急性缺血性卒中患者血清超敏肌鈣蛋白I水平與90 d預(yù)后的關(guān)系

王佳凱 張艷 周珊珊 趙婷婷 戴新井 胡海杰

腦血管疾病和心血管疾病是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡和殘疾最主要的原因，由于缺血性卒中與心臟疾病密切相關(guān)，在美國心臟協(xié)會(huì)/美國卒中協(xié)會(huì)的早期管理指南中建議，所有急性缺血性卒中患者推薦評估心臟生物學(xué)標(biāo)志物(如心肌肌鈣蛋白)[1]。心肌肌鈣蛋白由肌鈣蛋白I、T和C 3個(gè)亞基組成，血清肌鈣蛋白I水平是心肌缺血的重要指標(biāo)，且其在急性缺血性卒中患者中水平升高[2]。超敏肌鈣蛋白I(high-sensitive cardiac troponin I，hs-TnI)是心肌損傷的特異性標(biāo)記物,其利用超敏肌鈣蛋白檢測試劑檢測肌鈣蛋白I水平，因其檢測下限遠(yuǎn)低于傳統(tǒng)的肌鈣蛋白試劑而得名[3]。hs-TnI不是一種新的心肌損傷標(biāo)志物，僅是傳統(tǒng)肌鈣蛋白I在檢測方法和性能上的改進(jìn)[4]，其臨床判斷值為表觀健康人群參考范圍上限值的第99百分位值，且檢測變異系數(shù)應(yīng)≤10%[5]。hs-TnI因其敏感度高、在外周血中出現(xiàn)時(shí)間早、診斷時(shí)間窗長等優(yōu)點(diǎn)已被應(yīng)用于急性冠狀動(dòng)脈綜合征的診斷。有研究結(jié)果表明，血清肌鈣蛋白I升高與急性缺血性卒中預(yù)后不良相關(guān)[6]，而國內(nèi)對于hs-TnI升高與預(yù)后關(guān)系的相關(guān)研究較少。本研究擬探討急性缺血性卒中患者血清hs-TnI水平與90 d預(yù)后的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 對象

回顧性連續(xù)納入2017年9月至11月于哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科確診的急性缺血性卒中患者1 717例，其中男1 114例(64.9%)，女603例(35.1%);年齡18～93歲，中位年齡63(55，70)歲;hs-TnI水平升高184例(10.7%)，其中女性108例(58.7%);伴卒中病史773例，高血壓病史1 043例，糖尿病史475例，冠心病病史249例，心肌梗死病史64例，心力衰竭病史24例，心房顫動(dòng)病史100例，吸煙史719例(41.9%)。急性缺血性卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南(2014)》[7]。本研究方案經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批件號：201889)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)急性缺血性卒中患者，梗死部位由頭部CT或MRI、擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)檢查證實(shí)；(2)入院后立即采血，采血距發(fā)病時(shí)間72 h內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 年齡<18歲；(2) 妊娠；(3) 嚴(yán)重臟器功能衰竭(如嚴(yán)重心、肝、腎功能衰竭)；(4) 近30 d內(nèi)患有急性心肌梗死；(5)患有惡性腫瘤或自身免疫性疾病或肌肉疾?。?6)實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)不完整及失訪患者。

1.3 方法

1.3.1資料收集：收集所有入組患者入院后的一般情況如年齡、性別、血壓、心率等，既往病史如卒中病史、高血壓病、糖尿病、冠心病、心房顫動(dòng)、心肌梗死、心力衰竭、吸煙史等，以及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，如hs-TnI、肌酸激酶同工酶、肌酐、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血細(xì)胞比容、低密度脂蛋白、空腹血糖等，輔助檢查如頭部CT、MRI、DWI。

卒中病史定義為既往診斷明確或有影像學(xué)證據(jù)支持的卒中病史[8];高血壓病定義為既往有高血壓病史，使用降壓藥物，或本次入院后不同時(shí)間測量血壓，至少2次收縮壓>140 mmHg 和(或)舒張壓>90 mmHg[9];糖尿病定義為既往糖尿病史，使用降血糖藥物，或本次入院快速血糖檢測>7.0 mmol/L，或隨機(jī)血糖 >11.1 mmol/L[9]; 心房顫動(dòng)定義為心電圖監(jiān)測有持續(xù)性或陣發(fā)性或永久性心房顫動(dòng)[10];吸煙史定義為發(fā)病前吸煙>10支/d，持續(xù)6個(gè)月以上[8];冠心病、心肌梗死、心力衰竭的診斷定義為本次卒中發(fā)病前已在服用相關(guān)藥物或曾被醫(yī)院確診。

1.3.2指標(biāo)檢測：hs-TnI水平的測定采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測法(美國，雅培，機(jī)型ARCHITECT i2000)，hs-TnI試劑盒購自美國雅培公司。hs-TnI參考值范圍：男性0～0.03 μg/L，女性0～0.016 μg/L。肌酸激酶同工酶水平的測定采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測法(美國，雅培，機(jī)型ARCHITECT i2000)，肌酸激酶同工酶試劑盒購自美國雅培公司，參考范圍0.00～5.20 μg/L。肌酐水平的測定采用全自動(dòng)生化免疫分析儀(美國，強(qiáng)生，機(jī)型V-5600)，肌酐試劑盒購自美國強(qiáng)生公司，參考范圍58.00～110.00 μmol/L。

1.3.3治療方法：所有入組患者根據(jù)《中國急性缺血性腦卒中診治指南(2014)》[7]給于標(biāo)準(zhǔn)化治療，符合溶栓條件者給予溶栓治療，不符合溶栓條件者給予改善血液循環(huán)、抗血小板聚集治療。

1.3.4結(jié)局與分組：采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分評估入院時(shí)及治療后卒中的嚴(yán)重程度，臨床惡化定義為出院時(shí)NIHSS評分較入院時(shí)增加≥2分[11]。采用改良Rankin 量表(mRS)評分評估出院后90 d預(yù)后，mRS評分>2分為預(yù)后不良，mRS評分6分為死亡[12]。觀察患者出院后90 d內(nèi)院外死亡、卒中復(fù)發(fā)(腦梗死/腦出血)和急性心肌梗死發(fā)生情況。依據(jù)90 d預(yù)后情況分為預(yù)后良好組與預(yù)后不良組。

1.3.5隨訪：所有出院患者在出院30 d和90 d時(shí)采用電話隨訪，根據(jù)其生活狀況進(jìn)行mRS評分，當(dāng)出現(xiàn)終點(diǎn)事件(院外死亡、卒中復(fù)發(fā)、急性心肌梗死)時(shí)停止隨訪。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SAS 9.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)[M(P25,P75)]表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。采用多因素Logistic回歸分析影響患者90 d預(yù)后的因素，將所有計(jì)量資料變?yōu)槎诸愖兞俊Ｄ挲g的截?cái)嘀禐?0歲；血紅蛋白的截?cái)嘀的行詾?30 g/L，女性為120 g/L；入院時(shí)NIHSS評分截?cái)嘀禐?分[13]；hs-TnI升高的截?cái)嘀的行詾?.034 μg/L，女性為0.016 μg/L。為避免變量之間的共線性，在變量篩選過程中采用逐步回歸法進(jìn)行篩選。 以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 組間一般資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)分析

出院后90 d隨訪，1 717例患者中，預(yù)后良好1 322例，預(yù)后不良395例，mRS評分0～6分，中位mRS評分2(1，3)分。隨訪期間，共出現(xiàn)院外死亡42例，卒中復(fù)發(fā)29例(26例腦梗死，3例腦出血)，急性心肌梗死13例。預(yù)后不良組患者女性、年齡、入院時(shí)NIHSS評分、hs-TnI水平、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、收縮壓、住院時(shí)間及既往卒中病史患者比例均高于預(yù)后良好組，吸煙史患者比例、肌酐、血紅蛋白及血細(xì)胞比容均低于預(yù)后良好組，組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1，2。hs-TnI升高[16.7% (66例)比8.9% (118例)，χ2=19.25]及臨床惡化[18.5% (73例)比2.7% (36例)，χ2=127.02]患者比例均高于預(yù)后良好組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

2.2 90 d預(yù)后不良的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，女性、年齡≥60歲、既往卒中病史、入院時(shí)NIHSS評分≥5分、hs-TnI升高、臨床惡化為90 d預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而血紅蛋白升高為90 d預(yù)后良好的保護(hù)因素(均P<0.05)，見表3。

3 討論

hs-TnI是心肌損傷的特異性標(biāo)志物，是急性心肌梗死特異且高度敏感的指標(biāo)。缺血性卒中與心肌梗死具有年齡、高血壓病、糖尿病、高脂血癥等類似的危險(xiǎn)因素。嚴(yán)靜和余晶波[14]研究結(jié)果表明，年齡、高血壓病、糖尿病、既往卒中病史、冠心病病史是急性缺血性卒中患者肌鈣蛋白I升高的危險(xiǎn)因素。卒中患者冠狀動(dòng)脈可能存在狹窄，肌鈣蛋白水平可能升高[15]。另外，急性缺血性卒中患者常因缺血、水腫等病變累及丘腦下部網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和腦干的重要核團(tuán)，使交感神經(jīng)興奮性增高，兒茶酚胺水平增加，并在心肌內(nèi)積聚,造成心肌損害甚至壞死,從而使血中肌鈣蛋白含量增高[16-17]。

表1 90 d預(yù)后不良與預(yù)后良好組急性缺血性卒中患者一般資料比較

組別例數(shù)心力衰竭心房顫動(dòng)吸煙史例(%)收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)心率(次/min)住院時(shí)間(d)M(P25,P75)預(yù)后不良組039508(2.0)27(6.8)137(34.7)150(140,170)90(80,99)76(70,84)8(6,9)預(yù)后良好組132216(1.2)73(5.5)582(44.0)150(135,165)90(80,99)76(70,83)7(6,8)χ2值1.4700.96010.904.220.10b00.20049.06P值0.2260.328<0.0100.040.74800.652<0.010

注：NIHSS為美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表

表2 90 d預(yù)后不良與預(yù)后良好組急性缺血性卒中患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢查結(jié)果比較[M(P25,P75)]

組別例數(shù)白細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L)血紅蛋白(g/L)血細(xì)胞比容(%)hs-TnI(μg/L)預(yù)后不良組03958.43(6.79,10.42)140(126,149)42.2(38.6,44.7)0.01(0,0.01)預(yù)后良好組13227.51(6.21,09.13)142(131,153)42.8(39.8,45.6)0.01(0,0.01)χ2值32.4214.9513.1629.44P值<0.010<0.010<0.010<0.010

注：CK-MB為肌酸激酶同工酶，hs-TnI為超敏肌鈣蛋白I

表3 影響急性缺血性卒中患者90 d預(yù)后不良的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

注：NIHSS為美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表，hs-TnI為超敏肌鈣蛋白I;“-”表示無相關(guān)數(shù)據(jù)

Su等[18]對871例急性缺血性卒中患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)肌鈣蛋白I升高是急性缺血性卒中患者預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因素(OR=1.98，P=0.01)，且優(yōu)于年齡和其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。Di Angelantonio等[19]報(bào)道，肌鈣蛋白I水平與急性缺血性卒中患者病死率高度相關(guān)，肌鈣蛋白I陽性可能是急性缺血性卒中患者預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因子。張?jiān)实萚20]對90例急性缺血性卒中患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)急性缺血性卒中患者血清肌鈣蛋白I水平與卒中嚴(yán)重程度(即入院時(shí)NIHSS評分)呈正相關(guān)，肌鈣蛋白I水平增高提示預(yù)后不良。

傳統(tǒng)的肌鈣蛋白I檢測方法敏感度低，精密度不高，如果血液循環(huán)中的肌鈣蛋白I濃度較低，則難以被檢測出，而且基本無法在表觀健康人群中檢測出肌鈣蛋白I，對于癥狀不典型者可導(dǎo)致診斷延遲甚至誤診。新一代肌鈣蛋白I檢測方法目前已在國內(nèi)大范圍使用，利用超敏檢測方法檢測肌鈣蛋白I水平，檢測低限較傳統(tǒng)檢測方法低10～100倍[21]。目前實(shí)驗(yàn)室常用的超敏肌鈣蛋白檢測試劑有羅氏的hs-cTnT、西門子的cTnIUltra、貝克曼的 AccucTnI3+和雅培的ArchitectTroponinI。本研究hs-TnI檢測采用雅培公司的hs-TnI試劑盒，在雅培全自動(dòng) ARCHITECT i2000分析系統(tǒng)上運(yùn)行檢測，檢測原理運(yùn)用Chemiflex技術(shù)，即化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測技術(shù)與靈活的檢測模式相結(jié)合，對人血清和血漿中的肌鈣蛋白I進(jìn)行檢測。

本研究1 717例患者中，90 d預(yù)后不良組hs-TnI升高66例(16.7%)，預(yù)后良好組hs-TnI升高118例(8.9%)，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，調(diào)整年齡、性別、入院時(shí)NIHSS評分、臨床惡化等混雜因素后，hs-TnI升高仍能獨(dú)立預(yù)測90 d預(yù)后不良。hs-TnI升高是90 d預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與文獻(xiàn)研究結(jié)果一致。

本研究不足之處：(1)本研究為回顧性單中心研究；(2)只進(jìn)行了短期隨訪，未進(jìn)行長期隨訪，不能研究hs-TnI水平與長期預(yù)后的關(guān)系；(3)入院后患者只進(jìn)行了1次hs-TnI測定，在未來相關(guān)研究中有待進(jìn)一步行多次hs-TnI測定，尤其對于hs-TnI陰性患者。

總之，對于急性缺血性卒中患者，hs-Tnl水平升高是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，入院時(shí)hs-TnI升高提示可能預(yù)后不良。