活血解毒方對(duì)干燥綜合征ESR、CRP及IgM影響的Meta分析

楊兵　曾以敏　潘玫君　彭馨　馬武開　劉正奇　侯雷　楊鵬

【摘要】目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)活血解毒方是否可下調(diào)干燥綜合征ESR、CRP及IgM的水平。方法：通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索萬(wàn)方、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、Pubmed、the Cochrane Librany數(shù)據(jù)庫(kù)（檢索時(shí)間為建庫(kù)至2022年2月1日），收集活血解毒方治療干燥綜合征的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)。由兩名研究者對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，提取資料，進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，分析納入文獻(xiàn)的偏倚后，使用RevMan 5.4軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入符合要求的文獻(xiàn)6篇，Meta分析顯示，活血解毒方治療組ESR［MD=-4.37，95%CI（-5.30，-3.44），P<0.00001］、CRP［MD=-1.66，95%CI（-1.95，-1.37），P<0.00001］、IgM［MD=-0.06，95%CI（-0.10，-0.02），P=0.002］的水平明顯低于對(duì)照組（P<0.05），而IgA［MD=-0.11，95%CI（-0.34，0.11），P=0.32］和IgG［MD=-1.06，95%CI（-2.51，0.39），P=0.15］與對(duì)照比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：活血解毒方可有效降低干燥綜合征ESR、CRP及IgM的水平，為臨床應(yīng)用中藥治療干燥綜合征提供依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】干燥綜合征；活血解毒方；ESR；CRP；IgM

【中圖分類號(hào)】R442.8【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A【文章編號(hào)】1007-8517（2023）19-0113-06

DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2023.19.zgmzmjyyzz202319023

Meta-Analysis of the Influence of Huoxue Jiedu Recipe on ESR， CRP and IgM of Sjogrens SyndromeYANG Bing1ZENG Yimin1PAN Meijun1PENG Xin1MA Wukai2LIU Zhengqi2HOU Lei2YANG Peng2*

1.Guizhou University of Traditional Chinese Medicine，Guiyang 550002，China；

2.Second Affiliated Hospital of Guizhou University of Traditional Chinese Medicine，Guiyang 550003，ChinaAbstract：Objective To systematically evaluate whether Huoxue Jiedu Recipe can down-regulate the levels of ESR， CRP and IgM in Sjogrens syndrome.Methods Computer search of Wanfang， CNKI， VIP， CBM， Pubmed， the Cochrane Librany database （search time is from the establishment of the database until February 1，2022）， Randomized controlled trials of Huoxue Jiedu Recipe in the treatment of Sjogrens syndrome were collected. Two researchers screened the literature， extracted data， evaluated the quality of the literature， analyzed the bias of the included literature， and used RevMan 5.4 software for Meta analysis.Results A total of 6 papers that met the requirements were included. Meta-analysis showed that the levels of ESR ［MD=-4.37，95%CI （-5.30，-3.44），P<0.00001］，CRP ［MD=-1.66，95%CI （-1.95，-1.37）， P<0.00001］and IgM ［MD=-0.06，95%CI（-0.10，-0.02），P=0.002］in the treatment group were significantly lower than those in the control group （P<0.05）， while IgA ［MD=-0.11，95%CI（-0.34，－0.11）， P =0.32］and IgG ［MD=-1.06，95%CI（-2.51，－0.39），P=0.15］were not significantly different from those in controls （P>0.05）.Conclusion Huoxue Jiedu Recipe can effectively down-regulate the levels of ESR， CRP and IgM in Sjogrens syndrome.

Keywords：Sjogrens Syndrome；Huoxue Jiedu Recipe；ESR， CRP and IgM；Meta Analysis

干燥綜合征（sjogrens syndrome，SS）是一種以淋巴細(xì)胞侵犯淚腺、唾液腺等外分泌腺體為特征的彌漫性結(jié)締組織病。臨床上主要表現(xiàn)為干燥性角膜炎和口腔干燥癥，嚴(yán)重者可累及腎、肺、胃、血液系統(tǒng)等組織器官［1］。目前，SS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，也缺乏理想的西醫(yī)根治方法，況且SS病情復(fù)雜多變，靶向治療也存明顯的個(gè)體差異［2］。中醫(yī)的系統(tǒng)整體辨證論治是SS防治的重要手段。SS歸屬于中醫(yī)的“燥證”“燥痹”范疇。近年來(lái)，無(wú)數(shù)醫(yī)家認(rèn)為“燥、瘀”是本病的主要病機(jī)，并形成了大量的以活血解毒為本的滋陰潤(rùn)燥治療方藥［3-5］。但這些活血解毒中藥對(duì)SS治療效果仍缺乏大樣本的研究。本研究擬以紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C反應(yīng)蛋白（C-reactiveprotein，CRP）、免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）、免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）及免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）等指標(biāo)為評(píng)價(jià)對(duì)象，通過(guò)Meta分析評(píng)價(jià)活血解毒藥對(duì)上述實(shí)驗(yàn)指標(biāo)的影響，從而為活血解毒藥用于SS臨床治療提供參考依據(jù)。

1資料與方法

1.1檢索策略通過(guò)CNKI、萬(wàn)方、VIP、CBM、Cochrane圖書、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)檢索文獻(xiàn)，從建庫(kù)日期檢索至2022年2月1日。英文檢索詞：“Sjgrens syndrome”“Sjgrens”“SS”“Sjogrens syndrome”“Sjgrens syndrome”“Sicca syndrome”“Traditional Chinese medicine compound”“Jiedu”“Randomized controlled trials”。中文檢索詞：“干燥綜合征”“舍格倫綜合征”“燥證”“燥痹”“解毒”“祛毒”“祛瘀”“ 活血解毒”“活血”“對(duì)照”“隨機(jī)對(duì)照”。并且采中英文檢索詞制定檢索策略，檢索本研究相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)研究類型：活血解毒方治療SS的隨機(jī)、半隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)、無(wú)論是否采用盲法。研究對(duì)象：符合2002年修訂的SS國(guó)際分類（診斷標(biāo)準(zhǔn)）［6］的患者。干預(yù)措施：干預(yù)組予活血解毒方、活血解毒方加減以及活血解毒方聯(lián)合其他藥物，對(duì)照組無(wú)任何基礎(chǔ)治療、與干預(yù)組所用之西藥、其他基礎(chǔ)治療，其類型不限。結(jié)局指標(biāo)：主要觀察指標(biāo)為ESR、CRP、IgG、IgA、IgM。排除標(biāo)準(zhǔn)：①干預(yù)組與對(duì)照組都使用活血解毒方；②干預(yù)組使用中藥組成不符活血解毒方；③實(shí)驗(yàn)以自身對(duì)照為研究，無(wú)對(duì)照組研究，僅僅是描述性研究；④無(wú)法提取結(jié)局指標(biāo)或未檢索到全文的文獻(xiàn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合研究類型；②符合研究對(duì)象；③干預(yù)措施符合干預(yù)組；④干預(yù)措施符合對(duì)照組。

1.3文獻(xiàn)篩選由另兩名成員組成文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)組，對(duì)活血解毒方治療干燥綜合征的相關(guān)文獻(xiàn)依照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，雙方意見(jiàn)不統(tǒng)一的文獻(xiàn)資料，進(jìn)行討論，嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。

1.4納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)由評(píng)價(jià)組根據(jù)軟件進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)序列如何產(chǎn)生，分配如何隱藏、盲法類型、以及是否存在樣本缺失、選擇選擇性報(bào)道5條內(nèi)容，每條內(nèi)容進(jìn)行低風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、高風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、不確定性評(píng)價(jià)，若有不同意見(jiàn)時(shí)，討論解決。

1.5數(shù)據(jù)提取采用經(jīng)測(cè)試的數(shù)據(jù)表，由評(píng)價(jià)組成員進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，確保數(shù)據(jù)來(lái)源于文獻(xiàn)，若數(shù)據(jù)缺失而造成不完整的情況，需聯(lián)系文獻(xiàn)作者，確定數(shù)據(jù)是否正確完整。數(shù)據(jù)提取基本內(nèi)容如下：納入研究基本情況包括文獻(xiàn)題目、作者及論文發(fā)表日期、診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效判斷標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)組和對(duì)照組實(shí)驗(yàn)樣本量等；研究對(duì)象基本情況包括患者性別、年齡、病程；干預(yù)措施包括干預(yù)組和對(duì)照組使用的藥物、計(jì)量、療程、隨訪時(shí)間；觀察指標(biāo)為ESR、CRP、IgG、IgA、IgM等；研究結(jié)果為文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果及判定標(biāo)準(zhǔn)。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)分析對(duì)被納入文獻(xiàn)資料中所提取的數(shù)據(jù)采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)Review Man-ager 5.4軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)［7］：各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)。當(dāng)各研究結(jié)果間異質(zhì)性檢驗(yàn)（P≥0.1且I²<50%）時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若異質(zhì)性檢驗(yàn)（P<0.1或I²≥50%），分析其異質(zhì)性來(lái)源，可進(jìn)行亞組分析，必要時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，相關(guān)指標(biāo)臨床意義需謹(jǐn)慎解釋。若研究結(jié)果間異質(zhì)性過(guò)大，進(jìn)行定性描述。合并統(tǒng)計(jì)量：本次研究結(jié)局指標(biāo)采用連續(xù)性變量，使用采用比值比（OR），計(jì)量資料采用均數(shù)差（MD） 或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及其95%CI表示。

2結(jié)果

2.1納入研究的篩選文獻(xiàn)共檢索到340篇，經(jīng)過(guò)初篩，排除和文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)等最終納入6篇［8-13］，文獻(xiàn)篩選流程如圖1所示。

2.2納入研究的基本特征本Meta分析共納入文獻(xiàn)6篇，全部為中文文獻(xiàn)，共例498患者，男17例，女481例，年齡分別為（51.06±9.39）歲和（68.79±6.27）歲；干預(yù)組250例，對(duì)照組248例。干預(yù)措施：6篇［8-13］都以活血解毒方為主，其中韋尼等、朱躍蘭等、劉小平、崔民英為其加減方，馬蕊為方藥加上甲氨蝶呤，徐江喜為方藥加上白芍總苷膠囊，具體見(jiàn)各文獻(xiàn)特征見(jiàn)表1。

2.3納入評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)偏移納入文獻(xiàn)6篇，其中2篇［11-12］采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，其余4篇［8-10，13］未寫明隨機(jī)分組具體方法；6篇未寫隨機(jī)分配隱藏；6篇沒(méi)寫明具體盲法實(shí)施措施；1篇［11］文獻(xiàn)存在訪缺失報(bào)告，其余共有5篇［8-10，12-13］無(wú)失訪或者退出報(bào)告，無(wú)減員偏移；6篇文獻(xiàn)均為報(bào)告本次研究的相關(guān)觀察指標(biāo)，如圖2所示。

2.4CRP的Meta分析5篇文獻(xiàn)［8-11，13］報(bào)道CRP功能，共納入438名干燥綜合征患者，通過(guò)Meta分析結(jié)果可見(jiàn)：異質(zhì)性檢驗(yàn)P>0.1，I²=0%，顯示研究存在同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)分析，結(jié)果顯示，干預(yù)組治療后CRP低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-1.66， 95%CI（-1.95， -1.37）， P<0.00001］，如圖3所示。

2.5ESR的Meta分析6篇文獻(xiàn)［8-13］報(bào)道ESR研究，共納入498名干燥綜合征患者，通過(guò)Meta分析結(jié)果可見(jiàn)：異質(zhì)性檢驗(yàn)P>0.1，I²=0%，顯示研究存在同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)分析，結(jié)果顯示，干預(yù)組治療后ESR低于治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-4.37， 95%CI（-5.30， -3.44）， P<0.00001］，如圖4所示。

2.6IgM的Meta分析4篇文獻(xiàn)［8-9，11，13］報(bào)道IgM，共納入275名干燥綜合征患者，通過(guò)Meta分析結(jié)果可見(jiàn)：異質(zhì)性檢驗(yàn)P>0.1，I²=0%，顯示研究存在同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)分析，結(jié)果顯示，干預(yù)組治療后IgM低于治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-0.06，95%CI（-0.10，-0.02），P=0.002］，如圖5所示。

2.7IgG的Meta分析5篇文獻(xiàn)［8-9，11-13］報(bào)道IgG，共納入335名干燥綜合征患者，通過(guò)Meta分析結(jié)果可見(jiàn)：異質(zhì)性檢驗(yàn)P<0.1，I²=76%，顯示研究存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)分析，結(jié)果顯示，干預(yù)組治療后IgG低于治療組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-1.06，95%CI（-2.51，-0.39），P=0.15］，如圖6所示。

2.8IgA的Meta分析4篇文獻(xiàn)［8-9，11，13］報(bào)道IgA，共納入275名干燥綜合征患者，通過(guò)Meta分析結(jié)果可見(jiàn)：異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.1，I²=53%，顯示研究存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)分析，結(jié)果顯示，干預(yù)組治療后IgA低于治療組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-0.11，95%CI（-0.34，0.11），P=0.32］，如圖7所示。

3討論

西醫(yī)對(duì)SS治療多為局部治療和系統(tǒng)治療，局部治療主要緩解口眼干燥癥狀（人工唾液、人工淚液、促腺體分泌藥物等），系統(tǒng)治療主要包括非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及生物制劑治療［14］。其中生物抑制劑增加全面抑制，增加感染、輸液相關(guān)反應(yīng)等不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)［15］。

中醫(yī)治療SS顯示出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)［16］。傳統(tǒng)上許多醫(yī)家認(rèn)為陰虛津虧是主要病機(jī)［17-18］，但近年來(lái)，毒、瘀作為本病的主要病機(jī)備受現(xiàn)代醫(yī)家關(guān)注［19-20］，許多以活血解毒為本的自擬方也顯示出可靠的治療效果［10］。本研究擬通過(guò)Meta分析方法，評(píng)價(jià)活血解毒方對(duì)ESR、CRP、IgM等實(shí)驗(yàn)指標(biāo)的影響。

通過(guò)篩選共納入符合要求的文獻(xiàn)6篇。從ESR的Meta分析結(jié)果看，6篇文獻(xiàn)報(bào)道ESR研究，共498例，其中，中藥干預(yù)組250例，對(duì)照組248例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P>0.1，I²=0%，顯示研究存在同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)分析，統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果顯95%CI（-5.30，-3.44），P<0.00001，提示活血解毒方干預(yù)組明顯低于對(duì)照組。同樣，符合CRP統(tǒng)計(jì)的文獻(xiàn)共5篇，SS患者438名。通過(guò)meta分析結(jié)果顯示：異質(zhì)性檢驗(yàn)P>0.1，I2=0%，通過(guò)固定效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果顯示，95%CI（-1.95，-1.37），P<0.00001，提示干預(yù)組治療后與對(duì)照組比較，CRP的含量顯著降低，即干預(yù)組明顯減低對(duì)照組。ESR和CRP是SS治療的重要觀察指標(biāo)，由于SS發(fā)病機(jī)制本身的復(fù)雜性，盡管多數(shù)報(bào)道認(rèn)為活血解毒方可有效降低SS患者ESR和CRP，但也有報(bào)道該治療方法對(duì)ESR和CRP無(wú)明顯影響，但從本次Meta分析統(tǒng)計(jì)結(jié)果看，活血解毒方可有效降低ESR和CRP水平，這與國(guó)內(nèi)多數(shù)研究結(jié)果相符合。

SS是一種針對(duì)外分泌腺上皮細(xì)胞產(chǎn)生應(yīng)答的自身免疫性疾病。免疫球蛋白變化也是SS發(fā)生及其療效評(píng)價(jià)的重要參考指標(biāo)［21］。本項(xiàng)目以IgM、IgG、IgA等指標(biāo)作為評(píng)價(jià)對(duì)象，檢索符合IgM和IgA統(tǒng)計(jì)的共4篇文獻(xiàn)報(bào)道，375名SS患者，而符合IgG統(tǒng)計(jì)的文獻(xiàn)共5篇報(bào)道，435名患者。從IgM的Meta分析結(jié)果看，納入的4篇文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)P>0.1，I²=0%，提示研究存在同質(zhì)性，通過(guò)固定效應(yīng)分析顯示95%CI（-0.10，-0.02），P=0.002，提示干預(yù)組治療后IgM含量與對(duì)照組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即干預(yù)組IgM含量明顯低于對(duì)照組。然而，從IgG和IgA的Meta分析結(jié)果看，IgG的95%CI（-2.51，0.39），P=0.15，而IgA的95%CI（-0.34，0.11），P=0.32，提示分析干預(yù)組治療后IgG和IgA含量與對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由上述結(jié)果可知，活血解毒方可有效IgM的產(chǎn)生，而對(duì)IgG和IgA的含量無(wú)明顯影響。

活血解毒方中丹參為君藥，活血祛瘀，涼血消癰；當(dāng)歸、川芎、雞血藤、玄參、生地黃、麥冬為臣，活血行氣，通絡(luò)止痛，養(yǎng)陰生津，以期諸藥協(xié)同增效；佐以連翹，以清熱解毒，散結(jié)消癰；以甘草為使，補(bǔ)脾益氣，緩急止痛，又能緩和藥性，陰陽(yáng)通調(diào)［3］。養(yǎng)陰生津法為主要治療方法，輔予兼癥治療，使干燥綜合征患者在中醫(yī)藥的治療上取得了顯著的療效［22］，但活血解毒方不僅在以養(yǎng)陰生津?yàn)榛A(chǔ)，更重視“燥、瘀”在疾病中的發(fā)展存在，以血中氣藥之川芎，既能活血祛瘀，又能行氣通滯。而現(xiàn)代藥理學(xué)研究［23］提示川芎有效成分可抑制血栓形成和血小板聚集，其中川芎嗪增加紅細(xì)胞及血小板表面電荷，使紅細(xì)胞和血小板電泳率加快，從而使纖維蛋白原和血液黏度降低，進(jìn)而改善血液流變性。而丹參有效成分可有效控制TNF-α、IL6等炎性因子的釋放，減少中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)，甚至降低慢性支氣管炎病人中CRP與WBC濃度，調(diào)整T淋巴細(xì)胞免疫作用功能［24］。臨床研究上提示活血解毒方可有效的改善原發(fā)性干燥綜合征患者干燥、疲勞等癥狀［8］，同時(shí)實(shí)驗(yàn)研究［25］發(fā)現(xiàn)活血解毒方可能通過(guò)抑制IL-6/IL-21軸從而調(diào)節(jié)B細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，提示對(duì)干燥綜合征有一定的治療作用。

綜上，本研究可為活血解毒方對(duì)干燥綜合征治療提供依據(jù)，結(jié)果顯示IgG和IgA無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但可降低對(duì)ESR、CRP、IgM的水平，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中ERS、CRP具有顯著差異，提示降低效果較好，具有一定的臨床意義。但本項(xiàng)目的Meta分析也存在諸多不足：一是納入分析的文獻(xiàn)存在高度異質(zhì)性，且納入的文獻(xiàn)數(shù)量有限；二是納入的文獻(xiàn)樣本量差異較大，研究質(zhì)量難以保證；三是各文獻(xiàn)中使用的中藥藥味尚不完全相同，干預(yù)措施本身存在差異。因此，本研究分析得出的結(jié)論仍需進(jìn)一步實(shí)施高質(zhì)量、大樣本及雙盲原則下的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)加以驗(yàn)證。參考文獻(xiàn)

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（收稿日期：2022-12-22編輯：徐雯）