貧血與彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤病人的預(yù)后相關(guān)性

華蕾，王春杰，李明霞，姜慧慧，葛金銘，肖金銘，王占聚

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是一種最常見的侵襲性非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin，s lymphoma，NHL），歐美國家每年新診斷的NHL 中約有30%～40% 的DLBCL［1］，而中國每年新診斷的NHL中約有50.7%DLBCL［2］。由于DLBCL容易侵襲各器官及其他組織，并且其具有高度異質(zhì)性的特點(diǎn)，治療后復(fù)發(fā)甚至死亡的病人比例約為30%～50%［3］。國內(nèi)外相關(guān)研究［2-6］發(fā)現(xiàn)影響DLBCL病人總生存期（OS）和無進(jìn)展生存期（PFS）的預(yù)后危險(xiǎn)因素分別是：性別、年齡、Ann Arbor分期、出現(xiàn)骨髓浸潤、B癥狀、血清乳酸脫氫酶、ECOG評(píng)分、治療前貧血程度等因素。結(jié)合以往學(xué)者的研究結(jié)果，本研究擬探討在應(yīng)用包括利妥昔單抗治療方案的條件下影響DLBCL病人無進(jìn)展生存期的預(yù)后因素，并在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步分析研究了不同貧血程度對(duì)DLBCL病人預(yù)后生存的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料本研究為雙中心研究，回顧性收集從2014年6月至2018年3月在濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院和濰坊市人民醫(yī)院確診的DLBCL病人的臨床資料，剔除無效資料，共獲得121例有效臨床資料（前者48例，后者73例）。入選的病人均符合《中國彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診斷與治療指南》（2013年版）［7］的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）根據(jù)DLBCL診斷標(biāo)準(zhǔn)，如實(shí)驗(yàn)室檢查、臨床表現(xiàn)和病理學(xué)檢查等，確定入選病例。（2）初次確診的病人需進(jìn)行至少6個(gè)療程R-CHOP（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松龍）化療方案治療。（3）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）不符合納入研究的病人，如合并感染或其他惡性腫瘤。（2）患有嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙的病人。（3）中途轉(zhuǎn)院治療。（4）少于6個(gè)療程RCHOP方案治療的病人。（5）臨床資料不完整者。病人的主要臨床特征包括：年齡、性別、Ann Arbor分期、ECOG評(píng)分、骨髓浸潤、B癥狀、血紅蛋白（Hb）、血漿乳酸脫氫酶、血漿白蛋白。在開始治療之前，收集DLBCL病人全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。鑒于Hb水平會(huì)受性別影響，參考中國貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn)，本研究將120 g/L的Hb水平設(shè)定為男性病人Hb的正常下限（lower limit of normal，LLN），女性病人設(shè)定為110 g/L。參考國際癌癥研究所標(biāo)準(zhǔn)4.0版不良事件常用術(shù)語，根據(jù)不同Hb水平將貧血程度進(jìn)行分級(jí)，如下所示：0級(jí)（G0），正常者，即高于LLN；1級(jí)（G1）LLN～100 g/L；2級(jí)（G2），100～80 g/L；3級(jí)（G3），低于80 g/L或進(jìn)行了輸血［5］。所有入組病人在治療前均行正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET-CT）檢查評(píng)估。本研究嚴(yán)格遵循《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》的科學(xué)研究要求，病人或其近親屬知情同意，完全符合倫理學(xué)原則。

1.2治療方案及療效所有入組病人均采用R-CHOP化療方案。利妥昔單抗（上海羅氏制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)H0264，H0268，H0270等）375 mg/m2、環(huán)磷酰胺750 mg/m2、多柔比星50 mg/m2、長春新堿1.4 mg/m2（最大2.0 mg）均于第1天給予，第1天至第5天給予潑尼松100 mg/d；每個(gè)周期21 d；至少治療6個(gè)周期。完成治療的病人再次接受PET-CT檢查以評(píng)價(jià)其治療的效果。

評(píng)價(jià)療效標(biāo)準(zhǔn)［8］為：（1）完全緩解：所有的病灶證據(jù)均消失。（2）部分緩解：可測(cè)量病灶縮小，沒有新病灶。（3）疾病穩(wěn)定：不完全緩解、部分緩解或疾病進(jìn)展。（4）復(fù)發(fā)或疾病進(jìn)展：任何新增病灶或原病灶，直徑增加≥50%。

1.3隨訪以電話或住院病歷隨訪等方式對(duì)所有入組病人進(jìn)行隨訪，記錄病人的生存情況。PFS定義為從R-CHOP治療方案開始到淋巴瘤進(jìn)展，或疾病復(fù)發(fā)或最后一次隨訪的時(shí)間。OS定義為DLBCL病人從診斷到死亡的時(shí)間，或從診斷到最后一次仍然活著的DLBCL病人隨訪的時(shí)間。臨床隨訪日期截止到2019年3月。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。采用Kaplan-Meier法、對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)和Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1基本情況本研究中的121例病人，女性為54例（44.6%），年齡（56.19±10.63）歲；男性 67例（55.4%），年齡（57.25±13.12）歲。初診Hb分級(jí)：G0 24例（19.8%），G1 20例（16.5%），G2 31例（25.6%），G3 46例（38%）。

2.2生存分析本研究中121例病人的1年OS率、PFS率分別為87.42%、80.07%；3年的OS率、PFS率分別為72.56%、52.95%（圖1）。

圖1 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤121例的總生存期（OS）和無進(jìn)展生存期（PFS）生存曲線

2.3影響預(yù)后的單因素分析通過Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型單因素分析發(fā)現(xiàn)：年齡、Ann Arbor分期、白蛋白、乳酸脫氫酶、骨髓浸潤、B癥狀、ECOG評(píng)分、Hb均是影響DLBCL病人PFS生存預(yù)后的因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。而DCBCL病人的PFS生存預(yù)后與其性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤121例臨床特征與PFS之間的單因素分析

2.4影響預(yù)后的多因素分析將以上單因素分析中有意義的的指標(biāo)（年齡、Ann Arbor分期、白蛋白、乳酸脫氫酶、骨髓浸潤、B癥狀、ECOG評(píng)分、Hb）納入Cox多因素回歸分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DLBCL病人的PFS生存預(yù)后與其年齡、ECOG評(píng)分、乳酸脫氫酶、白蛋白水平、Hb G1差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；而與其PFS預(yù)后生存相關(guān)的危險(xiǎn)因素是Ann Arbor分期、骨髓浸潤、B癥狀和Hb≥G2（Hb＜100 g），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見表2。

表2 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤121例臨床特征與PFS之間的多因素分析

在納入本研究的121例病人中，有77例病人Hb≥G2（63.6%）。

3 討論

NHL的類型主要有：濾泡性淋巴瘤、DLBCL、伯基特淋巴瘤及T細(xì)胞淋巴瘤等，而DLBCL是其中最常見的類型。該疾病的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。因?yàn)镈LBCL具有高度異質(zhì)性，不同的病人在臨床特征、對(duì)治療的反應(yīng)、預(yù)后生存等方面均表現(xiàn)出較大的差異。因此，對(duì)于DLBCL病人臨床預(yù)后的分析相當(dāng)重要。本研究顯示，病人的3年OS率為72.56%，3年P(guān)FS率為52.95%。

Matsumoto K等［5］的研究結(jié)果顯示，Ann Arbor分期、ECOG評(píng)分、乳酸脫氫酶、白蛋白、骨髓浸潤、B癥狀、治療前的Hb水平是影響DLBCL病人預(yù)后生存的因素。而本研究通過單因素分析發(fā)現(xiàn)，年齡亦是影響DLBCL病人PFS預(yù)后生存的影響因素，這可能與本次納入研究病人的年齡基數(shù)有關(guān)。

無論是否應(yīng)用利妥昔單抗，在國際上IPI評(píng)分仍然是評(píng)估DLBCL病人生存預(yù)后的指標(biāo)，并廣泛應(yīng)用于臨床試驗(yàn)中［9-10］。其組成臨床指標(biāo)包括：病人年齡、Ann Arbor分期、乳酸脫氫酶水平、ECOG評(píng)分、結(jié)外病變數(shù)量。本研究通過多因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，在臨床中使用R-CHOP方案治療的DLBCL病人中，影響其PFS預(yù)后生存的危險(xiǎn)因素是：Ann Arbor分期（OR=3.376，95%CI：1.334～8.544）、B 癥狀（OR=2.213，95%CI：1.016～4.817）、骨髓浸潤（OR=3.169，95%CI：1.231～8.160）、Hb G2（OR=4.261，95%CI：1.108～16.390）、Hb G3（OR=9.336，95%CI：2.475～35.219）。不同于國外研究［5］的是，本研究中的B癥狀是影響病人PFS的預(yù)后因素，出現(xiàn)此結(jié)果可能與中國病人獨(dú)特的發(fā)病特征有關(guān)。國內(nèi)亦有研究表明，出現(xiàn)B癥狀提示DLBCL病人在很大程度上存在較高的腫瘤負(fù)荷［3］。Hong J等［6］選取157例DLBCL病人納入研究，均使用R-CHOP方案進(jìn)行治療，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Hb＜100 g/L與較低的PFS率有關(guān)，本研究結(jié)果與其一致。Troppan KT等［11］在一項(xiàng)雙中心研究中，對(duì)應(yīng)用含利妥昔單抗化療方案的556例DLBCL病人進(jìn)行研究分析，發(fā)現(xiàn)貧血是影響DLBCL病人PFS 5年生存率的危險(xiǎn)因素（P＜0.001），并表明治療前的貧血指標(biāo)水平是影響DLBCL病人預(yù)后的危險(xiǎn)因素，該研究的結(jié)果還發(fā)現(xiàn)治療前病人Hb＜100 g/L是影響DLBCL病人PFS預(yù)后的危險(xiǎn)因素。

貧血是淋巴瘤的常見癥狀，曾有研究報(bào)道其在DLBCL病人的發(fā)生率約為39%［12］，但是，DLBCL病人中貧血的確切發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。在DLBCL中，多種因素均可導(dǎo)致貧血，Tisi MC等［13］的研究結(jié)果表明，DLBCL中鐵調(diào)素水平升高和促紅細(xì)胞生成素反應(yīng)不足，但白細(xì)胞介素-6（IL-6）升高是出現(xiàn)貧血的主要因素；另一方面，其發(fā)現(xiàn)存在骨髓浸潤與出現(xiàn)貧血無關(guān)。最近Saito T等［14］研究發(fā)現(xiàn)在接受R-CHOP方案化療的淋巴瘤病人中，治療前出現(xiàn)貧血可以作為化療后出現(xiàn)嚴(yán)重神經(jīng)病變的預(yù)后因素。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)治療前的貧血水平可以被作為是侵襲性NHL病人PFS預(yù)后生存的指標(biāo)［15］，但是在DLBCL的研究中揭示的較少。曾有文章指出在應(yīng)用含利妥昔單抗治療的DLBCL病人中，貧血與其較低的PFS相關(guān)［6］。然而，Chen LP等［16］研究表明貧血與較差的PFS或OS無相關(guān)性。因此，在使用R-CHOP方案治療的條件下，需要進(jìn)一步研究貧血與DLBCL病人預(yù)后之間的相關(guān)性。裴強(qiáng)等［17］研究發(fā)現(xiàn)惡性淋巴瘤病人貧血發(fā)生率為46.7%，而DLBCL病人貧血的發(fā)生率為47.1%，并表明紅細(xì)胞破壞或壽命縮短可能與貧血的發(fā)生有關(guān)，但未對(duì)貧血病人的預(yù)后生存進(jìn)行分析。本研究表明，進(jìn)行治療前的貧血指標(biāo)水平預(yù)示著DLBCL病人預(yù)后不良。潘麗等［18］對(duì)27例原發(fā)腸道DLBCL病人的預(yù)后生存進(jìn)行多因素分析未見獨(dú)立預(yù)后不良因素，因此下一步我們將對(duì)DLBCL病人不同發(fā)病部位的生存預(yù)后進(jìn)行分析。

總之，對(duì)于使用R-CHOP標(biāo)準(zhǔn)免疫治療方案的DLBCL病人，治療前貧血水平是影響病人預(yù)后生存的危險(xiǎn)因素，因此DLBCL病人初次治療前的貧血程度相當(dāng)重要，有必要在臨床中給予重視。