腦梗死患者血清Hcy水平與氧化應(yīng)激、炎癥和胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)的相關(guān)性研究

梁雅茹　李齊光　陳培松 馮品寧 李介華

【摘要】 目的：揭示腦梗死患者血清Hcy水平與氧化應(yīng)激、炎癥和胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)的相關(guān)關(guān)系。方法：檢測(cè)所有入選者血清Hcy、MDA、SOD、hs-CRP、sICAM-1、FPG、FINS和HOMA-IR各指標(biāo)的含量，揭示腦梗死患者的血清Hcy水平與機(jī)體氧化應(yīng)激、炎癥及胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)的相關(guān)關(guān)系。

結(jié)果：高血壓合并腦梗死組血清Hcy水平顯著高于單純高血壓組和正常對(duì)照組（P<0.05）;高血壓合并腦梗死組MDA、hs-CRP、sICAM-1、FPG、FINS和HOMA-IR水平均顯著高于單純高血壓組和正常對(duì)照組（P<0.05），而SOD含量則較正常對(duì)照組明顯降低（P<0.05）;高血壓合并腦梗死組血清Hcy含量與MDA、SOD、hs-CRP、sICAM-1和HOMA-IR水平分別進(jìn)行相關(guān)分析表明，Hcy與MDA、hs-CRP、sICAM-1和HOMA-IR均呈正相關(guān)，但Hcy與SOD則呈負(fù)相關(guān)。結(jié)論：血清Hcy水平的升高是腦梗死發(fā)生發(fā)展的重要風(fēng)險(xiǎn)因素之一，氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和胰島素抵抗均在腦梗死中起重要作用，Hcy水平升高可能是導(dǎo)致氧化應(yīng)激、炎癥和胰島素抵抗產(chǎn)生的一種因素。

【關(guān)鍵詞】 腦梗死; 同型半胱氨酸; 氧化應(yīng)激; 炎癥; 胰島素抵抗

Relationship between Elevated Serum Hcy Level and Oxidative Stress，Inflammation and Insulin Resistance Status in Cerebral Infarction Patients/LIANG Yaru，LI Qiguang，CHEN Peisong，et al.//Medical Innovation of China，2019，16（21）：00-006

【Abstract】 Objective：To reveal the correlation between oxidative stress，inflammation，insulin resistance and elevated serum Hcy levels in cerebral infarction patients.Method：By detecting serum Hcy，MDA，SOD，hs-CRP，sICAM-1，F(xiàn)PG，F(xiàn)INS and HOMA-IR levels of all the candidates，we intended to reveal the relationship between oxidative stress，inflammation，insulin resistance and Hcy levels of patients with cerebral infarction.Result：Hcy level in hypertension complicated with cerebral infarction group was significantly higher than those of single hypertension group and normal control group（P<0.05）.MDA，hs-CRP，sICAM-1，F(xiàn)PG，F(xiàn)INS and HOMA-IR levels in hypertension complicated with cerebral infarction group were significantly higher than those of single hypertension group and normal control group（P<0.05），but SOD level was significantly lower in hypertension complicated with cerebral infarction group（P<0.05）.Moreover，Hcy and MDA，hs-CRP，sICAM-1 and HOMA-IR were respectively positively correlated，but it was a negative correlation relationship between Hcy and SOD in hypertension complicated with cerebral infarction group.Conclusion：Hhcy is one of the important risk factors in occurrence and development of cerebral infarction，oxidative stress，inflammation and insulin resistance play important roles in cerebral infarction，and Hhcy may cause oxidative stress，inflammation and insulin resistance.

【Key words】 Cerebral infarction; Homocysteine; Oxidative stress; Inflammation; Insulin resistance

First-authors address：The Sixth Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University，Qingyuan 511518，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.21.001

中風(fēng)是目前嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的腦血管疾病，由于其具有發(fā)病率高、致殘率高及致死率高的特點(diǎn)，成為我國(guó)醫(yī)療健康資源的重大負(fù)擔(dān)[1]。其中缺血性中風(fēng)又稱(chēng)為腦梗死，占中風(fēng)比例的80%～85%[2]，是由于各種因素導(dǎo)致局部腦組織區(qū)域血液供應(yīng)障礙，使腦組織缺氧、壞死，繼而引發(fā)神經(jīng)功能的減退、缺失癥狀。隨著生活水平的提高，腦梗死的發(fā)病率也有上升趨勢(shì)，因此發(fā)現(xiàn)新的獨(dú)立危險(xiǎn)因素、研究腦梗死的致病機(jī)制是非常重要的。研究報(bào)道，HHcy與顱內(nèi)動(dòng)脈鈣化和AS形成緊密相關(guān)[3]，AS是導(dǎo)致心腦血管疾病的重要因素，是腦梗死的病理基礎(chǔ)，氧化應(yīng)激-炎癥貫穿AS斑塊的形成和發(fā)展過(guò)程中[4-5]。另外有研究表明，以高胰島素血癥為主要標(biāo)志的IR和腦梗死的發(fā)生有關(guān)[6]，但其之間的具體機(jī)制尚不清楚。因此本研究通過(guò)對(duì)高血壓合并腦梗死患者、單純高血壓患者及體檢健康人員血清Hcy水平及氧化應(yīng)激和炎癥指標(biāo)的檢測(cè)分析，意在探討腦梗死患者血液Hcy水平與氧化應(yīng)激和炎癥的關(guān)系，為研究腦梗死的病因?qū)W提供更多線(xiàn)索?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年5-11月在中山一院住院部就診的單純?cè)l(fā)性高血壓患者60例（單純高血壓組），高血壓合并腦梗死患者60例（高血壓合并腦梗死組），同期在中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院體檢健康者60例作為正常對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)性高血壓診斷參照《中國(guó)高血壓防治指南2010》[7]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，腦梗死診斷參照《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010》[8]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，并且均經(jīng)CT與MRI影像學(xué)檢查后證實(shí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性高血壓、高脂血癥、糖尿病、風(fēng)濕性心臟病、急性心力衰竭、心肌梗死、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、外周血管病、嚴(yán)重心律失常、腦出血、既往有腦卒中病史者、惡性腫瘤、惡性貧血、慢性阻塞性肺疾病、急慢性感染性疾病、嚴(yán)重肝腎功能不全、自身免疫性疾病患者及妊娠期婦女;近一個(gè)月內(nèi)均未服用影響Hcy結(jié)果的藥物（善存、21-金維他、卡馬西平、苯妥英鈉、甲氨蝶呤等）的患者。該研究已經(jīng)通過(guò)倫理學(xué)委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有受試者及家屬均簽署知情同意書(shū)，知情并同意接受調(diào)查。

1.2 方法 采集所有入選者空腹8 h以上的靜脈血5 mL，3 000 r/min離心分離血清。棄去脂血和溶血標(biāo)本。所有試劑均在其有效期內(nèi)使用，檢測(cè)前確認(rèn)儀器狀態(tài)良好，且所有檢測(cè)指標(biāo)的質(zhì)控?cái)?shù)據(jù)均在靶值±2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差范圍之內(nèi)。

1.2.1 Hcy、SOD、hs-CRP、FPG、FINS水平測(cè)定 所用試劑盒、標(biāo)準(zhǔn)液均由美康生物科技股份有限公司提供，檢測(cè)儀器為HITACHI 7180全自動(dòng)生化分析儀。

1.2.2 丙二醛（MDA）含量測(cè)定 采用硫代巴比妥酸（TBA）比色法，試劑盒購(gòu)自碧云天生物技術(shù)有限公司，所有檢測(cè)操作均嚴(yán)格按照試劑盒所附說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.2.3 可溶性細(xì)胞間黏附分子（sICAM-1）水平測(cè)定 檢測(cè)方法為ELISA法，試劑盒購(gòu)自武漢博士德生物技術(shù)有限公司，所有檢測(cè)操作均嚴(yán)格按照試劑盒所附說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.2.4 胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）計(jì)算 采用1985年英國(guó)牛津大學(xué)Turner科研小組提出的HOMA穩(wěn)態(tài)模型計(jì)算HOMA-IR。計(jì)算公式為HOMA-IR=空腹血糖水平（FPG，mmol/L）×空腹胰島素水平（mU/L）/22.5。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，多組數(shù)據(jù)行正態(tài)分布檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)后，采用單因素方差分析（One-Way ANOVA）與組間Student Newman-Keuls test（SNK）兩兩比較;計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組一般資料比較 單純高血壓組，男31例，女29例，平均年齡（65.00±11.29）歲;高血壓合并腦梗死組，男33例，女27例，平均年齡（66.59±11.15）歲;正常對(duì)照組，其中男30例，女30例，平均年齡（65.80±12.50）歲。三組年齡、性別基本資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 三組血清Hcy、SOD和MDA變化比較 與單純高血壓組和正常對(duì)照組相比，高血壓合并腦梗死組血清Hcy和MDA水平均明顯增高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;且單純高血壓組MDA水平明顯高于正常對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與單純高血壓組和正常對(duì)照組相比，高血壓合并腦梗死組血清SOD水平明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1和圖1。

2.3 Hcy水平與氧化應(yīng)激狀態(tài)的相關(guān)分析 對(duì)60例

高血壓合并腦梗死患者血清Hcy與MDA含量做相關(guān)分析表明，患者血清Hcy的升高與機(jī)體氧化應(yīng)激的亢奮狀態(tài)呈正相關(guān)（r=0.503，P<0.01）;對(duì)60例高血壓合并腦梗死患者血清Hcy與SOD含量做相關(guān)分析表明，血清Hcy的升高與機(jī)體抗氧化能力呈負(fù)相關(guān)（r=-0.478，P<0.01）。

2.4 三組血清Hcy、hs-CRP水平及sICAM-1變

化比較 與單純高血壓組和正常對(duì)照組相比，高血壓合并腦梗死組血清Hcy、hs-CRP和sICAM-1水平均明顯增高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;且單純高血壓組sICAM-1水平高于正常對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2和圖2。

2.5 Hcy水平與炎癥狀態(tài)的相關(guān)分析 對(duì)60例高血壓合并腦梗死患者血清Hcy與hs-CRP含量做相關(guān)分析，r=0.646，P<0.01;對(duì)60例高血壓合并腦梗死患者血清Hcy與sICAM-1含量做相關(guān)分析，r=0.308，P<0.01;血清Hcy的升高與機(jī)體的高炎癥狀態(tài)呈正相關(guān)。

2.6 三組血清FPG、FINS及HOMA-IR變化 與單純高血壓組和正常對(duì)照組相比，高血壓合并腦梗死組血清FPG、FINS和HOMA-IR的水平均明顯增高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)圖3和表3。

2.7 同型半胱氨酸水平與胰島素抵抗的相關(guān)分析 對(duì)60例高血壓合并腦梗死患者血清Hcy與HOMA-IR做相關(guān)分析，高血壓合并腦梗死患者血清Hcy的升高與機(jī)體胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)呈正相關(guān)（r=0.312，P<0.01）。

3 討論

多項(xiàng)研究表明，高同型半胱氨酸血癥（Hyperhomocysteinemia，HHcy）是心腦血管疾病的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9-11]，血清中Hcy水平與中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)之間有很強(qiáng)的劑量相關(guān)關(guān)系[12]。在本研究中筆者發(fā)現(xiàn)高血壓合并腦梗死組Hcy水平較單純高血壓組和正常對(duì)照組均明顯升高（P<0.05），提示Hcy水平升高與腦梗死有關(guān)。HHcy如何介導(dǎo)腦梗死的發(fā)生發(fā)展，目前尚不十分清楚，越來(lái)越多的證據(jù)支持氧化應(yīng)激-炎性反應(yīng)機(jī)制[13-14]。氧化應(yīng)激是指機(jī)體遭受各種有害刺激時(shí)，體內(nèi)氧自由基的產(chǎn)生增多，機(jī)體的抗氧化能力受損，出現(xiàn)氧化/抗氧化失衡，從而導(dǎo)致組織細(xì)胞的損傷。多種因素可引發(fā)機(jī)體自由基的生成，其中最具有生物活性的自由基是活性氧（reactive oxygen species，ROS）。機(jī)體ROS過(guò)多可導(dǎo)致生物膜磷脂多不飽和脂肪酸的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)過(guò)程，最終產(chǎn)生過(guò)氧化脂質(zhì)（lipid peroxiade，LPO）及其二級(jí)降解產(chǎn)物丙二醛（MDA），MDA的含量可以指示機(jī)體ROS的含量以及脂質(zhì)過(guò)氧化損傷的程度。同時(shí)，機(jī)體存在完善的抗氧化防御系統(tǒng)，主要包括超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GPx）等。生理情況下，機(jī)體的氧化/抗氧化防御系統(tǒng)處于動(dòng)態(tài)平衡，但是當(dāng)任何原因?qū)е碌腞OS過(guò)剩，均會(huì)引發(fā)機(jī)體脂質(zhì)過(guò)氧化應(yīng)激損傷，關(guān)聯(lián)機(jī)體各種疾病的生理病理過(guò)程。本研究結(jié)果顯示，高血壓合并腦梗死組患者M(jìn)DA含量明顯高于單純高血壓組和正常對(duì)照組（P<0.05），而SOD水平則較單純高血壓組和正常對(duì)照組均明顯降低（P<0.05），提示腦梗死時(shí)氧自由基的生成增加，氧化應(yīng)激反應(yīng)亢奮，抗氧化酶的消耗增加，揭示了腦梗死的發(fā)生涉及ROS代謝的紊亂以及氧化/抗氧化狀態(tài)的失衡。結(jié)果還顯示，高血壓合并腦梗死組患者血清Hcy含量與MDA含量呈正相關(guān)關(guān)系，說(shuō)明HHcy與機(jī)體的氧化應(yīng)激亢奮狀態(tài)密切相關(guān)。

研究表明，Hcy能夠使眾多炎性分子IL-6、IL-8、MCP-1和MMP-9的產(chǎn)生增多[15]，故Hcy在腦梗死的炎癥過(guò)程中可能有重要的作用。hs-CRP作為一個(gè)炎癥指標(biāo)是目前常用于評(píng)估腦梗死的嚴(yán)重程度及預(yù)后的指標(biāo)。細(xì)胞黏附分子（cell adhesion molecules，CAM）是位于細(xì)胞膜表面的大分子跨膜糖蛋白，主要介導(dǎo)細(xì)胞之間，細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間的相互粘連，其在維持正常組織穩(wěn)定、介導(dǎo)炎性細(xì)胞遷移、血栓形成等過(guò)程中起重要作用[16]。近年來(lái)在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病中研究的CAM主要包括細(xì)胞間黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）和血管細(xì)胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）等[17-18]。其中ICAM-1主要分布于血管內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞等，當(dāng)炎癥因子刺激細(xì)胞后，ICAM-1表達(dá)可迅速增加，故其血清含量升高提示內(nèi)皮細(xì)胞等的黏附作用增強(qiáng)。研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體凝血機(jī)制激活后，可大幅度激活黏附分子，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而使中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞等被活化，其表現(xiàn)為機(jī)體血清ICAM-1和VCAM-1水平升高，兩者又可直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞，引發(fā)局部腦組織缺血[19]。血清可溶性細(xì)胞間黏附因子-1（soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1）廣泛分布于血管內(nèi)皮細(xì)胞和粒細(xì)胞表面，同時(shí)又能夠促進(jìn)粒細(xì)胞和單核細(xì)胞等聚集，進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[20]。研究發(fā)現(xiàn)，生理?xiàng)l件下腦血管內(nèi)皮上可有低水平的sICAM-1表達(dá)，然而當(dāng)急性腦梗死或腦出血出現(xiàn)明顯炎癥反應(yīng)時(shí)，腦血管內(nèi)皮細(xì)胞則會(huì)大量表達(dá)sICAM-1，表現(xiàn)為血清中sICAM-1的水平明顯升高，引起炎癥細(xì)胞黏附浸潤(rùn)，使血管內(nèi)皮損傷加重，進(jìn)而加快動(dòng)脈硬化的進(jìn)程[21]。在本研究中筆者發(fā)現(xiàn)高血壓合并腦梗死組血清hs-CRP和sICAM-1水平均明顯高于單純高血壓組和正常對(duì)照組，且Hcy與hs-CRP、sICAM-1均呈正相關(guān)，說(shuō)明HHcy和高炎癥狀態(tài)在腦梗死的發(fā)病機(jī)制中有重要意義。

胰島素抵抗可引發(fā)糖耐量降低，導(dǎo)致高血糖，進(jìn)而引發(fā)腦血管，尤其是腦微小血管循環(huán)受阻。文獻(xiàn)[22]報(bào)道，胰島素抵抗可增厚小血管基膜，促進(jìn)血管內(nèi)皮增生化，衍生泡沫細(xì)胞和導(dǎo)致微小血管動(dòng)脈粥樣硬化。本研究發(fā)現(xiàn)，高血壓合并腦梗死組與正常對(duì)照組比較，其FBG、FINS水平和HOMA-IR指數(shù)均顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表明腦梗死患者存在胰島素抵抗。Wiberg等[23]學(xué)者也認(rèn)為胰島素抵抗常伴有代償性的高胰島素血癥，促進(jìn)腦梗死的發(fā)生，因此筆者認(rèn)為胰島素抵抗可能是腦梗死的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。另外，本研究將Hcy和HOMA-IR做了相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)血液Hcy水平與胰島素抵抗呈正相關(guān)，揭示在腦梗死的形成過(guò)程中，血液Hcy水平和胰島素抵抗具有協(xié)同作用，改善腦梗死患者胰島素抵抗的狀態(tài)可能是降低其發(fā)病率的重要途徑。但腦梗死發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，本研究未納入BMI、血脂指標(biāo)等進(jìn)行綜合分析，故仍需進(jìn)一步的研究。

綜上所述，高Hcy、MDA、hs-CRP、sICAM-1、FBG、FINS、HOMA-IR水平及低SOD水平是腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)因素，提示在腦梗死的防治過(guò)程中，要綜合考慮氧化應(yīng)激-炎癥和胰島素抵抗等危險(xiǎn)因素，積極采取相應(yīng)的干預(yù)措施，有效防治腦梗死的發(fā)生發(fā)展。血清Hcy水平的升高是腦梗死發(fā)生發(fā)展的重要風(fēng)險(xiǎn)因素之一，氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和胰島素抵抗均在腦梗死中起重要作用，Hcy水平升高可能是導(dǎo)致氧化應(yīng)激、炎癥和胰島素抵抗產(chǎn)生的一種因素。

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（收稿日期：2019-01-22） （本文編輯：程旭然）