中年起病并存在多發(fā)腦血管狹窄的線粒體腦肌病一例

王族 王媛 宋海慶

KeyWords: Mitochondrial encephalomyopathies; Infarction,middle cerebral artery；Mitochondrial encephalomyopathy,lactic acidosis,with stroke-like episodes

線粒體腦肌病(mitochondrial encephalomyopathy，ME)多發(fā)于50歲以下的患者，而50歲以上起病者相對少見。對于中年起病，且存在多種動脈粥樣硬化危險因素的患者，應(yīng)及時考慮ME，以避免誤診。

患者女，53歲。主因“頭痛12 d，加重伴肢體抽搐1 d”于2017年10月18日收入首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科?；颊呒韧吧窠?jīng)性耳聾”病史30年，高血壓病史6年(服用福辛普利10 mg，1次/d降壓治療，血壓控制于120/60 mmHg左右，1年前停藥),糖尿病史4年(規(guī)律服用二甲雙胍0.5 g，2次/d降血糖治療，控制空腹血糖于7 mmol/L左右，餐后2 h血糖11～14 mmol/L)，右側(cè)額頂顳島葉腦梗死(圖1a，1b)病史1年。入院前12 d患者勞累后出現(xiàn)頭痛，為頭頂部持續(xù)性脹痛感，無發(fā)熱流涕，無言語錯亂、行為異常，無惡心嘔吐，休息后好轉(zhuǎn)。后頭痛間斷發(fā)作，性質(zhì)同前。入院前5 d患者頭痛持續(xù)不緩解，于外院行頭部MR檢查，示右側(cè)顳枕葉擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(FLAIR)序列高信號，信號沿皮質(zhì)分布(圖1c，1d)，未接受相關(guān)治療。入院前3 d行走時頭部不慎撞及門框(側(cè)別不詳)，于本院急診就診，體格檢查,示左側(cè)視野缺損，雙側(cè)面紋對稱，四肢肌力Ⅴ級。入院前1 d患者于本院急診無明顯誘因突發(fā)左上肢抽搐，頭頸左轉(zhuǎn)，雙眼向左側(cè)凝視，呼之不應(yīng)，無小便失禁。10 s后自行緩解，醒后不能回憶。后肢體抽搐反復(fù)出現(xiàn)，表現(xiàn)同前，予以靜脈推注10 mg地西泮、肌內(nèi)注射0.1 g苯巴比妥后，仍有反復(fù)發(fā)作，每次持續(xù)10～20 s，發(fā)作間隔縮短為5 min。予以地西泮50 mg溶于500 ml等滲鹽水中以30 ml/h靜脈滴注維持，抽搐未再發(fā)作。但遺留左側(cè)肢體無力，反應(yīng)遲鈍。入院體格檢查：血壓143/86 mmHg，嗜睡，雙耳聽力下降，反應(yīng)遲鈍，語速慢；雙眼左側(cè)視野缺損，雙側(cè)瞳孔等大等圓，光反射靈敏，雙眼球向右側(cè)凝視；左側(cè)額紋稍淺，左側(cè)鼻唇溝淺，口角右偏，伸舌居中；左上肢肌力0級，左下肢Ⅳ級，右肢肌力Ⅴ級；四肢腱反射未引出，病理征陰性；感覺檢查基本正常；共濟(jì)體格檢查不合作；腦膜刺激征陰性。美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分[1]11分。實驗室檢查：空腹血糖7.8 mmol/L，糖化血紅蛋白6.1%；低密度脂蛋白膽固醇1.05 mmol/L；肌酸激酶 298 IU/L；超敏C反應(yīng)蛋白14.57 mg/L；動脈血乳酸1.1 mmol/L；乳酸、丙酮酸最小運(yùn)動試驗陰性。血常規(guī)、便常規(guī)、同型半胱氨酸、乙肝五項、抗體三項、凝血四項、紅細(xì)胞沉降率、降鈣素原、風(fēng)濕三項、免疫五項、抗核抗體、抗心磷脂抗體、抗中性粒細(xì)胞抗體等均在正常范圍內(nèi)。腦脊液相關(guān)檢測未見明顯異常。頭部MRI平掃+擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)+增強(qiáng)：右側(cè)頂枕顳葉DWI、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(FLAIR)序列高信號，考慮為新發(fā)梗死改變；左側(cè)小腦半球亞急性期梗死可能(圖1e，1f)。頭頸部CT血管成像(CTA)示右側(cè)大腦中動脈M1分支、M2段局部中度狹窄；雙側(cè)大腦后動脈多發(fā)重度狹窄。頭部磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy,MRS)示右側(cè)枕葉病灶區(qū)于約1.35 ppm處可見倒置雙峰(圖2)。肌電圖檢查示神經(jīng)源性損害，誘發(fā)電位未見明顯異常?；驒z測示線粒體基因組chrM:3243位點(diǎn)存在突變(圖3)。確定診斷：ME伴乳酸中毒和卒中樣發(fā)作(ME,lactic acidosis,and stroke-like episodes，MELAS)綜合征，癥狀性癲癇，腦動脈多發(fā)狹窄，右側(cè)大腦中動脈M1段分支、M2段局部中度狹窄，雙側(cè)大腦后動脈多發(fā)重度狹窄，上呼吸道感染，高血壓1級(極高危)，2型糖尿病。予以保護(hù)線粒體對癥治療及抗血小板聚集、調(diào)脂穩(wěn)定斑塊、改善循環(huán)等支持治療后，患者左側(cè)同向性偏盲、左側(cè)凝視麻痹、左側(cè)中樞性面癱及左肢偏癱漸恢復(fù)。出院時頭部MR影像示右側(cè)顳頂枕葉梗死病灶較前減輕(圖1g，1h)，NIHSS評分2分。

討論ME是一組由各種原因使線粒體DNA和(或)核DNA發(fā)生基因突變，細(xì)胞內(nèi)線粒體的結(jié)構(gòu)與功能異常，從而累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肌肉組織的疾病總稱[2]，發(fā)病率為(10～16)/10萬人[3]，其中MELAS是常見類型。

MELAS病理生理學(xué)的核心改變是線粒體氧化磷酸化障礙，細(xì)胞的能量不足，不能維持其正常的生理功能，產(chǎn)生氧化應(yīng)激，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。遺傳研究報道，約80%的MELAS病例是由線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)RNA亮氨酸的3243位點(diǎn)由A變?yōu)镚(A→G3243)引起[4]。此病可因感染、勞累、饑餓、情緒緊張而加重或復(fù)發(fā)。臨床表現(xiàn)方面，MELAS多為母系遺傳，患者大多有局灶性神經(jīng)功能缺損的相關(guān)病史，如驚厥、偏癱、偏盲等卒中樣發(fā)作，反復(fù)頭痛，反復(fù)嘔吐或癲癇發(fā)作[5]。早期的典型表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的頭痛、頭暈、惡心、嘔吐，易疲勞，可伴有視力下降，神經(jīng)性聽力下降，身材矮小、智能落后。卒中樣發(fā)作是本病的核心癥狀，發(fā)作時其臨床表現(xiàn)與缺血性卒中相似，但癥狀多為可逆性。癲癇癥狀常反復(fù)發(fā)作，初始為單純性部分發(fā)作，逐漸進(jìn)展為全身性發(fā)作。另一種常見臨床表現(xiàn)為偏頭痛，據(jù)文獻(xiàn)報道，77%的MELAS患者可有偏頭痛或者其他形式的頭痛，15%的患者頭痛是其臨床首發(fā)癥狀[6]。

MELAS具有特征性的影像學(xué)表現(xiàn)[7]。頭部CT和MRI可表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)皮質(zhì)、皮質(zhì)下多發(fā)病灶，呈缺血樣異常信號，無增強(qiáng)效應(yīng)。當(dāng)影像學(xué)表現(xiàn)符合多發(fā)性、多變性及病變與血管分布區(qū)不一致性等特征時，支持ME診斷。另一種影像學(xué)檢查是MRS，MRS是目前唯一能無創(chuàng)性分析活體組織代謝和生化改變的技術(shù)。MELAS由于線粒體基因缺陷導(dǎo)致代謝異常，組織細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)乳酸堆積，正常腦實質(zhì)、病灶區(qū)甚至腦脊液內(nèi)可見因乳酸水平增高而出現(xiàn)的典型乳酸鹽峰，以1.33 ppm附近出現(xiàn)雙乳酸波峰為其主要特征，NAA/Cr及NAA峰值可稍減低或正常，Cho及Cr峰值正常。

血清及腦脊液的乳酸水平對線粒體疾病的診斷也起著重要作用。血中乳酸水平升高，乳酸/丙酮酸比值>20時，強(qiáng)烈提示線粒體呼吸鏈氧化酶功能障礙。腦脊液中乳酸水平提高常提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。研究顯示，線粒體肌病患者運(yùn)動時肌肉靜脈血氧飽和度明顯低于其他肌肉疾病患者和健康受試者，表明前臂運(yùn)動試驗可作為本病的診斷篩查工具[8]。肌肉活檢是確定ME診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。破碎紅纖維、血管琥珀酸脫氫酶反應(yīng)增強(qiáng)和肌纖維細(xì)胞色素C氧化酶缺失是診斷線粒體病的重要病理學(xué)依據(jù)[9]，但肌肉活檢正常并不能排除線粒體病的診斷。

本例患者為中年女性，表現(xiàn)為卒中樣起病，合并多種動脈粥樣硬化危險因素，否認(rèn)類似家族遺傳病史，血管檢查是顱內(nèi)多發(fā)血管狹窄，頭部MRI示多發(fā)缺血性改變，且病變部位用相應(yīng)部位的狹窄血管能夠解釋，因此入院診斷首先考慮急性腦梗死。但追問病史，患者1年前有類似發(fā)作，勞累后起病，病變部位相似，按“急性腦梗死”治療后癥狀改善，后按照缺血性腦血管病給予標(biāo)準(zhǔn)化二級預(yù)防，仍有臨床事件發(fā)生，呈“緩解-復(fù)發(fā)”特點(diǎn)。且出現(xiàn)頭痛、癲癇發(fā)作、認(rèn)知功能減退等表現(xiàn)，既往"神經(jīng)性耳聾"病史、雙耳聽力下降，MR提示缺血性病灶沿皮質(zhì)分布。因此，我們對本例患者進(jìn)行了進(jìn)一步檢查，MRS發(fā)現(xiàn)倒置乳酸雙峰，基因檢測示線粒體基因組chrM:3243位點(diǎn)存在突變，屬于線粒體基因組66種已報道明確致病突變，支持MELAS診斷。但病例患者血乳酸水平未見明顯增高，肌電圖未見肌源性損害證據(jù)，未能進(jìn)行肌肉活檢，因此未能發(fā)現(xiàn)肌肉損傷的證據(jù)。

50歲以下起病的MELAS患者臨床表現(xiàn)各異但相對典型[10]，而50歲以上起病相對少見。MELAS綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)要求在40歲之前出現(xiàn)卒中樣發(fā)作、腦病(癲癇或癡呆)、血乳酸酸中毒或骨骼肌活檢中出現(xiàn)不規(guī)則的紅色纖維。然而，不符合這類標(biāo)準(zhǔn)的病例數(shù)量不斷增加[11]。MELAS在遺傳學(xué)和臨床表現(xiàn)上具有廣泛的異質(zhì)性。基因突變與臨床表型之間的關(guān)系尚不清楚。先進(jìn)的MRI序列可提供該疾病的相關(guān)信息。肌肉活檢和基因檢測對MELAS的診斷有重要價值。MELAS涉及多個系統(tǒng)，臨床癥狀多變，反復(fù)發(fā)作。MELAS患者的預(yù)后取決于及時診斷。因此，對MELAS的整體診斷應(yīng)基于母體遺傳家族史、臨床表現(xiàn)以及序列MRI、肌肉活檢和遺傳學(xué)的發(fā)現(xiàn)。而對于中年起病，存在多種動脈粥樣硬化危險因素的患者，且存在多發(fā)腦血管狹窄，如出現(xiàn)卒中樣表現(xiàn)，應(yīng)動態(tài)觀察臨床癥狀、頭部MRI演變特點(diǎn)，警惕線粒體疾病與腦血管狹窄疾病共存的可能，提高對于線粒體疾病的認(rèn)識與診療水平。