放射性腦損傷治療方法的研究進(jìn)展

黃東恒　馬彥凝　于新發(fā)

【摘要】 放射性腦損傷是頭頸部惡性腫瘤放射治療后的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。目前對放射性腦損傷的發(fā)病機(jī)制尚未完全清晰，臨床上對放射性腦損傷的患者采取的各種治療方法雖然能緩解部分臨床癥狀，但無法有效逆轉(zhuǎn)腦損傷過程。近年來，隨著對放射性腦損傷進(jìn)一步地探索及臨床經(jīng)驗(yàn)的積累，越來越多新的治療方法在臨床上及實(shí)驗(yàn)室中得到肯定的效果。本文就對改善放射性腦損傷的方法做一綜述。

【關(guān)鍵詞】 放射性腦損傷; 放射治療; 治療方法

Advances in the Treatment of Radiation-induced Brain Injury/HUANG Dongheng，MA Yanning，YU Xinfa.//Medical Innovation of China，2019，16（23）：-169

【Abstract】 Radiation brain injury is one of the complications after radiotherapy for head and neck malignant tumor，which seriously affects the quality of life of the patients.At present，the pathogenesis of radiation brain injury is not completely clear，all kinds of treatment methods can relieve some clinical symptoms，but can not effectively reverse the process of brain injury.In recent years，with the further exploration of radiation brain injury and the accumulation of clinical experience，more and more new therapeutic methods have gained positive results in clinical and laboratory.This article reviews the methods of improving radiation brain injury.

【Key words】 Radiation brain injury; Radiotherapy; Treatment method

First-authors address：Graduate School of Guangdong Medical University，Zhanjiang 524002，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.23.042

放射治療是頭頸部腫瘤的重要治療方法，在放射治療過程中，周圍部分正常組織亦受到長時(shí)間的放射性照射，造成放射性腦損傷（radiation brain injury，RBI）。RBI是放射治療后最為嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，這種損傷常常是不可逆的，很大程度上影響了患者的生存期和生存質(zhì)量。放射性腦損傷的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前認(rèn)為RBI的發(fā)病機(jī)制包括血管損傷、免疫炎性反應(yīng)、膠質(zhì)細(xì)胞損傷等[1]。RBI的發(fā)生及程度與放療的劑量、照射體積范圍、年齡、時(shí)間、身體狀況等有關(guān)。放射性腦損傷未出現(xiàn)癥狀時(shí)可隨診觀察，出現(xiàn)癥狀時(shí)對生活影響較大，目前臨床上多數(shù)采用高壓氧、糖皮質(zhì)激素、神經(jīng)生長因子、貝伐單抗、手術(shù)等治療手段。近年來，越來越多可改善RBI的新方法已在各項(xiàng)研究中得到肯定，為尋找放射性腦損傷新的治療方法提供了理論支持及實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。本文就對已在臨床上應(yīng)用及在實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)可改善放射性腦損傷的治療方法做一綜述。

1 臨床上常用于治療RBI的方法

1.1 常規(guī)藥物 對放射性腦損傷的患者可使用糖皮質(zhì)激素控制炎癥以快速緩解癥狀，聯(lián)合高壓氧治療效果比單用糖皮質(zhì)激素更佳[2]，同時(shí)還常常聯(lián)合甘露醇、濃鈉脫水治療。研究已闡明貝伐單抗可與放化療協(xié)同工作，也能防止輻射壞死，甚至可能在恢復(fù)血腦屏障中發(fā)揮作用[3]。依達(dá)拉奉治療RBI的效果顯著，能改善患者的癥狀體征及降低病灶體積[4]。神經(jīng)生長因子、神經(jīng)節(jié)苷脂等營養(yǎng)神經(jīng)的藥物同樣可有效緩解RBI的癥狀，已成為臨床上治療RBI的常用方法。COX-2抑制劑在臨床上應(yīng)用廣泛，近年來研究發(fā)現(xiàn)其有放療增敏作用并可減輕放射性損傷的程度[5-6]。尼麥角林等可降低腦血管阻力，改善腦細(xì)胞循環(huán)的藥物亦可以改善RBI，值得臨床應(yīng)用推廣[7]。

除了上述常用藥物治療RBI外，國內(nèi)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)抗分枝桿菌（AMT）可有效改善RBI預(yù)后。從AMT治療取得的療效推測，慢性分枝桿菌感染很可能在遲發(fā)性放射性損傷的發(fā)生和發(fā)展過程中起了重要作用[8]，可進(jìn)一步擴(kuò)大樣本研究及探索其作用機(jī)制。還有中醫(yī)藥及針灸對放射性腦損傷也具有較好的療效，可與其他藥物聯(lián)合提高RBI的治療效果[9]。

1.2 高壓氧治療 高壓氧治療放射性腦損傷的效果肯定，Bennett等[10]對11篇文獻(xiàn)行Meta分析顯示，經(jīng)高壓氧治療后的多數(shù)RBI患者預(yù)后良好，可明顯降低治療過程中發(fā)生神經(jīng)元壞死的可能性。第十次歐洲專家協(xié)商會議形成專家共識建議將高壓氧治療放射性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷分為3型和C級證據(jù)，可以使用高壓氧治療放射性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷[11]。

1.3 手術(shù)治療 開顱手術(shù)創(chuàng)傷大，風(fēng)險(xiǎn)高，一般不作為治療首選。放射性腦損傷患者如果出現(xiàn)了顱內(nèi)壓進(jìn)行性增高，需要長期依賴脫水劑和激素維持治療，影像學(xué)提示廣泛的腦水腫和占位效應(yīng)，可考慮手術(shù)治療。

2 如何提高RBI的治療效果

2.1 孕酮（progesterone） 孕酮是在生殖系統(tǒng)疾病治療中廣泛使用的一類脂溶性甾體激素，在體內(nèi)可通過內(nèi)分泌腺體（性腺、腎上腺等）合成，起到調(diào)節(jié)經(jīng)期、維持妊娠和發(fā)育性征等作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)孕酮可促進(jìn)Schwann細(xì)胞形成的作用[12]。還可能通過抑制炎癥介質(zhì)的釋放，進(jìn)而減輕腦水腫和減少細(xì)胞凋亡[13]。Yousuf等[14]研究發(fā)現(xiàn)甲羥孕酮可改善小鼠治療性頭顱照射后的神經(jīng)認(rèn)知結(jié)果。

2.2 鎂離子（Mg2+） 鎂離子廣泛應(yīng)用于哮喘、妊娠期高血壓疾病、心絞痛的治療。近年來有研究發(fā)現(xiàn)鎂離子可通過降低鈣超載、改善氧化還原、抑制細(xì)胞凋亡等作用對放射性腦損傷起到保護(hù)作用[15]，許超等[16]研究發(fā)現(xiàn)，RBI的Ca、Fe、Cu、Zn含量失衡，而補(bǔ)充MgSO4可以糾正Ca、Fe、Cu、Zn含量的失衡，并能減輕放射性腦損傷。

2.3 干細(xì)胞移植 干細(xì)胞是一類多潛能細(xì)胞，在一定的條件下可分化成多種不同功能、不同結(jié)構(gòu)的細(xì)胞。Acharya等[17]向照射后的大鼠腦內(nèi)移植人神經(jīng)干細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)移植后改善了大鼠的認(rèn)知功能障礙，并促進(jìn)宿主海馬神經(jīng)元的長期恢復(fù)。Baulch等[18]研究發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞源性微泡的顱移植可改善認(rèn)知并減輕神經(jīng)炎癥，并保留大腦不同區(qū)域的宿主神經(jīng)元形態(tài)。但開展臨床試驗(yàn)須克服醫(yī)學(xué)操作安全性以及臨床價(jià)值評價(jià)等一系列的難題。

2.4 丙戊酸鈉（VPA） 丙戊酸鈉對大多數(shù)的癲癇具有較好的療效。近年來有研究發(fā)現(xiàn)VPA具有改善RBI的作用，Liao等[19]發(fā)現(xiàn)VPA通過激活Nrf2/HO-1通路，對腦及神經(jīng)的放射損傷起到保護(hù)作用。Thotala等[20]研究發(fā)現(xiàn)，VPA能保護(hù)正常海馬神經(jīng)元免受射線損傷，但并不保護(hù)癌細(xì)胞，從而提高膠質(zhì)瘤放療的效果。

2.5 他莫昔芬（Tamoxifen） 他莫昔芬廣泛應(yīng)用于乳腺癌ER陽性的內(nèi)分泌治療，有研究發(fā)現(xiàn)他莫昔芬也是一種很強(qiáng)的神經(jīng)保護(hù)劑[21]，在短暫性或永久性的腦缺血性卒中、脊髓損傷以及蛛網(wǎng)膜下腔出血后的早期腦損傷過程中都起著重要的神經(jīng)保護(hù)作用[22]，其作用機(jī)制涉及抑制興奮性氨基酸的釋放、清除活性氧簇、減少損傷后神經(jīng)元性一氧化氮合成酶的形成等，還可作為放療增敏劑應(yīng)用于膠質(zhì)瘤的聯(lián)合治療中[23]，還有Liu等[24]發(fā)現(xiàn)他莫昔芬可以顯著降低放療后星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化程度，減少神經(jīng)元凋亡，有利于促進(jìn)腦組織的結(jié)構(gòu)重建和功能恢復(fù)。

2.6 姜黃素（Curcumin） 姜黃素具有抗炎、抗氧化、清除自由基等多種功能。有研究表明姜黃素具有放療增敏作用及保護(hù)神經(jīng)的作用[25]，胡乃霞等[26]發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)形成RBI的大鼠在應(yīng)用姜黃素治療后其學(xué)習(xí)記憶力有所改善。Xie等[27]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素在體內(nèi)對抗放射性腦損傷的拮抗作用，并認(rèn)為Nrf2的有效激活能力可能對姜黃素的抗輻射保護(hù)作用有價(jià)值，這為人類提供了一種潛在的有用的輻射保護(hù)膳食成分。

2.7 海帶多糖（LJP） 由具有生物學(xué)功能的褐藻酸、昆布多糖和褐藻硫酸多糖等多種成分組成，能有效參與抗氧化、清除自由基、抗炎、抗腫瘤等過程[28]。陳晨等[29]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)LJP防治的小鼠在經(jīng)射線照射后與未防治組相比，小鼠的空間記憶能力較強(qiáng)，小膠質(zhì)細(xì)胞突起逐漸變小，IL-1β、TNF-α含量減少，LJP起到了保護(hù)放射損傷后的海馬記憶功能。符楨琳[30]在體外實(shí)驗(yàn)中證明海帶多糖對放射誘導(dǎo)損傷神經(jīng)元的保護(hù)作用。

2.8 一氧化碳釋放分子-3（CORM-3） CORM-3是近年來新合成的一種水溶性CO復(fù)合物，經(jīng)適當(dāng)溶劑溶解在生理環(huán)境中可以持續(xù)釋放低濃度CO，它在一定生理劑量時(shí)對機(jī)體重要臟器的炎性反應(yīng)具有明顯的抑制作用。Wang等[31]研究發(fā)現(xiàn)，CORM-3可通過抑制神經(jīng)炎癥和減輕血腦屏障破壞來預(yù)防缺血性卒中。盧奎等[32]發(fā)現(xiàn)CORM-3可減輕放射后所致神經(jīng)元損傷，這為RBI的治療提供了有潛在前景的新途徑。

放射治療是頭頸部腫瘤的重要治療手段，得益于放療技術(shù)的進(jìn)步，放射性腦損傷的發(fā)生率在逐漸降低而其緩解率逐漸升高，但鑒于神經(jīng)中樞系統(tǒng)的復(fù)雜性、神經(jīng)元壞死的不可逆性等因素，至今對于RBI仍未找到足夠有效的治療方法。但是多種有效治療RBI的新途徑已經(jīng)在各項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)中得到了證實(shí)。通過動物實(shí)驗(yàn)，可以充分地拓展研究方向，對神經(jīng)元再生、炎癥機(jī)制、膠質(zhì)細(xì)胞功能等方面做更加深入的研究。這將更好地為放射性腦損傷發(fā)病機(jī)制的研究提供方向，同時(shí)也為從動物實(shí)驗(yàn)轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)驗(yàn)及應(yīng)用提供可靠的實(shí)驗(yàn)理論支持，通過基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)結(jié)合實(shí)際臨床，為治療放射性腦損傷尋找新的靶點(diǎn)或途徑。

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（收稿日期：2019-04-28） （本文編輯：張爽）