盆底仿生物電刺激治療薄型子宮內(nèi)膜的Meta分析

張加能 王沖

[摘要] 目的 采用Meta分析方法系統(tǒng)評價盆底仿生物電刺激治療薄型子宮內(nèi)膜的臨床效果。 方法 檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、Cochrane library電子數(shù)據(jù)庫（1980年1月～2018年1月）關(guān)于比較盆底仿生物電刺激和對照方法治療薄型子宮內(nèi)膜的隨機對照試驗。由2名研究者根據(jù)納入、排除標準獨立篩選文獻，提取信息，評價納入文獻的方法學質(zhì)量，采用Revman5.3軟件進行Meta分析。 結(jié)果 共納入7個臨床試驗，共704例薄型子宮內(nèi)膜患者進入分析。Meta分析結(jié)果表明盆底仿生物電刺激可以改善子宮內(nèi)膜厚度[WMD=0.78，95%CI（0.62，0.95），P<0.00001];可以提高薄型子宮內(nèi)膜患者的妊娠率[RR=1.62，95%CI（1.25，2.09），P=0.0002];對子宮內(nèi)膜血流阻力的影響差異無統(tǒng)計學意義[WMD=0.01，95%CI（-0.04，0.05），P=0.76];對凍融胚胎移植妊娠率的影響差異無統(tǒng)計學意義[RR=1.41，95%CI（0.88，2.26），P=0.15]。 結(jié)論 盆底仿生物電刺激治療可以增加子宮內(nèi)膜厚度，改善薄型子宮內(nèi)膜患者的妊娠率。受納入研究的數(shù)量和質(zhì)量限制，上述結(jié)論尚需要開展更多高質(zhì)量研究予以驗證。

[關(guān)鍵詞] 盆底;仿生物電刺激;薄型子宮內(nèi)膜;Meta分析

[中圖分類號] R711.74? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）20-0064-05

Meta-analysis on pelvic floor mimic bioelectric stimulation in treatment of thin endometrium

ZHANG Jia'neng? ?WANG Chong

Reproductive Medicine Center， Hangzhou Obstetrics and Gynecology Hospital， Hangzhou? ?310000， China

[Abstract] Objective To evaluated the clinical effect of pelvic floor mimic bioelectric stimulation in treatment of thin endometrium using meta-analysis. Methods Randomized controlled trials comparing the pelvic floor mimic bioelectric stimulation and contrast methods for the treatment of thin endometrium were retrieved in electronic databases of CNKI， Wanfang， VIP， PubMed， and Cochrane library（January 1980 to January 2018）. According to the inclusion and exclusion criteria， two researchers independently screened the literature， extracted the information， and evaluated the methodological quality of the included literature. And Meta-analysis was performed using Revman 5.3 software. Results A total of 7 clinical trials were included， and a total of 704 patients with thin endometrium were included in the analysis. Meta-analysis results showed that pelvic floor mimic bioelectric stimulation could improve endometrial thickness[WMD=0.78， 95%CI （0.62， 0.95）， P<0.00001]; and improve the pregnancy rate of thin endometrial patients [RR=1.62， 95%CI （1.25， 2.09）， P=0.0002]; There was no significant difference in the effect on endometrial blood flow resistance[WMD=0.01， 95%CI （-0.04， 0.05）， P=0.76]; There was no significant difference in the effect on pregnancy rate of frozen-thawed embryo transfer [RR=1.41， 95%CI （0.88， 2.26）， P=0.15]. Conclusion Pelvic floor mimic bioelectric stimulation can increase endometrial thickness and improve pregnancy rate in patients with thin endometrium. Subject to the quantitative and qualitative limitations of the included studies， the above conclusions need to be verified by more high-quality studies.

[Key words] Pelvic floor; Mimic bioelectrical stimulation; Thin endometrium; Meta-analysis

子宮內(nèi)膜容受性是胚胎著床的關(guān)鍵因素[1]，子宮內(nèi)膜薄影響子宮容受性，是導致妊娠失敗的重要原因。目前臨床上對薄型子宮內(nèi)膜的定義尚未統(tǒng)一[2]，大部分傾向于認為自然周期黃體生成素（luteinizing hormone，LH）峰日或子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化日厚度<7 mm或8 mm[3，4]。如何治療薄型子宮內(nèi)膜，改善子宮內(nèi)膜生長不良，增加子宮內(nèi)膜厚度是治療不孕癥的棘手問題。盆底仿生物電刺激治療是近年興起的一種輔助治療薄型子宮內(nèi)膜的治療方式，通過不同頻率的電流刺激子宮血管平滑肌收縮、舒張，改善盆底、子宮內(nèi)膜和肌肉血供，提高子宮內(nèi)膜容受性[5]，相關(guān)臨床研究已見一些報道，但缺乏對其治療薄型子宮內(nèi)膜療效的系統(tǒng)性評價。本研究采用Meta分析對盆底仿生物電刺激治療薄型子宮內(nèi)膜臨床試驗的療效進行比較評價，為其在臨床中的應用提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1文獻檢索

采取醫(yī)學主題詞表詞匯和自由詞聯(lián)合檢索的方法，使用中文檢索詞“仿生物電刺激”和“薄型子宮內(nèi)膜”、“子宮內(nèi)膜生長不良”檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普中文數(shù)據(jù)庫，用英文檢索詞“biomimetic electrical stimulation”，“thin endometrium”，檢索Pubmed、Cochrane library數(shù)據(jù)庫，檢索時間均為1980年1月～2018年1月。同時，手工檢索相關(guān)綜述中引用的參考文獻。由2名研究者獨立檢索，對檢索結(jié)果比對，不一致處請第三方加入討論解決。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 納入標準? （1）研究類型：隨機對照試驗，包括盲法和非盲法分組;（2）研究對象：3個月經(jīng)周期LH峰日或子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化日厚度<7 mm或8 mm的薄型子宮內(nèi)膜患者;（3）干預措施：試驗組盆底仿生物電刺激治療，或聯(lián)合其他雌激素、人工激素替代周期、促排卵周期治療薄型子宮內(nèi)膜的臨床研究;對照組：常規(guī)雌激素、人工激素替代周期、其他藥物治療，或者空白對照;統(tǒng)一研究，試驗組與對照組的常規(guī)治療手段必須一致。（4）結(jié)局指標：LH峰日或子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化日子宮內(nèi)膜厚度;復蘇胚胎移植妊娠率。

1.2.2 排除標準? （1）研究對象為非薄型子宮內(nèi)膜患者;（2）單純描述性分析研究或自身對照研究，無對照組;（3）研究組干預措施同時使用了對照組未使用的其他治療措施;（4）綜述、動物試驗等非臨床研究文獻;（5）研究數(shù)據(jù)不完整。

1.3 文獻篩選及資料提取

1.3.1 文獻篩選? 由2名研究者獨立閱讀文題和摘要，初選文獻，按納入、排除標準進行篩選，后互相核對，有爭議的文獻請第三方討論決定，通過初篩的文獻，閱讀全文，再次根據(jù)納入、排除標準進一步篩選。

1.3.2 資料提取? 確定納入研究的文獻，由2名研究者獨立仔細閱讀全文，提取內(nèi)容，并交叉評判，如遇分歧，咨詢第三方協(xié)助。統(tǒng)一提取的資料包括：第一作者、文章發(fā)表時間、樣本數(shù)量、年齡、助孕方式的特征、試驗實施方法、結(jié)局指標等。

1.4 文獻質(zhì)量評價

文獻方法學質(zhì)量按照Jade量表進行評價。由2名研究者對每篇文獻獨立進行評價，如有異議，請第三方一起討論、評判達成一致意見。研究者判定滿足上述所有條目者各項偏倚出現(xiàn)的可能性極小，反之，偏倚出現(xiàn)的可能性極高。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用Revman5.3軟件進行數(shù)據(jù)處理，連續(xù)性變量療效分析使用加權(quán)均數(shù)差（weight mean difference，WMD）為合并統(tǒng)計量，二分類變量使用相對危險度（Relative risk，RR），以及95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）判斷效應。采用I2檢驗進行異質(zhì)性分析，I2>50%，則認為有異質(zhì)性，采用隨機效應模型，I2<50%，則無異質(zhì)性，采用固定效應模型，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。用漏斗圖評價是否存在發(fā)表偏倚[6]。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

檢索數(shù)據(jù)庫及手工檢索得到相關(guān)中英文文獻10篇，經(jīng)閱讀文題、摘要排除重復報道1篇，綜述類文獻1篇、非干預對照試驗1篇，閱讀全文，排除質(zhì)量低文獻1篇，最后篩選出文獻7篇進入Meta分析。本研究共納入7個臨床試驗[7-13]，共計704例薄型子宮內(nèi)膜患者進入分析，有336例患者接受了盆底仿生物電刺激治療薄型子宮內(nèi)膜，368例患者進入對照組。納入研究的詳細特征見表1。

2.2 文獻質(zhì)量評價

對符合納入標準的文獻按照Jade量表評判，文獻評分3分以下，方法學質(zhì)量較低，見表2。

2.3 結(jié)果分析

2.3.1 對子宮內(nèi)膜厚度總有效率的Meta分析結(jié)果? 共納入6篇文獻[7-12]，共納入608例薄型子宮內(nèi)膜患者，其中302例接受盆底仿生物電刺激，306例患者進入對照組，異質(zhì)性檢驗結(jié)果I2=45%，P=0.10，說明各研究之間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學意義。WMD選擇固定效應模型，合并效應量為0.78，其95%CI為（0.62， 0.95），合并效應量檢驗Z=9.37，P<0.00001。差異有統(tǒng)計學意義，表明盆底仿生物電刺激治療可以改善子宮內(nèi)膜厚度（圖1）。

2.3.2 盆底仿生物電刺激治療對妊娠率影響的Meta分析結(jié)果? 共納入4篇文獻[8-10，13]，共納入348例薄型子宮內(nèi)膜患者，其中164例接受盆底仿生物電刺激，184例患者進入對照組，異質(zhì)性檢驗結(jié)果I2=0%，P=0.50，說明各研究之間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學意義。合并效應量為RR，采用固定效應模型，RR合并為1.62，其95%CI為（1.25，2.09），合并效應量檢驗Z=3.67，P=0.0002（圖2）。差異有統(tǒng)計學意義，表明盆底仿生物電刺激可以改善薄型子宮內(nèi)膜患者的妊娠率。

2.3.3 盆底仿生物電刺激對子宮內(nèi)膜血流阻力的影響Meta分析結(jié)果共納入3篇文獻[7，9，11]， 共納入351例薄型子宮內(nèi)膜患者，其中183例接受盆底仿生物電刺激，168例患者進入對照組，異質(zhì)性檢驗結(jié)果I2=97%，P<0.00001，采用隨機效應模型，合并效應量為0.01，其95%CI為（-0.04，0.05），合并效應量檢驗Z=0.31，P=0.76，差異無統(tǒng)計學意義（圖3）。

2.3.4 對凍融胚胎移植妊娠率的Meta分析結(jié)果? 共納入2個試驗[9，10]，具有同質(zhì)性（異質(zhì)性檢驗I2=0，P=0.64）。合并效應量RR，采用固定效應模型，RR合并為1.41，其95%CI為（0.88，2.26），合并效應量檢驗Z=1.44，P=0.15。見圖4?，F(xiàn)有證據(jù)表明盆底仿生物電刺激治療薄型子宮內(nèi)膜尚不能影響凍融胚胎移植的妊娠率。

2.4 發(fā)表偏倚

結(jié)局指標上僅對子宮內(nèi)膜厚度的影響納入6篇以上文獻，因此對這個指標納入的文獻進行漏斗圖分析，結(jié)果顯示，納入文獻的對稱性稍差，存在發(fā)表偏倚的可能，見圖5。

3 討論

薄型子宮內(nèi)膜發(fā)生的原因包括宮腔操作史、炎癥、放療以及一部分不明原因[14]，它的病理生理基礎(chǔ)是腺上皮增長緩慢、子宮動脈阻力高、血管發(fā)育不良;血管發(fā)育不良又造成子宮內(nèi)膜血供不足，形成惡性循環(huán)[15]。良好的子宮內(nèi)膜容受性是胚胎順利粘附、穿入內(nèi)膜并誘導內(nèi)膜間質(zhì)發(fā)生變化，最終植入的重要因素[16]。子宮內(nèi)膜薄，未達到能夠獲得妊娠閾值的厚度，影響子宮容受性繼而導致胚胎著床困難[14]。如何促進子宮內(nèi)膜生長，使其達到適宜厚度，被認為是提高不孕癥治療效率的關(guān)鍵因素之一[17]。目前，盆底仿生物電刺激已在治療薄型子宮內(nèi)膜中得到一定應用，其原理是通過陰道內(nèi)的探頭和體表電極形成環(huán)路，通過不同強度的電流模式，刺激陰部神經(jīng)[18]，通過電信號通路的反饋，刺激子宮平滑肌，增加盆底血液循環(huán)[19]，從而達到增加子宮內(nèi)膜厚度的目的。

本研究通過Meta分析近年運用盆底仿生物電刺激治療薄型子宮內(nèi)膜的研究發(fā)現(xiàn)，盆底仿生物電刺激可以增加子宮內(nèi)膜厚度。這與馮明月等[20]的研究結(jié)果一致，另外仿生物電刺激在人流術(shù)后改善子宮內(nèi)膜修復[18]的結(jié)果也從另一角度印證了研究結(jié)果。同時，本研究進一步分析發(fā)現(xiàn)盆底仿生物電刺激治療能夠改善薄型子宮內(nèi)膜患者的妊娠率，而對于凍融胚胎移植患者的妊娠率的影響尚不存在統(tǒng)計學意義。目前，薄型內(nèi)膜影響胚胎種植的機制尚不明確，有猜想認為[21]，內(nèi)膜厚度不足使胚胎更靠近供養(yǎng)豐富的螺旋動脈，其產(chǎn)生的活性氧自由基不利于胚胎種植。接受體外受精-胚胎移植治療的患者的不孕原因在很大程度上是一個生理、心理等因素綜合的結(jié)果，子宮內(nèi)膜容受性是須要改善的一個方面，而不同原因引起的子宮內(nèi)膜生長不良可能需要區(qū)別對癥處理，對于提高凍融胚胎移植妊娠率還需要全面綜合考慮。另外，本研究僅納入了2篇文獻，未來還須進一步做大樣本高質(zhì)量試驗來探索這一結(jié)果。采用二維超聲子宮動脈及子宮內(nèi)膜血流指標評估子宮內(nèi)膜容受性尚存在爭議，有研究者認為子宮內(nèi)膜和內(nèi)膜下血流能準確評估胚胎著床部位內(nèi)環(huán)境[22]，是評價子宮內(nèi)膜容受性的方法之一。也有研究者認為目前這種評估方法的研究樣本量小，二維超聲的子宮內(nèi)膜動脈搏動指數(shù)、子宮內(nèi)膜血流阻力值僅反映檢測血管的血流動力學狀態(tài)，對于子宮內(nèi)膜容受性的評價作用仍需進一步研究證實[23]。本研究發(fā)現(xiàn)盆底仿生物電刺激對子宮內(nèi)膜血流阻力的影響無統(tǒng)計學意義。這可能說明子宮內(nèi)膜容受性評價須要更完整的三維超聲指標及子宮內(nèi)膜容積等常用臨床指標[23]。

本研究存在不足之處，主要包括：（1）僅納入7篇文獻，樣本量較小，存在發(fā)表偏倚可能性;（2）文獻對研究對象的納入、分組的隨機方法以及研究過程的盲法等質(zhì)量關(guān)鍵點未做具體描述，質(zhì)量較低，證據(jù)等級不高;（3）納入的研究未使用子宮內(nèi)膜容積等常用的評估內(nèi)膜容受性[17]的客觀結(jié)局指標， 且超聲測量的子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流指標數(shù)據(jù)不完整。因此，本研究所得結(jié)果需要進一步行嚴格的臨床試驗驗證。

綜上所述，本研究認為盆底仿生物電刺激能夠增加子宮內(nèi)膜厚度，改善薄型子宮內(nèi)膜患者的妊娠率，為該技術(shù)的臨床運用提供了理論依據(jù)。同時，研究存在樣本量少，質(zhì)量不高，治療效果評價指標不完善等問題，所以尚需要開展更大樣本、嚴格設(shè)計的隨機對照試驗，并統(tǒng)一療效評價標準，對盆底仿生物電刺激治療薄型子宮內(nèi)膜的推廣使用予以驗證。

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