擴(kuò)散峰度成像在輕度認(rèn)知功能障礙患者額葉前皮質(zhì)微結(jié)構(gòu)變化中的應(yīng)用分析

劉東濤 李坤 卜喬 潘振宇 周立春 胡文立

輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)是指記憶力或其他認(rèn)知功能進(jìn)行性減退，但不影響日常生活能力，且未達(dá)到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。MCI的患病率可隨著年齡的增高呈遞增趨勢，MCI患者可進(jìn)展為癡呆，部分患者也可保持穩(wěn)定或恢復(fù)正常認(rèn)知功能，但其與從未被診斷為MCI者相比，進(jìn)展為癡呆的風(fēng)險仍較高[2]。Meta分析結(jié)果表明，MCI患者大腦整體萎縮的風(fēng)險是健康對照組的1.8倍[3]。Lei等[4]研究表明，MCI患者額葉前皮質(zhì)明顯減少。應(yīng)用功能MR方法進(jìn)行的多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，額葉前皮質(zhì)與MCI密切相關(guān)[4-6]。因此，本研究擬采用MR擴(kuò)散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)技術(shù)，結(jié)合常用的神經(jīng)心理學(xué)測試，探討DKI技術(shù)在MCI診斷中的價值，旨在為MCI患者的防治提供影像學(xué)依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象

回顧性連續(xù)納入2018年1月至12月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科腦小血管病住院患者79例，診斷符合2015年中國腦小血管病診治共識[7]，并經(jīng)頭部MRI和MR血管成像證實(shí)。79例患者中，男44例，女35例；年齡50～88歲，中位年齡64(60，69)歲；受教育年限0～18年，中位年限為8(8，10)年。根據(jù)是否存在MCI，將79例患者分為MCI組(46例)和無MCI組(33例)。MCI組患者男26例，女20例；年齡50～88歲，中位年齡64(61，71)歲；受教育年限0～18年，中位年限8(7，10)年。無MCI組患者男18例，女15例；年齡50～78歲，中位年齡64(58，67)歲；受教育年限8～11年，中位年限9(8，11)年。兩組患者性別、年齡、受教育年限的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究方案經(jīng)本院倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者或其家屬均簽署了知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥50歲；(2)存在單側(cè)和(或)雙側(cè)腦小血管病影像學(xué)表現(xiàn)，MCI診斷符合文獻(xiàn)[8]標(biāo)準(zhǔn)；(3)應(yīng)用蒙特利爾認(rèn)知評估(Montreal cognitive assessment，MoCA)量表評估總體認(rèn)知功能，具有無總體認(rèn)知功能損害或認(rèn)知功能受損的客觀證據(jù)；(4)均行頭部MRI和MR血管成像檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在嚴(yán)重的內(nèi)科系統(tǒng)疾病，如肝腎功能不全、血液系統(tǒng)疾病或其他全身的系統(tǒng)性疾??；(2)嚴(yán)重的神經(jīng)心理疾病、精神疾?。?3)有乙醇或藥物濫用史者；(4)影像學(xué)資料的質(zhì)量不能保證準(zhǔn)確判讀；(5)研究者認(rèn)為不適宜參加臨床試驗(yàn)者。

1.3 認(rèn)知功能及神經(jīng)心理學(xué)評估方法

所有患者入院時采用神經(jīng)心理量表進(jìn)行評估。(1)輕度認(rèn)知功能評估采用MoCA量表，包括注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語言、視空間結(jié)構(gòu)技能、抽象思維、計算和定向力等，并依據(jù)文化程度對評分進(jìn)行判讀。MoCA量表評分分別為文盲者≤13分、小學(xué)文化者≤19分、初中及以上文化者≤24分，且臨床癡呆量表評分≤0.5分被認(rèn)為存在MCI，否則為無總體認(rèn)知功能損害[9]。(2)神經(jīng)心理學(xué)評估采用含有17項(xiàng)問題的漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression rating scale，HAMD)和漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety rating scale，HAMA)[10]。HAMD主要對7類因子進(jìn)行評估，即焦慮/軀體化、體質(zhì)量、認(rèn)識障礙、阻滯、睡眠障礙、絕望感、日夜變化，評分<7分提示正常，7～17分為可能有抑郁(輕度抑郁)，18～24分為肯定有抑郁(中度抑郁)，>24分為嚴(yán)重抑郁(重度抑郁)。HAMA將焦慮因子分為軀體性和精神性兩大類，>29分為嚴(yán)重焦慮，22～29分為明顯焦慮，15～21分為肯定有焦慮，8～14分為可能有焦慮，<8分為無焦慮癥狀。

1.4 MRI數(shù)據(jù)采集

T1加權(quán)成像采用三維磁化強(qiáng)度預(yù)備梯度回波(3D magnetization-prepared rapid acquisition gradient-echo，3D MPRAGE)序列掃描，序列參數(shù)設(shè)置：重復(fù)時間=2 300 ms，反轉(zhuǎn)時間=900 ms，回波時間=89 ms，反轉(zhuǎn)角度8°，成像視野=240 mm×240 mm，體素=0.9 mm各項(xiàng)同性，加速因子=2，采集時間為5 min21 s。擴(kuò)散成像采用基于自旋回波的回波平面成像，分兩次采集：第1個采集模板，重復(fù)時間=7 700 ms，回波時間=89 ms，成像矩陣=74×74，成像視野=222 mm×222 mm，層數(shù)=50層，層厚=3 mm，無層間隔，b值分別為0、1 000、2 000 mm2/s，1次平均，30個梯度方向，加速因子=2，采集時間為8 min14 s；第2個采集模塊，與第1個主模塊參數(shù)大致相同，b值為0 mm2/s，9次平均，采集時間為1 min 34 s。擴(kuò)散成像總體掃描時間為9 min 48 s。

1.5 MRI圖像分析

采集的擴(kuò)散加權(quán)成像通過DKE(diffusional kurtosis estimator)軟件生成DKI參數(shù)圖。參照文獻(xiàn)[11]方法，選擇額葉前皮質(zhì)感興趣區(qū)域，主要包括雙側(cè)背外側(cè)額上回、雙側(cè)內(nèi)側(cè)額上回、雙側(cè)前扣帶和旁扣帶腦回，并自動提取。將3D MPRAGE序列采集的T1加權(quán)成像，輸入SPM8軟件，結(jié)合AAL(anatomical automatic labeling)模板來進(jìn)行圖像分割。利用SPM8中線性配準(zhǔn)將DKI參數(shù)圖匹配到T1圖像空間，使用MATLAB自動提取上述感興趣區(qū)域的DKI參數(shù)均值。DKI相關(guān)參數(shù)包括擴(kuò)散各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)、平均擴(kuò)散率(mean apparent diffusion，MD)、軸向擴(kuò)散峰度(axial kurtosis，AK)、平均擴(kuò)散峰度(mean kurtosis，MK)和徑向擴(kuò)散峰度(radial kurtosis,RK)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

MCI組患者M(jìn)oCA量表評分低于無MCI組，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；年齡、性別、受教育年限、HAMD、HAMA的組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。

2.2 兩組患者在感興趣區(qū)的MD、FA、AK、MK和RK值的比較

在右側(cè)前扣帶和旁扣帶腦回，MCI組患者FA、AK、MK值均低于無MCI組，組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.008)，MD、RK值的組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.008)；在左側(cè)前扣帶和旁扣帶腦回，MD、FA、AK、MK、RK值的組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.008)。見表2。MD、FA、AK、MK及RK值在雙側(cè)背外側(cè)額上回的組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.008)。見表3。MD、FA、AK、MK及RK值在雙側(cè)內(nèi)側(cè)額上回的組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.008)。見表4。

3 討論

MCI的發(fā)生機(jī)制尚不清楚，可能與額葉前皮質(zhì)-皮質(zhì)下白質(zhì)環(huán)路結(jié)構(gòu)受損有關(guān)[12]。多種神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)，如擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)廣泛應(yīng)用于阿爾茨海默病與認(rèn)知功能障礙的腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)損傷研究[13-17]，關(guān)于腦灰質(zhì)微結(jié)構(gòu)損傷的研究較少，這是因?yàn)镈TI技術(shù)是以水分子擴(kuò)散呈高斯分布為理論基礎(chǔ)，當(dāng)b值>1 000 mm2/s，幾十毫秒的時間間隔下，其擴(kuò)散位移及分布將偏離高斯分布模式，準(zhǔn)確性受到一定的限制?；屹|(zhì)中的水分子擴(kuò)散幾乎為各向同性，來自DTI的擴(kuò)散系數(shù)參數(shù)值受到很大限制。DKI是DTI技術(shù)的延伸，可能量化水分子擴(kuò)散受限程度以及擴(kuò)散的不均質(zhì)性，并不依賴組織結(jié)構(gòu)的空間方位，腦皮質(zhì)、灰質(zhì)核團(tuán)、白質(zhì)結(jié)構(gòu)皆可應(yīng)用MK值加以描述，以衡量生物組織微結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性[18]。DKI主要參數(shù)包括MK、AK和RK值，MK值是DKI最具代表性的參數(shù)，其為峰度在所有方向的平均值，被認(rèn)為是組織微結(jié)構(gòu)復(fù)雜程度的指標(biāo)；AK值是峰度在擴(kuò)散本征矢量中最大的擴(kuò)散本征值，主要反映沿軸突方向的峰度信息；RK值主要反映垂直于軸突方向擴(kuò)散(髓鞘等)的峰度信息。DKI成像較傳統(tǒng)的DTI成像更適合檢測腦微結(jié)構(gòu)變化，目前越來越多地被應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究中，如阿爾茨海默病、認(rèn)知功能障礙、帕金森病等[19-21]。

表1 兩組腦小血管病患者一般資料比較

注：MCI為輕度認(rèn)知功能障礙，HAMD為漢密爾頓抑郁量表，HAMA為漢密爾頓焦慮量表，MoCA為蒙特利爾認(rèn)知評估量表；a為χ2值，b為Z值

表2 兩組腦小血管病患者雙側(cè)前扣帶和旁扣帶腦回DKI相關(guān)參數(shù)比較

注：DKI為 MR擴(kuò)散峰度成像，MCI為輕度認(rèn)知功能障礙，MD為平均擴(kuò)散率，F(xiàn)A為擴(kuò)散各向異性分?jǐn)?shù)，AK為軸向擴(kuò)散峰度，MK為平均擴(kuò)散峰度，RK為徑向擴(kuò)散峰度；a為右側(cè)組間t值及P值，b為左側(cè)組間t值及P值

表3 兩組腦小血管病患者雙側(cè)背外側(cè)額上回DKI相關(guān)參數(shù)比較

注：DKI為 MR擴(kuò)散峰度成像，MCI為輕度認(rèn)知功能障礙，MD為平均擴(kuò)散率，F(xiàn)A為擴(kuò)散各向異性分?jǐn)?shù)，AK為軸向擴(kuò)散峰度，MK為平均擴(kuò)散峰度，RK為徑向擴(kuò)散峰度；a為右側(cè)組間t值及P值，b為左側(cè)組間t值及P值

表4 兩組腦小血管病患者雙側(cè)內(nèi)側(cè)額上回DKI相關(guān)參數(shù)比較

注：DKI為 MR擴(kuò)散峰度成像，MCI為輕度認(rèn)知功能障礙，MD為平均擴(kuò)散率，F(xiàn)A為擴(kuò)散各向異性分?jǐn)?shù)，AK為軸向擴(kuò)散峰度，MK為平均擴(kuò)散峰度，RK為徑向擴(kuò)散峰度；a為右側(cè)組間檢驗(yàn)值及P值，b為左側(cè)組間檢驗(yàn)值及P值；c為t值，d為Z值

Shi等[11]研究顯示，額葉前皮質(zhì)功能在精神亞健康海員中下降，興趣區(qū)參照AAL模板，額葉前皮質(zhì)包括背外側(cè)額上回、內(nèi)側(cè)額上回、前扣帶和旁扣帶腦回。本研究參照了該方法選擇背外側(cè)額上回、內(nèi)側(cè)額上回、前扣帶和旁扣帶腦回為額葉前皮質(zhì)感興趣區(qū)。前扣帶回皮質(zhì)在認(rèn)知過程中起重要作用，其聯(lián)合周圍腦區(qū)可完成不同信息的加工。有研究應(yīng)用MRI和18-氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射體層攝影技術(shù)對阿爾茨海默病和MCI患者進(jìn)行研究，結(jié)果表明，阿爾茨海默病和MCI患者的扣帶回皮質(zhì)萎縮及代謝率降低[22]。Guerrier等[23]研究表明，左側(cè)前扣帶回萎縮和代謝率下降與阿爾茨海默病患者失認(rèn)癥相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，在右側(cè)前扣帶和旁扣帶腦回，MCI組患者FA、AK、MK值均低于無MCI組，組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.008)，提示前扣帶回和旁扣帶回在認(rèn)知過程中具有重要作用，與上述研究報道相似。Gong等[21]應(yīng)用DKI成像技術(shù)評估阿爾茨海默病和MCI患者腦微結(jié)構(gòu)變化，結(jié)果顯示，在阿爾茨海默病和MCI患者中，額葉前皮質(zhì)MK值明顯下降，在枕葉皮質(zhì)中AK值明顯下降，與本研究結(jié)果相似。分析DKI參數(shù)下降的原因，可能為MCI患者腦皮質(zhì)、前扣帶回萎縮、神經(jīng)細(xì)胞體、突觸和樹突受損，而致AK、MK值下降。本研究FA、AK、MK值在左側(cè)前扣帶和旁扣帶腦回的組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.008)，與右側(cè)呈非對稱分布，可能與扣帶回在正常人群中左右不對稱有關(guān)。Takao等[24]應(yīng)用基于體素的形態(tài)測量學(xué)與DTI技術(shù)對健康人群皮質(zhì)和白質(zhì)的不對稱性研究表明，扣帶回皮質(zhì)呈明顯左右側(cè)不對稱。Roldan-Valadez等[25]研究同樣發(fā)現(xiàn)扣帶回呈左右不對稱分布。因此，右側(cè)前扣帶和旁扣帶腦回可能在認(rèn)知功能中起主導(dǎo)作用。本研究中，MD值在MCI組和無MCI組患者右側(cè)前扣帶和旁扣帶腦回中的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，所以，與DTI技術(shù)相比，DKI技術(shù)可嘗試用于觀察MCI患者額葉前皮質(zhì)微結(jié)構(gòu)的變化，DKI在MCI患者臨床影像學(xué)評估中存在一定的價值。

本研究納入的樣本量偏少，未對認(rèn)知異常與額葉前皮質(zhì)損傷的相關(guān)性、單側(cè)及雙側(cè)病變分別對額葉前皮質(zhì)的影響進(jìn)行探討，因此，本研究結(jié)果尚有待于增加樣本量或多中心數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證。未來可增加對該類患者行長期隨訪的數(shù)據(jù)，以進(jìn)一步明確DKI在MCI患者臨床影像學(xué)評估中的價值。

志謝感謝西門子醫(yī)療系統(tǒng)有限公司(中國)磁共振事業(yè)部馮翔、石清磊老師對本研究中參數(shù)選擇及圖像處理方面給予的指導(dǎo)