常見(jiàn)靶向藥物皮膚毒性辨證論治方案

張帆 陳治

【摘 要】：靶向抗腫瘤藥物在臨床治療上的不良反應(yīng)和毒副作用逐漸被大家所認(rèn)識(shí)和重視。作者根據(jù)從師成都中醫(yī)大學(xué)腫瘤研究所長(zhǎng)由鳳鳴教授學(xué)習(xí)期間，總結(jié)其經(jīng)驗(yàn)撰文將靶向藥物作為中藥藥性對(duì)其辨證，將皮膚毒性歸屬于“藥毒疹”，分為三期施治，采用“透”、“清”、“潤(rùn)”之法應(yīng)用于臨床，療效確切，故總結(jié)如下。

【關(guān)鍵詞】：靶向藥物;皮膚毒性;辨證論治

【中圖分類號(hào)】R562.2【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】1672-3783（2019）10-03--01

近年來(lái)，惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢(shì)，已成為世界上第二大死因。靶向抗腫瘤藥物皮膚毒性為常見(jiàn)的毒副反應(yīng)，輕者影響患者美觀及其生活質(zhì)量，重者不能耐受導(dǎo)致治療中斷影響治療療效。本篇將應(yīng)用中醫(yī)理論闡述靶向藥物皮膚毒性的病因病機(jī)，分證論治，轉(zhuǎn)歸預(yù)后。使其中西合治，從而達(dá)到減毒增效的效果。

1 常見(jiàn)靶向藥物引發(fā)皮膚毒性機(jī)制及臨床表現(xiàn)

皮膚毒性作為是分子靶向治療藥物特別是EGFR-TKI，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一，約占50%～85%。目前發(fā)病機(jī)制尚不清楚。常見(jiàn)皮疹形態(tài)包括：丘疹膿皰樣疹，出現(xiàn)最早，發(fā)生率超過(guò)75%[1]，中位出現(xiàn)時(shí)間為1～2周，常在第3～4周達(dá)到頂峰，很少超過(guò) 6個(gè)月;皮膚干燥和瘙癢，發(fā)生于開(kāi)始治療的第1個(gè)月，累及約35%的患者;指（趾）甲改變：發(fā)生于治療后第 1～2個(gè)月，累及約17.2%的患者;毛發(fā)改變：發(fā)生于治療后第2～3個(gè)月，發(fā)生率約5%～6%;黏膜炎癥;光敏反應(yīng)[2]。

2 常見(jiàn)靶向藥物皮膚毒性病因病機(jī)

古代文獻(xiàn)沒(méi)有靶向藥物所引起的皮疹記載，根據(jù)中藥藥性分析，靶向藥物所引起的皮疹以全身紅疹、痤瘡、皮膚干燥瘙癢、甲裂等為主要表現(xiàn)，故其藥性屬熱;靶向藥物又能軟堅(jiān)散結(jié)、并能引起腹瀉，故其藥味屬辛、咸。其歸經(jīng)當(dāng)屬心、肺、脾、胃、大腸經(jīng)。另惡性腫瘤屬“癥瘕積聚”范疇，其病位深達(dá)臟腑，氣血同病，在本虛的基礎(chǔ)上，由各種病理產(chǎn)物相互搏結(jié)而成。靶向藥物作為大辛大熱之品入體，藥毒入胃，在中焦化為熱毒，上傳于肺。肺與皮毛相表里，故而熱毒外傳入腠理，熱毒蘊(yùn)結(jié)于肌表而引起皮疹?！稖?zé)嵴摗费裕骸鞍哒罱允切皻馔饴吨??！卑邢蛩幬镅〗j(luò)達(dá)到病所，攻擊瘤毒，是使深人營(yíng)血、臟腑的邪毒向外透達(dá)，淺出體表的過(guò)程。

根據(jù)靶向藥物皮疹不同時(shí)期表現(xiàn)，可以進(jìn)一步明確藥毒致病發(fā)生發(fā)展的病機(jī)特點(diǎn)。皮膚毒性的臨床表現(xiàn)早期以丘疹、膿皰樣疹為主，出現(xiàn)在病程1-2周，靶向藥物致病屬藥毒侵入脾胃，藥毒入胃，中焦化熱毒，透達(dá)臟腑中癌毒而出，上傳與肺，《素問(wèn)·五臟生成篇》：“肺之合皮也，其榮毛也?！狈挝笩岫聚杖瑹岫九c癌毒外透達(dá)表，熱盛肉腐。中期以皮膚干燥、瘙癢為主，出現(xiàn)在病程1月左右，藥毒燥熱之性持續(xù)存在，耗傷津液，肺胃津傷，肺津失于宣發(fā)，胃液失于潤(rùn)養(yǎng)故而發(fā)病。后期以指趾甲改變?yōu)橹?，出現(xiàn)在病程2-3月左右。藥毒燥熱之性導(dǎo)致肺胃津傷，陰液虧虛，日久導(dǎo)致肝腎陰虧?！端貑?wèn)·六節(jié)藏象論》：“肝者，其華在爪，其充在筋?！备文I陰虛，筋脈失養(yǎng)，故見(jiàn)脆甲、甲剝離、甲溝炎、甲缺失等?！澳I者，其華在發(fā)?！蹦I陰虧虛，故見(jiàn)頭發(fā)卷曲、脫色、變細(xì)、易斷、生長(zhǎng)緩慢甚至脫發(fā)。

3 常見(jiàn)靶向藥物皮膚毒性治療原則

靶向藥物所致皮疹本質(zhì)為“陽(yáng)熱怫郁”，故“火郁發(fā)之”，透法是其根本大法。《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》曰：“燥勝則干”，“燥者潤(rùn)之、 燥者濡之”，故靶向藥物所致皮膚干燥瘙癢治療上以 “潤(rùn)” 為主[3]。其治療原則為清熱、透邪、滋陰。并根據(jù)病程長(zhǎng)短、藥毒熱盛衰、津液陰液虧虛不同進(jìn)行詳細(xì)辨證論治。

4 常見(jiàn)靶向藥物皮膚毒性分證論治

4.1 肺胃熱盛，血熱風(fēng)燥 癥見(jiàn)：多屬于使用靶向藥物早期。皮疹見(jiàn)丘疹、皰疹甚或膿皰疹，瘙癢明顯，皮色鮮紅，主要分布顏面、鼻唇周圍，甚至頸項(xiàng)、胸背等處。舌質(zhì)紅，苔薄黃，脈浮數(shù)。治法：清熱解毒、涼血潤(rùn)燥。方藥：荊防四物湯加減。荊芥10g、防風(fēng)10g、生地黃20g、赤芍10g、當(dāng)歸10g、川芎10g、白鮮皮15g、紫草10g、蟬蛻10g、甘草6g、桑白皮15g、知母15g。方中荊芥、防風(fēng)、蟬蛻清透熱毒之邪，助癌毒外達(dá);生地黃、紫草、赤芍涼血解毒;當(dāng)歸、川芎活血托毒;白鮮皮“治一切熱毒風(fēng)、惡風(fēng)、風(fēng)瘡疥癬赤爛……”、甘草清解藥毒攜之癌毒。桑白皮、知母入肺、胃經(jīng)，清泄肺胃之火。

4.2 藥毒熱蘊(yùn)結(jié)，肺胃津傷 癥見(jiàn)：多屬于服用靶向藥物后皮膚毒性反應(yīng)持續(xù)1-2月。皮膚干燥、脫屑甚至皸裂;皮疹鮮紅，色素沉著，瘙癢，皮疹結(jié)痂，伴見(jiàn)口渴、咽干、喜冷飲但飲而不多，舌質(zhì)紅或絳紅，苔薄少津或有裂紋，脈細(xì)數(shù)或洪大無(wú)力。治法：滋陰益胃，清熱解毒。方藥：白虎加人參湯合玉液湯加減。石膏30g、知母15g、粳米25g、甘草10g、人參15g、山藥25g、生黃芪25g、葛根25g、五味子5g、天花粉25g、雞內(nèi)金12g、沙參15g、麥冬15g、蒲公英10g、野菊花15g、僵蠶10g。白虎加人參湯中石膏辛甘大寒，可清肺胃之煩熱。知母苦寒質(zhì)潤(rùn)，清泄肺胃燥熱。二藥一主一輔，清熱除煩之力尤強(qiáng)。人參、甘草、粳米益津護(hù)胃，使大寒之劑無(wú)礙胃損脾之憂。玉液湯以黃芪為主藥，伍葛根可升元?dú)?，佐知母、山藥、天花粉養(yǎng)陰生津，五味子封固腎關(guān)，雞內(nèi)金養(yǎng)護(hù)胃氣。該方能使陽(yáng)升而陰應(yīng)，自有云行雨布之妙。兩方合用共奏清熱生津之功。

4.3 肝腎陰虛 癥見(jiàn)：多屬于服用靶向藥物皮膚毒性反應(yīng)持續(xù)2-3月。皮疹多淡紅，皮膚干燥，以指（趾）甲改變，毛發(fā)改變?yōu)橹??？梢?jiàn)脆甲、甲變色、甲凹點(diǎn)、甲剝離、甲溝炎，甲周炎等;頭發(fā)卷曲、脫色、變細(xì)、易斷、生長(zhǎng)緩慢甚至脫發(fā)。舌質(zhì)紅，苔薄干或裂紋，脈細(xì)弱。治法：滋補(bǔ)肝腎，益精養(yǎng)血。方藥：六味地黃丸加減。熟地黃30g、山藥30g、山茱萸15g、茯苓15g、牡丹皮15g、澤瀉15g。方中以熟地黃滋養(yǎng)腎陰，填精補(bǔ)髓為主;輔山茱萸養(yǎng)肝腎而益精固腎，收斂虛火;山藥補(bǔ)脾陰而攝精微，使脾氣健運(yùn)而腎精有源。三藥合用，以達(dá)到三陰并補(bǔ)之目的。又佐茯苓滲利脾濕，以強(qiáng)山藥之用;澤瀉通利水道，以防熟地黃滋膩;牡丹皮清瀉虛火，以助山茱萸之功。三補(bǔ)三瀉，滋補(bǔ)而不留邪，降泄而不傷正，宜于陰精虧耗者長(zhǎng)期服用。

5 結(jié)語(yǔ)

靶向藥物所致皮膚毒性當(dāng)應(yīng)以藥毒燥熱入夾癌毒外透一過(guò)程進(jìn)行辨證論治。其病程病期多分為“熱毒熾盛”、“肺胃津傷”、“肝腎陰虛”。故治療上一要注意保護(hù)津液、陰液，避免耗損太過(guò)，二要透達(dá)癌毒外出，避免閉門(mén)留寇。由鳳鳴教授多年運(yùn)用此理論辨證施治，對(duì)于減輕皮膚毒性、緩解癥狀、改善生存質(zhì)量等方面療效顯著，使患者最大程度受益。

參考文獻(xiàn)

Lacouture ME，Anadkat MJ，Bensadoun RJ，et a1.Clinical practice guidelines for the prevention and treatment of EGFR inhibitor-associated dermatologic toxicities[J].Support Care Cancer，2011，19（8）：1079—1095.

Chen AP， Setser A，Anadkat MJ， et al. Grading dermatologic adverse events of cancer treatments： the Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4. 0[J]. J Am Acad Dermatol ，2012，67（5） ： 1025-1039.

侯天將， 由鳳鳴， 祝捷， 等. 從“清、透、滋”三治則論治靶向藥物皮膚毒性[J].四川中醫(yī)，2017，35（10）：28-30.