康復新液聯(lián)合埃索美拉唑治療幽門螺桿菌陰性的反流性咽喉炎

張雅菲 紀洋洋 胡偉琦 顧淋瀾 施奕 許偉民

(復旦大學附屬閔行醫(yī)院耳鼻喉科 上海 201199)

反流性咽喉炎又稱為咽喉反流性疾病 (laryngopharyngeal reflux disease, LPRD)，屬于慢性咽喉炎范疇內較為特殊的一種疾病，由胃內容物異常反流引發(fā)，可表現為慢性咳嗽、頻繁清嗓、吞咽不適、咽異物感、反酸及發(fā)聲無力等癥狀。隨著生活方式的改變,我國反流性咽喉炎的發(fā)病率也在逐年上升。反流性咽喉炎在發(fā)病機制上與其他類型的咽喉炎存在較大差異,故而常規(guī)的治療方法效果欠佳。本研究對幽門螺桿菌(Helicobacterpylori，Hp)陰性的反流性咽喉炎患者分別予以康復新液聯(lián)合埃索美拉唑及埃索美拉唑單藥治療，于療程中期及療程結束評估療效，探討康復新液聯(lián)合埃索美拉唑在反流性咽喉炎中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 篩選2016年6月～2018年1月在我科經反流癥狀指數量表(reflux symptom index, RSI)及反流體征評估量表(reflux finding score，RFS)評估診斷為反流性咽喉炎且Hp陰性的初診患者作為研究對象。納入標準：①年齡25～65歲；②病程3個月以上；③RSI[1]評分>13，RFS[2]評分>7；④碳14呼氣試驗陰性(14C測定值<100 dpm/mmol)；⑤患者知情同意，并簽署知情同意書。排除標準：①肝、腎功能不全者；②精神行為異常者；③慢性扁桃體炎、咽部特異性炎癥、惡性腫瘤或其他全身性疾病引起的咽部不適者；④既往有咽喉部手術史者；⑤妊娠或準備妊娠及哺乳期婦女，對研究藥物過敏者；⑥近期已有服用抗酸藥物和促胃動力藥物史者。退出標準：①依從性差，未遵醫(yī)囑用藥、復診者；②出現頭痛、嘔吐、腰痛、發(fā)熱等不良反應者。

1.2 分組與治療 入組患者采用隨機數字表法隨機分入治療組和對照組。治療組給予埃索美拉唑腸溶片40 mg，1次/日，早餐前半小時口服；康復新液(主要成分：美洲大蠊干燥蟲體提取物)5 mL以生理鹽水稀釋至15～20 mL至少含漱2 min后吞咽，3次/日。對照組予口服埃索美拉唑腸溶片40 mg，1次/日，早餐前半小時口服；生理鹽水15～20 mL至少含漱2 min后吞咽，3次/日。持續(xù)用藥8周為1個療程。2組均囑限制高脂食物、咖啡、碳酸飲料等的攝入，避免進食番茄制品、巧克力、大蒜、辣椒、薄荷等可降低食管下段括約肌壓力的食物，忌煙、酒，墊高床頭15～20 cm，避免睡前進食和餐后2 h內臥床。

1.3 療效判定標準 分別于療程過半(4周)和療程結束(8周)時評價療效。① 痊愈：聲嘶、頻繁清嗓、慢性咳嗽、咽異物感等咽喉部癥狀基本消失，反酸、噯氣、胸骨后疼痛、燒灼感等消化道癥狀基本緩解；電子鼻咽喉鏡下見黏膜充血、組織水腫消退(圖1A)。②有效：咽喉部癥狀較前明顯改善，發(fā)作頻率較前明顯降低，消化道癥狀部分緩解；鏡下見(圖1B)黏膜充血及水腫較前(圖1C)明顯減輕。③無效：咽喉部及消化道癥狀無明顯好轉，鏡下見咽喉部病變如前或加重?？傆行?(痊愈+有效)/總例數×100%[3]。

圖1. 反流性咽喉炎治療前后電子鼻咽喉鏡鏡下表現 A. 反流性咽喉炎療程結束，黏膜充血、組織水腫基本消退；B. 反流性咽喉炎療程過半，黏膜充血及水腫較前明顯減輕；C.反流性咽喉炎治療前，黏膜充血、水腫明顯，后連合增生、黏膜增厚

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 17．0統(tǒng)計軟件進行數據處理，計量資料比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料比較采用卡方檢驗，以P<0．05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 治療組與對照組患者一般情況比較 本研究共納入反流性咽喉炎患者78例，治療組40例、對照組38例；治療組退出3例，均為未復診者；對照組未復診2例，用藥后因頭痛、嘔吐等不良反應退出者1例。治療組可供研究的37例患者中，男性20例、女性17例；年齡27～62歲；病程4～50個月；治療前RSI為(16.42±4.37)分，RFS為(9.41±1.67)分；對照組可供研究的35例患者中，男性18例、女性17例；年齡29～64歲；病程6～48個月；治療前RSI為(15.74±4.05)分，RFS為(9.28±1.41)分。2組患者性別、年齡、病程、治療前RSI及RFS評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05；表1)。

2.2 治療組與對照組患者療效比較 療程過半時，治療組痊愈7例、有效10例、無效20例，總有效率為45.9%；對照組痊愈3例、有效4例、無效28例，總有效率為20%；2組經4周治療總有效率差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。療程結束后，治療組痊愈19例、有效11例、無效7例，總有效率為81.1%；對照組痊愈11例、有效8例、無效16例，總有效率為54.3%；2組經8周治療總有效率差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。2組療程結束后總有效率皆高于各自療程過半時，差異具有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)。詳見表2。

表1 2組患者一般情況

表2 2組反流性咽喉炎治療效果(n)

注：a示與同期對照組比較，P<0.05；b示與同組治療4周時比較，P<0.05

3 討論

反流性咽喉炎的發(fā)病機制尚未完全闡明，目前認為與食管上、下括約肌功能障礙，食管蠕動障礙及咽喉部黏膜屏障功能減退等造成胃酸-胃蛋白酶對咽喉部黏膜及周圍組織直接損傷相關[4-6]。獨特的發(fā)病機制使得反流性咽喉炎患者較難從一般性慢性咽喉炎的藥物治療中獲益，這就要求耳鼻喉科臨床醫(yī)師能夠認識該病，并能從眾多慢性咽喉炎患者中篩選出反流性咽喉炎病例，予以針對病因的治療。24 h雙探針pH值監(jiān)測可通過對患者24 h的監(jiān)測來明確有無反流存在及反流與癥狀間的關系，被認為是診斷反流性咽喉炎的“金標準”[7]；但此項檢查因限制條件較多，臨床無法大規(guī)模開展。Belafsky等[1-2]于2001～2002年制訂的RSI、RFS，為反流性咽喉炎的診斷提供了可操作性強且簡易的方法，國內學者也多認可該評分表及評估表對反流性咽喉炎的初篩效果[8]。故而，本研究采用RSI>13分并且RFS>7分作為反流性咽喉炎的納入標準；另外，Hp感染與反流性咽喉炎的相關性并無定論，為排除干擾，本研究將碳14呼氣試驗(Hp感染篩查)陰性也作為納入標準之一。

反流性咽喉炎的治療目前尚無確切的用藥方案。美國耳鼻咽喉頭頸外科學會下屬專業(yè)委員會[9]推薦 H2受體拮抗劑和質子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)治療反流性咽喉炎。本研究選用埃索美拉唑作為抗胃酸反流的基礎藥物。埃索美拉唑是奧美拉唑的左旋光學異構體，在酸性環(huán)境中可轉化為次磺酰胺，直接作用于胃壁細胞上的質子泵，抑制胃酸分泌。埃索美拉唑大部分經細胞色素P450-3A4途徑代謝，血藥濃度較高，個體差異不顯著，是目前治療胃食管反流病最有效的藥物之一[10]。Miner等[11]的一項研究顯示，單一劑量的埃索美拉唑即可保持患者胃內pH>4的時間達14 h。pH>4的胃液即使反流也不易對咽喉部黏膜造成較大的損傷。本研究中單用埃索美拉唑的對照組在療程結束后總有效率也達到了54.3%。季夢遙等[12]對比了多種PPI治療反流性咽喉炎的療效，也認為埃索美拉唑對反流性咽喉炎的緩解效果較為滿意，可作為一線藥物。目前，臨床上治療胃食管反流病常使用PPI聯(lián)合促胃腸動力藥，但促胃腸動力藥應用并未寫入胃食管反流病診治指南，且其長期應用的安全性存疑，故而本研究未將PPI應用于反流性咽喉炎的治療。

PPI能抑制胃酸分泌，減少酸性胃液反流，但對咽喉黏膜修復過程無促進作用，亦不能減少非酸反流。非酸反流中的胃蛋白酶、殘余酸、弱酸以及弱堿性物質也可對咽喉黏膜造成一定損傷。Jin等[13]認為，已使用PPI抑制胃酸分泌的反流性咽喉炎患者咽喉反流癥狀持續(xù)可能與殘余酸、弱酸及堿性反流有關?？祻托乱菏菑拿乐薮篌怪蟹蛛x提取的一種生物制劑，有效成分為黏糖氨酸、肽類及多元醇類，其中肽類和多元醇類可促進黏膜毛細血管增生，改善局部微循環(huán)，推動表皮細胞的生長及肉芽組織增生，加快創(chuàng)面的愈合速度；黏糖氨酸能有效激活創(chuàng)面的免疫活性細胞，促使自然殺傷細胞和巨噬細胞分泌白細胞介素、白三烯、前列腺素、干擾素等物質，消除炎性水腫；另外，康復新液還能減少胃酸、胃蛋白酶的分泌[14-15]?？祻托乱阂驯粡V泛應用于反流性食管炎、消化性潰瘍的治療，臨床上也有康復新液聯(lián)合慢嚴舒檸霧化治療慢性咽喉炎的報道[16]。本研究給予反流性咽喉炎患者康復新液含漱后吞咽，既發(fā)揮了康復新液對咽喉黏膜的修復作用，又減少了胃酸、胃蛋白酶的分泌，與埃索美拉唑聯(lián)用總有效率高于埃索美拉唑單藥應用。康復新液與創(chuàng)面的接觸時間與療效的關系目前尚不明確。本研究中我們要求患者至少含漱2 min，并鼓勵患者盡可能延長含漱時間。含漱時間長短與康復新治療反流性咽喉炎療效的關系有待進一步的深入研究。

綜上所述，康復新液聯(lián)合埃索美拉唑治療Hp陰性的反流性咽喉炎療效確切，優(yōu)于埃索美拉唑單藥應用，值得臨床推廣應用。另外，本研究顯示無論是康復新液聯(lián)合埃索美拉唑，抑或是埃索美拉唑單藥應用，8周用藥的總有效率皆高于各自治療4周時。正如美國耳鼻咽喉頭頸外科學會下屬專業(yè)委員會所指出的，咽喉反流需積極且長期的治療，足量、足療程的用藥對于反流性咽喉炎的治療十分重要[9]。