小劑量丙戊酸鎂對(duì)精神分裂癥陽(yáng)性癥狀病人認(rèn)知功能及血清腦源性、膠質(zhì)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平的影響

夏慶潤(rùn)，劉超，楊魁，徐丹

精神分裂癥（SCH）是一類以情感、思維、行為與認(rèn)知功能障礙為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，發(fā)病初期多以頻繁發(fā)作的陽(yáng)性癥狀為主［1］。通常情況下，臨床將病程≥2年且以陰性癥狀為主的SCH定義為慢性SCH［2］。丙戊酸鎂是一種抗癲癇藥物，具有情感、認(rèn)知及意志功能障礙等多方面調(diào)節(jié)作用，已有研究證實(shí)其對(duì)SCH具有輔助治療作用，尤其是對(duì)激越、攻擊等行為具有良好的控制效果，且在一定程度上能夠削弱抗精神病藥物副作用［3］。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子假說(shuō)認(rèn)為，神經(jīng)細(xì)胞再生能力與神經(jīng)可塑性受損可能是SCH發(fā)生及發(fā)展的重要病理生理基礎(chǔ)，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）和膠質(zhì)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平（GDNF）已被證實(shí)與神經(jīng)可塑性、認(rèn)知功能密切相關(guān)，且在SCH中呈低表達(dá)［4］。目前，精神科臨床多見(jiàn)丙戊酸鈉作為增效劑使用，關(guān)于丙戊酸鎂緩釋片對(duì)SCH陽(yáng)性癥狀病人具體認(rèn)知功能及作用機(jī)制的研究尚較少見(jiàn)。本研究探討了小劑量丙戊酸鎂緩釋片增效治療SCH的療效及對(duì)病人認(rèn)知功能的影響，并觀察了病人血清BDNF、GDNF水平變化，旨在為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料選取沈陽(yáng)市精神衛(wèi)生中心自2014年3月至2016年3月收治的SCH病人90例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《國(guó)際疾病與相關(guān)健康問(wèn)題統(tǒng)計(jì)分類》第十版（ICD-10）［5］SCH的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以陽(yáng)性癥狀為主；（2）病程≥2年，陽(yáng)性和陰性癥狀量表（PANSS）總分≥60分，其中陽(yáng)性癥狀量表評(píng)分＞20分；（3）年齡范圍為22～60歲；（4）既往未接受氯氮平、丙戊酸鎂緩釋片及無(wú)抽搐電痙攣（MECT）治療；（5）病人近親屬知情并簽署了知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并聽(tīng)力障礙、語(yǔ)言溝通障礙及視覺(jué)障礙者；（2）藥物、乙醇依賴或?yàn)E用者；（3）多藥過(guò)敏史或過(guò)敏性體質(zhì)者；（4）合并重要臟器系統(tǒng)疾病或功能障礙者；（5）嚴(yán)重軀體疾病、帕金森綜合征、腦器質(zhì)性疾病等其他影響認(rèn)知疾病者；（6）妊娠期、哺乳期婦女。病人按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組，每組45例。觀察組中男19例，女26例；年齡（39.86±5.12）歲，范圍為 22～60歲；受教育年限（13.31±2.23）年，范圍為6～19年；病程（8.92±2.26）年，范圍為4～16年。對(duì)照組中男21例，女24例；年齡（38.91±5.03）歲，范圍為22～60歲；受教育年限（12.68±2.14）年，范圍為6～16年；病程（8.43±2.12）年，范圍為5～15年。兩組性別、年齡、受教育年限及病程等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.180，P=0.864；t=0.888，P=0.725；t=1.137，P=0.364；t=1.061，P=0.411）。

1.2方法觀察組予以氯氮平口腔崩解片（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)20140901，規(guī)格：25 mg×10片）口服，初始劑量每次25 mg，每天2次，如無(wú)明顯不良反應(yīng)，則于第2天開(kāi)始按每日增加25～50 mg劑量的方法緩慢增加劑量，可在第2周末增加至200～400 mg/d，分為3次服藥；此后每周增加1～2次劑量，每次增加劑量不超過(guò)100 mg，最大劑量不超過(guò)600 mg/d。同時(shí)予以丙戊酸鎂緩釋片（湖南省湘中制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)140324，規(guī)格：0.25 g×60片）口服，初始劑量每次0.25 g，每天1次，視病人的耐受度于1周內(nèi)增加至0.5～1.0 g/d，分2次口服。對(duì)照組單純予以氯氮平口腔崩解片口服，用法用量同觀察組；同時(shí)予以外形與丙戊酸鎂緩釋片相同的安慰劑（無(wú)藥物活性的物質(zhì)淀粉）口服，用法同丙戊酸鎂。兩組治療周期均為12周。

本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.3觀察指標(biāo)（1）治療前后，經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)并進(jìn)行一致性檢驗(yàn)相關(guān)性高的評(píng)定人員，采用陰性與陽(yáng)性癥狀量表（PANSS）評(píng)價(jià)臨床癥狀；采用改良版威期康星卡片分類測(cè)驗(yàn)（M-WCST）［6］、連線測(cè)驗(yàn)（TMT）［7］和詞匯流暢性測(cè)驗(yàn)（VFT）［8］評(píng)價(jià)認(rèn)知功能；（2）治療前后，采集空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）測(cè)定血清BDNF和GDNF水平；（3）統(tǒng)計(jì)治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4療效標(biāo)準(zhǔn)治療12周末根據(jù)PANSS減分率=（治療前PANSS總分-治療后PANSS總分）/治療前PANSS總分×100%評(píng)價(jià)臨床療效。痊愈：PANSS評(píng)分減分率≥75%；顯著進(jìn)步：PANSS評(píng)分減分率50%～75%；進(jìn)步：PANSS評(píng)分減分率25%～50%；無(wú)效：PANSS評(píng)分減分率＜25%或增加。計(jì)算總有效率=（痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步）/總例數(shù)×100%。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以±s表示，組間比較經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較經(jīng)配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，比較經(jīng)χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料經(jīng)秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組臨床療效比較兩組治療期間均無(wú)中斷治療或脫落病例。治療后觀察組總有效率為95.56%，顯著高于對(duì)照組的77.78%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2兩組治療前后PANSS評(píng)分比較治療前，兩組PANSS量表各維度評(píng)分及總分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組的陰性癥狀、陽(yáng)性癥狀、一般精神病理及總評(píng)分均顯著降低（P＜0.05），且觀察組顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表1 單用氯氮平治療精神分裂癥與氯氮平聯(lián)合丙戊酸鎂治療精神分裂癥臨床療效比較/例（%）

表2 單用氯氮平治療精神分裂癥與氯氮平聯(lián)合丙戊酸鎂治療精神分裂癥治療前后PANSS評(píng)分比較/（分，±s）

表2 單用氯氮平治療精神分裂癥與氯氮平聯(lián)合丙戊酸鎂治療精神分裂癥治療前后PANSS評(píng)分比較/（分，±s）

注：PANSS為陽(yáng)性和陰性癥狀量表

組別對(duì)照組治療前治療后t值P值觀察組治療前治療后t值P值治療前t值，P值治療后t值，P值例數(shù)45 45陰性癥狀24.85±5.12 11.14±3.42 14.937 0.000 26.12±5.43 8.45±2.33 20.061 0.000 1.142，0.257 4.360，0.000陽(yáng)性癥狀22.95±6.17 12.41±3.32 10.091 0.000 23.79±6.48 9.58±2.43 13.774 0.000 0.630，0.530 4.614，0.000一般精神病理48.25±6.17 25.26±4.71 19.868 0.000 49.12±6.41 21.12±3.69 25.395 0.000 0.656，0.514 4.641，0.000總評(píng)分96.05±9.42 48.81±7.68 26.073 0.000 99.03±9.95 39.15±6.13 34.371 0.000 1.459，0.148 6.594，0.000

2.3兩組治療前后VFT、TMT、M-WSCT評(píng)分比較治療前，兩組VFT、TMT、M-WSCT量表各維度評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組的VFT、TMT和M-WSCT中正確數(shù)、正確分類數(shù)評(píng)分持續(xù)升高，錯(cuò)誤數(shù)、持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)與非持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)均顯著降低（P＜0.05），且觀察組的改善幅度顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

2.4兩組治療前后血清BDNF和GDNF水平比較治療前，兩組血清BDNF、GDNF水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組均較治療前顯著升高，且觀察組顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 單用氯氮平治療精神分裂癥與氯氮平聯(lián)合丙戊酸鎂治療精神分裂癥治療前后血清BDNF和GDNF水平比較/± s

表4 單用氯氮平治療精神分裂癥與氯氮平聯(lián)合丙戊酸鎂治療精神分裂癥治療前后血清BDNF和GDNF水平比較/± s

注：BDNF為腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，GDNF為膠質(zhì)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子

組別對(duì)照組治療前治療后t值P值觀察組治療前治療后t值P值治療前t值，P值治療后t值，P值例數(shù)45 45 BDNF/（μg/L）9.01±2.11 10.04±2.43 2.147 0.034 8.92±2.07 11.78±3.01 5.252 0.000 0.204，0.839 3.017，0.003 GDNF/（pg/mL）394.09±66.41 466.69±75.98 4.826 0.000 391.43±63.15 553.71±102.24 9.059 0.000 0.195，0.846 4.583，0.000

2.5兩組不良反應(yīng)比較兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.756，P=0.384）。見(jiàn)表5。

表3 單用氯氮平治療精神分裂癥與氯氮平聯(lián)合丙戊酸鎂治療精神分裂癥治療前后VFT、TMT、M-WSCT評(píng)分比較/±s

表3 單用氯氮平治療精神分裂癥與氯氮平聯(lián)合丙戊酸鎂治療精神分裂癥治療前后VFT、TMT、M-WSCT評(píng)分比較/±s

注：VFT為詞匯流暢性測(cè)驗(yàn)，TMT為連線測(cè)驗(yàn)（TMT-A為將數(shù)字按升序連接，TMT-B為將數(shù)字按規(guī)定順序方式連接），M-WCST為改良版威期康星卡片分類測(cè)驗(yàn)

組別對(duì)照組治療前治療后t值P值觀察組治療前治療后t值P值治療前t值，P值治療后t值，P值例數(shù)45 45 VFT/個(gè)16.25±1.13 22.14±1.45 21.493 0.000 16.12±1.05 27.89±1.64 40.545 0.000 0.565，0.573 17.620，0.000 TMT-A/s 157.97±45.25 139.29±42.97 2.008 0.048 158.91±50.34 122.15±35.13 4.017 0.000 0.093，0.926 2.071，0.041 TMT-B/s 341.79±70.25 287.49±50.56 4.208 0.000 345.18±68.71 261.12±45.23 6.855 0.000 0.231，0.818 5.608，0.011 M-WSCT/分正確數(shù)32.01±4.79 38.49±6.02 5.650 0.000 30.32±4.65 52.19±9.81 13.514 0.000 1.698，0.093 7.985，0.000正確分類數(shù)2.41±0.74 5.08±1.43 11.124 0.000 2.34±0.66 10.36±2.36 21.954 0.000 0.474，0.637 12.836，0.000錯(cuò)誤數(shù)35.91±8.46 30.13±5.79 3.782 0.000 36.78±9.02 20.13±4.05 11.296 0.000 0.472，0.638 9.494，0.000持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)17.98±4.05 13.12±3.37 6.188 0.000 18.21±4.16 10.12±2.23 11.498 0.000 0.266，0.791 4.980，0.000非持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)7.53±2.19 4.95±1.62 6.353 0.000 7.78±2.23 3.02±0.98 13.109 0.000 0.537，0.593 6.838，0.000

表5 單用氯氮平治療精神分裂癥與氯氮平聯(lián)合丙戊酸鎂治療精神分裂癥不良反應(yīng)比較/例（%）

3 討論

認(rèn)知功能障礙被認(rèn)為是SCH病人的核心癥狀，同時(shí)也是導(dǎo)致病人社會(huì)功能障礙的主要原因，故神經(jīng)認(rèn)知功能能夠影響和預(yù)測(cè)病人的整體功能轉(zhuǎn)歸［9］。臨床研究表明，85%的SCH病人存在持久且嚴(yán)重的認(rèn)知功能損害，主要表現(xiàn)為注意力、執(zhí)行功能等損害，即便精神癥狀獲得有效控制后仍持續(xù)存在，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量與整體康復(fù)［10］。第二代抗精神病藥物氯氮平對(duì)SCH的臨床癥狀具有較好的改善作用，但長(zhǎng)期用藥容易引起食欲、體質(zhì)量增加及糖脂代謝紊亂［11］。此外，抗精神病藥物雖然能夠很好地控制SCH病人的精神癥狀，但對(duì)認(rèn)知功能的改善作用較小。因此，探討合理選擇聯(lián)合用藥，改善SCH病人認(rèn)知功能非常必要。

丙戊酸鎂緩釋片是臨床常用情緒穩(wěn)定劑，具有生物利用度高、血藥濃度穩(wěn)定及不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，用于SCH的輔助治療能夠減少易激惹、攻擊性、敵對(duì)性、興奮性等危險(xiǎn)行為，有利于病情控制［12］。藥理學(xué)研究表明，丙戊酸鎂能夠從分子生物學(xué)水平上促進(jìn)腦神經(jīng)末梢或全腦組織中γ-氨基丁酸（GABA）的合成、釋放與傳遞，抑制GABA的降解，從而提高大腦突觸間隙內(nèi)GABA含量，有效改善認(rèn)知功能［13］。本研究中，觀察組采用氯氮平聯(lián)合丙戊酸鎂治療，而對(duì)照組單用氯氮平治療，結(jié)果顯示，兩組在用藥12周內(nèi)PANSS陽(yáng)性、陰性、一般精神病理癥狀評(píng)分及總評(píng)分均持續(xù)下降，說(shuō)明隨著治療時(shí)間的延續(xù)，病人的精神癥狀均可獲得持續(xù)改善。觀察組的總有效率顯著高于對(duì)照組（95.56%比77.78%，P＜0.05），提示氯氮平聯(lián)合丙戊酸鎂治療SCH較單用氯氮平能夠更好地改善病人的精神癥狀，提高臨床療效，在短期內(nèi)具有增效作用，這與類似聯(lián)合用藥研究［14］結(jié)論一致。研究還發(fā)現(xiàn)，治療后兩組病人的認(rèn)知功能評(píng)分（VFT、TMT、M-WSCT）均獲得明顯改善，而觀察組各項(xiàng)評(píng)分的改善程度顯著優(yōu)于對(duì)照組，提示氯氮平聯(lián)合丙戊酸鎂治療SCH對(duì)認(rèn)知功能的改善作用可能優(yōu)于單用氯氮平。用藥安全性問(wèn)題一直是SCH治療關(guān)注的重點(diǎn)，聯(lián)合用藥雖可起到療效疊加或協(xié)同等作用，但也可能增加不良反應(yīng)，故臨床醫(yī)生對(duì)聯(lián)合用藥應(yīng)仍持謹(jǐn)慎態(tài)度。本研究中，兩組不良反應(yīng)類型相似，總發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示氯氮平聯(lián)合丙戊酸鎂治療SCH并不增加藥物副作用，用藥安全性較好。

神經(jīng)發(fā)育異常學(xué)說(shuō)認(rèn)為，多因素所致腦組織細(xì)胞發(fā)育異常是SCH發(fā)生及發(fā)展的重要原因［15］。BDNF和GDNF是影響神經(jīng)可塑性的重要神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，其含量減少或缺乏均可導(dǎo)致SCH的發(fā)病易感性增加。臨床研究發(fā)現(xiàn)，BDNF和GDNF水平與注意力、學(xué)習(xí)記憶等認(rèn)知功能密切相關(guān)，BDNF和GDNF低表達(dá)與SCH及認(rèn)知功能損害的發(fā)生密切相關(guān)［16］。宋明芬等［17］研究表明，SCH陽(yáng)性癥狀及其臨床轉(zhuǎn)歸與血BDNF水平密切相關(guān)，BDNF檢測(cè)可作為SCH陽(yáng)性癥狀療效評(píng)估的參考指標(biāo)。本研究中，兩組病人治療前血清BDNF和GDNF含量均較低，治療后兩組血清BDNF和GDNF均顯著提高，且觀察組治療后BDNF和GDNF顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。認(rèn)為小劑量丙戊酸鎂輔助治療SCH有利于上調(diào)BDNF和GDNF表達(dá)，這可能更有利于認(rèn)知功能的改善。推測(cè)其可能機(jī)制為丙戊酸鎂治療后BDNF和GDNF表達(dá)升高，神經(jīng)細(xì)胞可塑性增強(qiáng)，并可促進(jìn)神經(jīng)纖維的修復(fù)，從而改善臨床癥狀及認(rèn)知功能。

綜上所述，小劑量丙戊酸鎂增強(qiáng)治療SCH陽(yáng)性癥狀療效確切，不增加用藥副反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，能夠顯著改善病人的認(rèn)知功能，其機(jī)制可能與上調(diào)血清BDNF和GDNF表達(dá)有關(guān)。但本研究樣本較小，病例選擇方面可能存在一定偏倚，且觀察時(shí)間較短，還有待進(jìn)一步大樣本、長(zhǎng)程研究完善。