)免疫活性物質(zhì)含量明顯上升，從而影響T細(xì)胞表面對特異性抗原的表達，使外周血T細(xì)胞減少［23］。而T3、T4時CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和NK細(xì)胞含量逐漸上升考慮與有效的術(shù)后鎮(zhèn)痛和創(chuàng)傷修復(fù)有關(guān)。DK組CD4+、CD4+/CD8+細(xì)胞含量下降的程度較SK組輕，提示DEX對患者的免疫功能起保護作用。可能的原因為： （1） DEX的抗交感作用降低了由精神緊張因素、手術(shù)和麻醉創(chuàng)傷等引起的應(yīng)激反應(yīng)，維持自身免疫調(diào)節(jié)； （2） DEX的抗炎作用也起到直接和間接的免疫保護作用； （3） DEX減少了圍術(shù)期阿片類藥物的用量。

綜上所述，DEX聯(lián)合酮咯酸氨丁三醇對胸腔鏡肺癌根治術(shù)術(shù)后患者具有安全有效的鎮(zhèn)痛作用，減少了阿片類藥物用量，降低了術(shù)后惡心嘔吐等并發(fā)癥發(fā)生率，改善了患者術(shù)后的免疫功能，值得臨床推廣應(yīng)用。