多原發(fā)肺癌的診斷和處理策略新進(jìn)展

梁精　李愛民　張軍一

【摘要】 近些年隨著臨床診療技術(shù)的不斷發(fā)展， 多原發(fā)肺癌的臨床診斷率也在隨之提升。臨床中關(guān)于多原發(fā)肺癌的鑒別、診斷以及臨床處理措施方法也在隨之增多， 但是不同方式的具體應(yīng)用效果并不相同， 所以在處理策略方面仍然存在一定的爭(zhēng)議。因此， 為了更好地提高臨床多原發(fā)肺癌的診療水平， 本文簡(jiǎn)要分析多原發(fā)肺癌的診斷和處理策略新進(jìn)展， 希望可以為相關(guān)工作者提供理論性幫助。

【關(guān)鍵詞】 多原發(fā)肺癌;診斷;處理策略;進(jìn)展

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.20.101

New progress in diagnosis and treatment strategies for multiple primary lung cancer? ?LIANG Jing， LI Ai-min， ZHANG Jun-yi. Department of Oncology， Guangdong Huaiji County Peoples Hospital， Zhaoqing 526400， China

【Abstract】 With the continuous development of clinical diagnosis and treatment technology， the clinical diagnosis rate of multiple primary lung cancer has also increased in recent years. Clinically， the identification， diagnosis and clinical treatment measures for multiple primary lung cancers have also increased， but the specific application effects of different methods are not the same， so there is still some controversy in the treatment strategy. Therefore， in order to better improve the diagnosis and treatment of clinical multiple primary lung cancer， this paper briefly analyzes the new progress in the diagnosis and treatment strategies of multiple primary lung cancer， hoping to provide theoretical help for relevant workers.

【Key words】 Multiple primary lung cancer; Diagnosis; Treatment strategies; Progress

多原發(fā)肺癌主要是指患者肺部?jī)?nèi)出現(xiàn)的多個(gè)原發(fā)性的腫瘤[1]。臨床中根據(jù)不同腫瘤的診斷時(shí)間間隔（6個(gè)月內(nèi)、外）可以劃分為同時(shí)性與異時(shí)性兩種[2]。近些年， 隨著臨床診斷技術(shù)的不斷發(fā)展， 多原發(fā)肺癌的診斷率隨之提升， 這也間接提高了多原發(fā)肺癌的處理水平。因此， 探討多原發(fā)肺癌的診斷和處理策略具有顯著臨床價(jià)值。

1 多原發(fā)肺癌的發(fā)病原因和機(jī)制

Slaughter等[3]在1953年提出了“區(qū)域性癌化”這一理論， 其認(rèn)為在相同的致癌因素作用下， 多灶的癌前病變相互獨(dú)立發(fā)展最終導(dǎo)致口腔多原發(fā)肺癌的發(fā)生。隨著“區(qū)域性癌化”理論的逐漸成熟， Strong逐漸將這一理論擴(kuò)展到呼吸系統(tǒng)， 其認(rèn)為整個(gè)呼吸道黏膜均存在致癌原介導(dǎo)的DNA改變， 并且在支氣管肺泡上皮逐漸發(fā)展成為異型增生， 在這些異型增生細(xì)胞當(dāng)中， 首先發(fā)生癌變的是某些高級(jí)別的異型增生細(xì)胞， 隨著時(shí)間推移， 其他異型細(xì)胞也相繼發(fā)生癌變， 最終導(dǎo)致多原發(fā)肺癌的發(fā)生。目前， 區(qū)域癌化已經(jīng)被許多研究者證實(shí)。此前， 有研究人員對(duì)左主支氣管原發(fā)性鱗癌的患者進(jìn)行了詳細(xì)的研究[4]。首先以1 cm的間隔對(duì)該患者切除的全肺標(biāo)本的不同等級(jí)的支氣管進(jìn)行間隔取樣， 接著采取多個(gè)微衛(wèi)星位點(diǎn)對(duì)所取樣本進(jìn)行雜合性的研究， 并對(duì)每個(gè)樣本的P53蛋白及Cyclind D1的表達(dá)水平進(jìn)行檢測(cè)。這一研究結(jié)果證明， 腫瘤內(nèi)存在等位基因雜合性缺損， 致癌因子會(huì)長期影響呼吸道上皮組織， 并呈現(xiàn)出廣泛的細(xì)胞DNA損傷， 這可能與癌基因的激活和抑癌基因的失活有關(guān)。經(jīng)過長期的突變積累， 最終形成惡性腫瘤。在這一過程中， 由于不同位置的細(xì)胞可能會(huì)產(chǎn)生不同的基因突變， 形成相互獨(dú)立發(fā)展的多原發(fā)癌。

2 多原發(fā)肺癌的診斷

有國外研究者早在1975年就提出了關(guān)于多原發(fā)肺癌的診斷要點(diǎn)， 根據(jù)不同類型的多原發(fā)肺癌進(jìn)行區(qū)分[5]。同時(shí)性多原發(fā)肺癌的診斷要點(diǎn)：①不同病灶之間有一定距離并且相互獨(dú)立;②不同病灶的組織學(xué)類型不同[4];③組織學(xué)的類型相同時(shí)， 不同病灶在不同的解剖區(qū)域中， 如不同的肺段、肺葉， 因?yàn)椴煌话┑钠鹪矗?不同病灶的共同引流區(qū)域無腫瘤累及， 同時(shí)診斷過程中無肺外轉(zhuǎn)移問題。異時(shí)性多原發(fā)肺癌的診斷要點(diǎn)：①不同的病灶具備不同組織學(xué)類型;②在組織學(xué)類型相同時(shí)， 無瘤時(shí)間保持在>2年或呈現(xiàn)出不同原位癌起源。

從整體來看， 病灶的位置、形態(tài)以及共同淋巴通道、是否存在浸潤等病理學(xué)特征均屬于多原發(fā)肺癌的診斷重點(diǎn)， 因?yàn)闃?biāo)準(zhǔn)簡(jiǎn)單同時(shí)可操作性比較突出， 一直以來廣泛被臨床醫(yī)師與病理學(xué)家所認(rèn)可。隨著近些年基因和分子生物學(xué)技術(shù)的持續(xù)性發(fā)展， 診斷的標(biāo)準(zhǔn)也在不斷的改進(jìn)與補(bǔ)充， 近些年， 同時(shí)性多原發(fā)肺癌的診斷要點(diǎn)如下[6]：①不同病灶的組織學(xué)類型不同;②不同病灶具備不同的分子遺傳學(xué)特征;③不同病灶具備不同原位癌起源;④不同病灶組織學(xué)類型相同時(shí)， 不同病灶在不同解剖區(qū)域并且無縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或全身轉(zhuǎn)移特征。對(duì)于異時(shí)性多原發(fā)肺癌其主要是在同時(shí)性的基礎(chǔ)上添加了不同病灶間隔時(shí)間>4年[6]。

雖然有關(guān)于多原發(fā)肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)， 但是臨床中多原發(fā)肺癌的診斷仍然屬于難題， 按照肺部病灶的具體位置、大小進(jìn)行鑒別多原發(fā)肺癌與肺內(nèi)轉(zhuǎn)移癌的方法仍然處于不完善現(xiàn)狀， 多原發(fā)肺癌和肺內(nèi)轉(zhuǎn)移癌的鑒別還需要充分考慮臨床特征與影像學(xué)特征， 相對(duì)比較可靠的鑒別方式是以分子遺傳學(xué)為理論依據(jù)， 通過分子生物學(xué)技術(shù)以實(shí)現(xiàn)對(duì)標(biāo)記物、突變點(diǎn)的檢測(cè)， 明確不同病灶的醫(yī)源性， 但是因?yàn)榻?jīng)濟(jì)效益的影響， 在臨床實(shí)踐中普及效果比較差。

3 多原發(fā)肺癌的處理策略

當(dāng)前關(guān)于多原發(fā)肺癌的治療仍然沒有權(quán)威性的指南， 但是在治療方面有一定的公認(rèn)性原則， 如無手術(shù)禁忌證患者應(yīng)當(dāng)優(yōu)先考慮手術(shù)治療， 盡可能完整地切除腫瘤并最大限度維持肺功能， 術(shù)后應(yīng)用多學(xué)科綜合治療方式提高患者生存率與生存質(zhì)量[7]。

某研究借助多年隨訪， 發(fā)現(xiàn)雙側(cè)多原發(fā)肺癌患者， 積極手術(shù)治療效果比較理想， 按照病灶的特征， 可以采用袖型切除術(shù)或局部性的切除手術(shù)[8]。對(duì)于可手術(shù)的患者， 如果肺內(nèi)磨玻璃密度影（GGO）>8 mm， 則應(yīng)當(dāng)及時(shí)采取手術(shù)切除。反之可以按照影像學(xué)進(jìn)行隨訪， 如果病灶增大或發(fā)生突變則開展手術(shù)切除治療。另外， 肺段（葉）切除術(shù)結(jié)合淋巴結(jié)清掃可以促使患者獲得更加理想的治療效果， 同時(shí)還發(fā)現(xiàn)術(shù)后輔助治療措施的收效會(huì)更加突出[9]。

有研究發(fā)現(xiàn)兩種多原發(fā)肺癌患者在預(yù)后效果方面的差異并不突出， 有研究借助單因素的分析方式發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管受累以及組織學(xué)類型等和預(yù)后效果有直接關(guān)聯(lián)， 多因素分析當(dāng)中發(fā)現(xiàn)只有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)預(yù)后效果的影響最為突出， 無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者的5年生存率>50%， 存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者的5年生存率僅為15%[10]。除此之外， 還有許多研究明確了原發(fā)性肺癌的單因素特征， 其中有研究選取了125例

患者作為案例， 結(jié)果顯示吸煙、高查爾森（Charlson）合并癥指數(shù)和肺功能指標(biāo)等因素直接決定患者的預(yù)后生存率 [11]。雙側(cè)病變、病灶處于單側(cè)肺葉、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后效果會(huì)有明顯的變化， 在多因素分析結(jié)果中發(fā)現(xiàn)肺功能較差、未接受過手術(shù)治療以及全肺切除是預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同時(shí)也有研究發(fā)現(xiàn)雙側(cè)腫瘤患者的預(yù)后效果也并不理想， 其中HER2和P53的蛋白過度表達(dá)提示預(yù)后效果不良， 這也是影響多原發(fā)肺癌患者預(yù)后效果的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]。

有研究發(fā)現(xiàn)， 手術(shù)治療多原發(fā)肺癌患者3年與5年的生存率分別高達(dá)82.1%與75.9%， 對(duì)于肺內(nèi)轉(zhuǎn)移癌的預(yù)后效果相對(duì)比較突出[13]。有研究選取101例接受手術(shù)治療的雙側(cè)多原發(fā)肺癌患者實(shí)行隨訪， 3年與5年的生存率分別為85.4%與76.3%， 同時(shí)研究中還發(fā)現(xiàn)， 對(duì)于臨床分期為Ⅰ期患者， 采取局限性的切除手術(shù)并不會(huì)影響患者的5年生存率[14]。對(duì)于分期比較晚或手術(shù)耐受能力較差的患者， 可以采用放療與化療的方式進(jìn)行輔助治療， 對(duì)于無法接受局部切除的中央型多原發(fā)肺癌患者， 為了更好的保留與維護(hù)肺功能， 可以應(yīng)用立體定位放療的方式提高患者的康復(fù)效果， 局部的控制率最高可以達(dá)到96%， 同時(shí)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率低至20%， 分子靶向治療對(duì)于基因突變的患者有著比較突出的干預(yù)效果[15]。另外， 近些年還有部分研究提出了光動(dòng)力療法以及免疫治療等治療方法， 但是因?yàn)槿鄙俣嘀行摹⒋笈康臉颖具M(jìn)行論證， 今后希望廣大同仁可以加大這一方面的臨床研究。

4 小結(jié)

綜上所述， 近些年隨著多原發(fā)肺癌的發(fā)病率不斷提高， 臨床中需要提高對(duì)于這一疾病的重視度。區(qū)域性癌化理念已經(jīng)被大多數(shù)學(xué)術(shù)者認(rèn)可， 這也為多原發(fā)肺癌的發(fā)病機(jī)制、預(yù)防措施、診療措施提供了一定的理論性依據(jù)。分子生物學(xué)技術(shù)的合理應(yīng)用可以將多原發(fā)肺癌的診斷與鑒別提高一個(gè)水平， 但是在具體的應(yīng)用中仍然需要考慮組織學(xué)類型、遺傳學(xué)特征以及影像學(xué)特征表現(xiàn)等。在治療方式方面仍然以手術(shù)治療為主， 并以完全切除腫瘤盡可能保留肺組織為手術(shù)原則， 術(shù)后提供適當(dāng)輔助治療， 從而保障患者的整體康復(fù)效果， 值得在臨床中推廣。

參考文獻(xiàn)

[1] 張倩文， 徐寧， 李愛君， 等. 同期多原發(fā)肺癌1例. 臨床肺科雜志， 2016， 21（6）：1161-1163.

[2] 侯晶晶， 王慧娟， 張國偉， 等. 多原發(fā)肺癌的診斷與治療. 中國肺癌雜志， 2015， 18（12）：764-769.

[3] Slaughter DP， Southwick HW， Smejkal W. Field cancerization in oral stratified squamous epithelium;clinical implications of multicentric origin. Cancer， 1953， 6（5）：963-968.

[4] Sikkink SK， Liloglou T， Maloney P， et al. In-depth analysis of molecular alterations within normal and tumour tissue from an entire bronchial tree. Int J Oncol， 2003， 22（3）：589-595.

[5] Martini N， Melamed MR. Multiple primary lung cancers. J Thorac Cardiov Surg， 1975， 70（4）：606-612.

[6] 郭海法， 申屠陽. 多原發(fā)肺癌的診斷和處理策略新進(jìn)展. 中國肺癌雜志， 2016， 19（5）：307-311.

[7] 羅汶鑫， 周萍， 李為民. 多原發(fā)性肺癌的診治進(jìn)展. 中國肺癌雜志， 2015， 18（10）：640-643.

[8] 侯仕振， 武善營， 王文玲， 等. 21例對(duì)側(cè)異時(shí)性多原發(fā)肺癌手術(shù)治療的臨床分析. 中國保健營養(yǎng)， 2016， 26（21）：79-80.

[9] 王強(qiáng)， 寇國鋒， 李政鴻， 等. 原發(fā)性中葉肺癌的臨床特點(diǎn)與手術(shù)治療體會(huì). 中國療養(yǎng)醫(yī)學(xué)， 2015， 24（6）：615-616.

[10] 章智榮， 毛友生， 高樹庚， 等. 雙側(cè)同時(shí)多原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌外科治療療效分析. 中華腫瘤雜志， 2016， 38（6）：460-465.

[11] 王子奇， 侯晶晶， 王慧娟， 等. 30例雙原發(fā)肺癌的臨床及預(yù)后因素分析. 中國肺癌雜志， 2017， 14（10）：233-234.

[12] 奧婷. 肺癌合并其他原發(fā)惡性腫瘤55例發(fā)病特點(diǎn)分析. 解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)， 2016， 37（3）：226-228.

[13] 馬小波， 田莊， 王銀萍， 等. 具有不同表皮生長因子受體基因突變的同時(shí)多原發(fā)肺腺癌一例. 中華病理學(xué)雜志， 2016， 45（4）：

266-267.

[14] 王也， 楊磊， 蔣惠君， 等. 同時(shí)性多原發(fā)肺腺癌表皮生長因子受體基因突變及間變性淋巴瘤激酶基因融合一例. 中華病理學(xué)雜志， 2018， 31（4）：298-299.

[15] 湯小虎， 李明， 吳楠， 等. 直腸癌合并原發(fā)性肺腺癌患者的MDT診治報(bào)道. 實(shí)用腫瘤雜志， 2017， 14（1）：244-245.

[收稿日期：2019-01-21]