基于數(shù)據(jù)挖掘張玉珍治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的用藥規(guī)律研究*

馮 麗，陽(yáng)純平，李 禺，廖慧慧

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣州 510405)

張玉珍教授是全國(guó)著名中醫(yī)婦科學(xué)家羅元愷教授的學(xué)術(shù)繼承人，第五批全國(guó)老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師，業(yè)醫(yī)50余年，治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)豐富，其醫(yī)案的積累多以個(gè)案形式，缺乏系統(tǒng)的歸納整理和數(shù)據(jù)挖掘。本研究旨在通過(guò)臨床病例的采集和相關(guān)資料的查閱，借助中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)進(jìn)行梳理統(tǒng)計(jì)分析，挖掘其治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨證用藥規(guī)律，傳承其學(xué)術(shù)思想。

1 資料與方法

1.1 處方來(lái)源

收集2013年1月1日至2018年1月30日廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院張玉珍教授門診治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的152首處方。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合人民衛(wèi)生出版社《婦產(chǎn)科學(xué)》第七版[1]復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診斷標(biāo)準(zhǔn)；病歷資料完整可查；參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[2]療效評(píng)定為好轉(zhuǎn)或治愈的病例。排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；精神異?；驘o(wú)法合作者。

1.3 處方錄入與核對(duì)

參照《中國(guó)藥典》[3]的中藥名稱，將中藥名稱進(jìn)行規(guī)范化統(tǒng)一。將符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)的處方錄入由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供的“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)”(V5.2)軟件，錄入后由兩人負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)審核，以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

1.4.1 頻次統(tǒng)計(jì)分析 將方劑中每味藥的頻次從大到小排序，將“頻次統(tǒng)計(jì)”結(jié)果導(dǎo)出。

1.4.2 組方規(guī)律分析 “支持度個(gè)數(shù)”設(shè)為115(75%)，“置信度”設(shè)為0.95，按藥物組合出現(xiàn)頻次進(jìn)行降序，同時(shí)分析藥物間的規(guī)則，實(shí)現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)可視化展示。

1.4.3 新方分析 選擇相關(guān)度10、懲罰度4進(jìn)行聚類分析(核心算法包括改進(jìn)的互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類)，挖掘治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的新組方。

2 結(jié)果

2.1 藥物使用頻次統(tǒng)計(jì)

表1顯示，對(duì)錄入數(shù)據(jù)庫(kù)的152首處方中的藥物進(jìn)行“頻次統(tǒng)計(jì)”，共計(jì)69味。按照頻次從高至低排序，使用頻次在30次以上的有16味。

表1 處方中藥使用情況比較(頻次≥30)

2.2 用藥四氣五味統(tǒng)計(jì)

圖1顯示，統(tǒng)計(jì)152首方劑中各藥的“四氣五味”歸屬，可以得出藥物以溫性、甘味為主。

圖1 使用中藥在四氣五味中所占比重

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的藥物組合規(guī)律分析及網(wǎng)絡(luò)展示

表2、3圖2顯示，設(shè)定支持度為115，共有8味核心中藥，這8味中藥的核心組合共有21組數(shù)據(jù)，按照出現(xiàn)頻次由高至低排序，可看作是治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)最常用、最核心的組合；根據(jù)表2所得藥對(duì)組合，采用參數(shù)“置信度”，對(duì)所得出藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。將支持度≥75%體現(xiàn)的用藥模式中所包含的藥物間的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)化展示。

2.4 基于無(wú)監(jiān)督的熵聚類的新方分析

表4顯示，以改進(jìn)的互信息法藥物間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ)，依據(jù)方劑數(shù)量、綜合經(jīng)驗(yàn)判斷和不同參數(shù)提出數(shù)據(jù)預(yù)讀，設(shè)置相關(guān)度10、懲罰度為4，演變出8首新方。

表2 處方中藥組合頻次情況比較

表3 處方中藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則情況比較(置信度≥0.95)

圖2 藥物之間的關(guān)聯(lián)性網(wǎng)絡(luò)化展示

序號(hào)候選新處方1烏藥-菟絲子-黨參-郁金-澤瀉2茯苓-酸棗仁-石菖蒲-首烏藤3茯苓-炙甘草-茯神-丹參-郁金-澤瀉4郁金-淫羊藿-柴胡-丹參-菟絲子5茵陳-麥芽-巴戟天-丹參-菟絲子-澤瀉6枸杞子-香附-杜仲-白術(shù)7山茱萸-女貞子-山藥-白術(shù)-川芎-淫羊藿8川芎-女貞子-淫羊藿-山藥-柴胡-黨參

3 討論

用藥頻次顯示，張玉珍治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)常用藥物中前16位主要由以下5類藥物組合而成：健脾益氣藥：茯苓、白術(shù)、黨參、炙甘草、黃芪；補(bǔ)血養(yǎng)陰藥：當(dāng)歸、白芍、熟地黃；溫補(bǔ)腎陽(yáng)藥：巴戟天、杜仲、淫羊藿、菟絲子；補(bǔ)腎益陰藥：枸杞子、山茱萸；活血行氣理氣藥：川芎、香附。張玉珍根據(jù)多年的臨證經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病機(jī)為脾腎虧損，沖任不固。《女科百問(wèn)》云：“若妊娠常腰疼者，喜墮胎也，蓋腰為腎府，女子以系胎也?！笨梢?jiàn)，妊娠的受精、種植與維持均以腎為基礎(chǔ)?！陡登嘀髋啤分刑岢觯骸捌⒎窍忍熘畾獠荒芑?，腎非后天之氣不能生，補(bǔ)腎而不補(bǔ)脾，則腎之精何以遽生也。”故胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育需要腎精的滋養(yǎng)與腎氣的固攝，而腎氣的充盛離不開(kāi)后天的脾胃運(yùn)化滋養(yǎng)。后天脾不足，則氣血生化之源匱乏，無(wú)以養(yǎng)胎。張景岳認(rèn)為：“凡胎孕不固，無(wú)非氣血損傷之病，蓋氣虛則提攝不固，血虛則灌溉不周”，可見(jiàn)脾腎虧損、沖任不足乃本病發(fā)生的重要原因。正如《女科經(jīng)綸》中將妊娠與脾腎的關(guān)系形象地描述為：“養(yǎng)胎全在脾腎，譬猶鐘懸于梁，梁軟則鐘下墜，折則墮矣也。”

遣方用藥上，藥物組合規(guī)律分析及網(wǎng)絡(luò)展示可以看出，最為核心的藥物是當(dāng)歸、茯苓、菟絲子、白芍、川芎、黨參、熟地黃、白術(shù)。以藥測(cè)方，可知主方為毓麟珠。毓麟珠出自《景岳全書(shū)·婦人規(guī)·子嗣類》，張景岳在本篇中論述了孕育機(jī)理：“調(diào)經(jīng)種子之法，亦惟以填補(bǔ)命門，顧惜陽(yáng)氣為主。然精血之都在命門，而精血之源又在二陽(yáng)心脾之間”，體現(xiàn)其學(xué)術(shù)上重視健脾溫腎。而從藥物四氣五味的規(guī)律分析，也體現(xiàn)了張玉珍在治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)時(shí)提倡張氏思想，甘以補(bǔ)益健脾，溫以調(diào)沖填精。常用的核心藥物組合中，當(dāng)歸味辛甘、氣溫，其味甘而重故能補(bǔ)血，其氣輕而辛，故能行血、補(bǔ)中有動(dòng)?！侗静莩缭分^：“凡藥皆可煮飲，獨(dú)當(dāng)歸言煮汁飲之者，以中焦取汁變化而赤，則為血”，故當(dāng)歸為養(yǎng)血補(bǔ)血要藥。茯苓味甘淡、性平，甘以入脾。《名醫(yī)別錄》中記載其“長(zhǎng)陰，益氣力，保神守中。”菟絲子味甘辛，氣微溫，寄生空中，絲莖繚繞，張錫純?cè)凇夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》記載：“或流產(chǎn)，或不流產(chǎn)，不盡關(guān)于妊婦身體之強(qiáng)弱，實(shí)兼視所受之胎善吸取其母之氣化否也。由斯而論，愚于千百味藥中，得一最善治流產(chǎn)之藥，乃菟絲子是也?！敝嗅t(yī)傳承輔助平臺(tái)的總結(jié)反映了張玉珍在治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)時(shí)提倡“預(yù)培其損”的原則，主張?jiān)俅稳焉锴氨茉?個(gè)月經(jīng)周期，以甘溫之品補(bǔ)其虛損，再次妊娠后積極安胎，治療過(guò)程中注重健后天之脾以益氣生血養(yǎng)胎，補(bǔ)先天之腎以填精固沖安胎。

同時(shí)運(yùn)用復(fù)雜系統(tǒng)的熵方法，進(jìn)行以關(guān)聯(lián)為核心的隱形經(jīng)驗(yàn)分析。基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類法，演化得出張玉珍治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的新處方，其緊扣脾腎不足、沖任不固為基本病機(jī)，注重肝脾腎三臟論治，根據(jù)補(bǔ)氣、養(yǎng)血、滋陰、溫腎、健脾、疏肝、安神等選藥配伍。新處方重在隱性經(jīng)驗(yàn)分析，結(jié)合頻次為核心的顯性經(jīng)驗(yàn)分析，可看出其用藥具有多樣性和集中性。處方1、4提示，在健脾溫腎基礎(chǔ)上，結(jié)合婦女多氣多郁特點(diǎn)，且多次流產(chǎn)對(duì)婦女心理的不良影響，用藥注重疏肝解郁，如疏肝理氣多用柴胡、香附、烏藥、郁金、麥芽等。然補(bǔ)益藥與疏泄藥用量較殊，補(bǔ)益之品多而重，疏肝行氣之品往往少而輕，體現(xiàn)重補(bǔ)益輕攻伐的思想。處方7中以山茱萸滋補(bǔ)肝腎，山藥、白術(shù)健脾補(bǔ)虛，女貞子滋腎育陰，淫羊藿溫腎陽(yáng)，如此則陰陽(yáng)雙調(diào)，加之川芎行氣活血?jiǎng)t補(bǔ)而不滯，該方體現(xiàn)了張玉珍在治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中重視腎陰腎陽(yáng)，為臨床診治該類疾病提供了參考。

綜上，本研究基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)分析張玉珍治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)辨治經(jīng)驗(yàn)，得到的核心藥物為當(dāng)歸、茯苓、菟絲子、白芍、川芎、黨參、熟地黃、白術(shù)。這些核心藥物及組合體現(xiàn)其治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)強(qiáng)調(diào)從“脾腎不足，沖任不固”論治，確立了“補(bǔ)氣血、固沖任、溫腎氣、健脾胃”的治療思路。本研究挖掘出張玉珍治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床方藥規(guī)律，為臨床治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)用藥、治療思路及其學(xué)術(shù)思想的繼承和發(fā)揚(yáng)進(jìn)行了有益的探索。