西那卡塞聯(lián)合骨化三醇對MHD尿毒癥繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者礦物質(zhì)及骨代謝的影響*

鹿冬梅， 楊沿浪， 王金寶， 童昌軍， 高潮清， 周健美

(皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院 血液凈化中心， 安徽 蕪湖 241001)

尿毒癥繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(SHPT)是終末期腎病(ESRD)患者在維持性血液透析(MHD)期間常見、且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，SHPT以鈣磷等礦物質(zhì)代謝紊亂、血清全段甲狀旁腺激素(iPTH)升高為主要表現(xiàn)，可增加患者血管鈣化及死亡的風(fēng)險[1-2]。SHPT多表現(xiàn)為高轉(zhuǎn)運(yùn)型骨病，患者骨代謝明顯增強(qiáng)，患者易發(fā)生骨質(zhì)疏松及骨折[3]。藥物仍是目前治療SHPT的主要療法，采用以骨化三醇為代表的活性維生素D受體激動劑(VDRAs)進(jìn)行沖擊治療能夠有效降低患者iPTH的分泌，起到一定的治療效果，但也容易誘發(fā)高鈣、高磷血癥，會導(dǎo)致患者血管鈣化及骨病發(fā)生風(fēng)險升高，同時，該療法對部分重度SHPT患者無明顯療效，需行甲狀旁腺手術(shù)切除(PTX)進(jìn)行治療[4]。有研究發(fā)現(xiàn)，西那卡塞等鈣敏感受體(CaSR)激動劑對重度SHPT患者具有一定的療效，使患者避免了PTX[5]。目前，西那卡塞聯(lián)合骨化三醇對SHPT患者影響的研究多集中于礦物質(zhì)代謝的改變，而對血iPTH水平、骨代謝指標(biāo)及骨密度(BMD)變化的研究較少。本研究采用西那卡塞聯(lián)合骨化三醇對MHD繼發(fā)SHPT患者進(jìn)行治療，觀察治療前后患者礦物質(zhì)及骨代謝指標(biāo)的變化，報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2015年1月-2018年1月行MHD治療繼發(fā)SHPT患者92例，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～75歲，性別不限；(2)MHD>6個月，透析方案為3次/周，4 h/次，透析充分性(KT/V)≥1.2；(3)符合SHPT診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，血iPTH為300～1 000 ng/L，離子選擇電極法測得血清鈣磷乘積<4.52 mmol2/L2；(4)預(yù)計生存時間>6個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)者；(2)具有明確手術(shù)指征者；(3)合并嚴(yán)重心、腦、肝及腎等重要器官功能障礙者；(4)合并嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；(5)合并嚴(yán)重感染、惡性腫瘤者；(6)具有認(rèn)知功能障礙、癲癇病史或精神疾病史者；(7)對本研究用藥過敏或不耐受者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者均自愿參與并簽署知情同意書?；颊甙措S機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對照組，每組46例，兩組患者的年齡、性別、透析時間、原發(fā)病等比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組MHD治療繼發(fā)SHPT患者一般資料比較(n,%)Tab.1 Comparison of general condition of patients in the two groups

1.2 治療方法

1.2.1MHD方案 兩組患者均采用碳酸氫鹽透析液標(biāo)準(zhǔn)化血液透析治療，鈉濃度140 mmol/L、鈣濃度1.5 mmol/L，透析液流量500 mL/min，血流量200～280 mL/min，透析時間為4 h/次，透析頻率為3次/周。兩組患者透析期間均予以低磷飲食。

1.2.2藥物治療 對照組參照文獻(xiàn)[7-8]采用標(biāo)準(zhǔn)化骨化三醇進(jìn)行沖擊治療。 血清iPTH在300～500 ng/L患者給予口服骨化三醇膠囊0.5～1.5 μg/次、1次/d。 血清iPTH在501～1 000 ng/L患者給予口服骨化三醇膠囊1.0～2.0 μg/次、2次/周，血清iPTH>1 000 ng/L患者給予口服骨化三醇膠囊2.5～5.0 μg/次、2次/周；根據(jù)血清iPTH水平每2～4周進(jìn)行1次劑量調(diào)整，維持治療12周， iPTH達(dá)標(biāo)時逐步減停藥。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用鹽酸西那卡塞口服，初始劑量為25 mg/d，此后根據(jù)iPTH水平每2～4周進(jìn)行1次劑量調(diào)整，最大劑量不超過75 mg/d，維持治療12周，如血清鈣≤1.8 mmol/L則停用西那卡塞，繼續(xù)應(yīng)用骨化三醇維持治療。

1.3 觀察指標(biāo)

于治療前，治療4、12及24周時，采用日立7600型全自動生化分析儀以比色法檢測血清鈣及血清磷，采用放射免疫分析儀法檢測血清iPTH；于治療前及12周時，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清堿性磷酸酶(ALP)、骨保護(hù)素(OPG)及β-膠原蛋白(β-CTX)水平，于治療前及24周時，采用DPX-L雙能X線吸收儀測定患者的腰椎L2～4及股骨頸的BMD。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 血清鈣水平

治療前，兩組血清鈣水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療4、12及24周時，各iPTH水平的觀察組血清鈣比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后對照組則有輕度升高趨勢，但組內(nèi)及組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 各組治療前后血清鈣水平比較Tab.2 Comparison of blood calcium levels before and after treatment in each group

2.2 血清磷水平

治療前，兩組患者血清磷比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；與治療前比較，治療后各iPTH水平觀察組患者血清磷水平顯著下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，對照組則有輕度升高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后各iPTH水平同時點(diǎn)觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后血清磷水平比較Tab.3 Comparison of blood phosphorus levels before and after treatment in each group

注：(1)與同iPTH水平同組治療前比較，P<0.05；(2)與同iPTH水平對照組比較，P<0.05。

2.3 血清iPTH水平

治療前，兩組患者血清iPTH比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療4、12及24周時均顯著降低，且同時點(diǎn)、同等基線iPTH的觀察組血清iPTH水平顯著低于對照組(P<0.05)，iPTH水平達(dá)標(biāo)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后iPTH水平及達(dá)標(biāo)率比較Tab.4 Comparison of iPTH levels before and after treatment in each group

注：(1)與同iPTH水平同組治療前比較，P<0.05；(2)與同iPTH水平對照組比較，P<0.05。

2.3 血清ALP、OPG及β-CTX水平

治療前，同iPTH水平2組患者血清ALP、OPG及β-CTX水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，同iPTH水平兩組患者血清3項指標(biāo)均顯著下降，且觀察組均顯著低于對照組(P<0.05)。見表5。

組別基線iPTH(ng/L)例數(shù)ALP(U/L)治療前治療后OPG(ng/L)治療前治療后β-CTX(μg/L)治療前治療后觀察組300～50015113.24±18.25 70.36±13.21(1)(2)75.32±9.14 66.31±8.21(1)(2)1.53±0.520.82±0.11(1)(2)501～1 00017188.14±22.9198.75±10.21(1)(2)84.16±12.1971.36±7.04(1)(2)2.01±0.641.44±0.32(1)(2)>1 00014714.21±97.25161.43±50.01(1)(2)99.32±15.2180.32±9.11(1)(2)3.95±1.132.03±0.56(1)(2)對照組300～50014111.09±16.4190.21±15.64(1)74.01±8.5370.17±8.82(1)1.49±0.511.26±0.40(1)501～1 00020190.47±21.85162.14±16.69(1)85.01±13.1780.32±9.17(1)2.03±0.671.71±0.43(1)>1 00012716.17±99.43603.31±85.74(1)97.27±13.3686.95±9.96(1)4.02±1.173.07±0.95(1)

注：(1)與同iPTH水平同組治療前比較，P<0.05；(2)與同iPTH水平對照組比較，P<0.05。

2.4 BDM

治療前及治療24周時，兩組相同iPTH水平患者腰椎、骨盆及股骨頸BDM比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

組別基線iPTH(ng/L)nL1～4腰椎治療前治療后股骨頸治療前治療后觀察組300～500151.04±0.341.06±0.361.00±0.161.03±0.17501～1 000170.92±0.300.93±0.310.85±0.150.88±0.17>1 000140.81±0.150.82±0.160.78±0.130.79±0.12對照組300～500141.05±0.361.06±0.371.02±0.171.01±0.18501～1 000200.95±0.310.92±0.330.88±0.130.89±0.15>1 000120.82±0.160.80±0.140.79±0.140.76±0.13

3 討論

MHD繼發(fā)SHPT的病理生理特征為PTH分泌過多及甲狀旁腺肥大增生等，可損害神經(jīng)、骨骼及血液等多系統(tǒng)，將增加骨質(zhì)疏松、骨折等骨病發(fā)生風(fēng)險，且可增加心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險[9-10]?，F(xiàn)已證實(shí)，SHPT是影響MHD患者死亡率的獨(dú)立危險因素[11]。維持血清鈣達(dá)標(biāo)并降低高磷血癥是SHPT治療的關(guān)鍵，VDRAs藥物骨化三醇是當(dāng)前臨床治療SHPT的一線藥物，可有效抑制PTH的合成與分泌而降低iPTH水平，但長期使用可導(dǎo)致血清鈣、血清磷水平升高，增加心血管鈣化及骨病發(fā)生風(fēng)險[12]。雖然磷結(jié)合劑輔助VDRAs治療SHPT可在一定程度上降低血清磷，但對臨床預(yù)后的影響并不明確[13]。此外，部分患者由于初期未及時診斷和治療，當(dāng)發(fā)展為嚴(yán)重的SHPT時，對VDRAs藥物的敏感性較低甚至產(chǎn)生抵抗，往往需行PTX或介入治療。擬鈣劑西那卡塞作為一種CaSR激動劑，可模擬鈣作用于機(jī)體，變構(gòu)激活CaSR而降低其活化閾值，提高其對細(xì)胞外鈣離子的敏感性，抑制PTH的合成與分泌。同時，活化CaSR有利于血清鈣離子轉(zhuǎn)移至骨內(nèi)，從而降低血清Ca及血清P水平，減少破骨細(xì)胞的形成以及骨質(zhì)吸收，抑制甲狀旁腺細(xì)胞及腺體的增生[14]。周凌輝等[15]認(rèn)為，西那卡塞與骨化三醇聯(lián)用可在一定程度上減少骨化三醇用量，減少其所致血清Ca或血清P升高風(fēng)險，在一定程度上具有相互彌補(bǔ)的作用。但兩藥聯(lián)用在降低iPTH水平和減少高磷血癥、高鈣血癥的有效性，降低骨病的發(fā)生風(fēng)險等方面是否優(yōu)于單用VADRAs治療仍存在一定爭議。Pronai等[16]則認(rèn)為，SHPT應(yīng)用西那卡塞治療的效果受諸多因素的影響，尤其是基線iPTH水平越高者經(jīng)西那卡塞治療后的達(dá)標(biāo)率越低，可能與病情嚴(yán)重程度有關(guān)。因此，探討不同基線iPTH水平患者的聯(lián)合用藥治療效果及對礦物質(zhì)、骨代謝的影響非常必要。

本研究結(jié)果顯示，觀察組與對照組不同基線iPTH患者中，iPTH水平在治療后的近期iPTH達(dá)標(biāo)率存在一定差異?；€iPTH在300～500 ng/L 時，兩組患者24周達(dá)標(biāo)率均較高，在501～1 000 ng/L時有所降低，而>1 000 ng/L患者中兩組的達(dá)標(biāo)率均更低，這與Komaba等[17]研究結(jié)果相符。雖然兩組的近期iPTH達(dá)標(biāo)率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但觀察組的iPTH水平始終顯著低于對照組(P<0.05)，表明聯(lián)合用藥方案可能能夠更好地抑制iPTH的分泌。同時，隨著療程的延長，兩組的iPTH水平均程序持續(xù)減低趨勢，且基線iPTH<1 000 ng/L者多在治療12周時iPTH降低率達(dá)50%，而>1 000 ng/L者則需要更長療程，幾乎到24周時降幅才達(dá)50%，而基線iPTH水平較高時可能需要延長療程方可提高控制率。同時，觀察組在治療后血清Ca水平整體變化不明顯，認(rèn)為西那卡塞的應(yīng)用不易造成低鈣血癥。本研究結(jié)果還顯示，治療后觀察組血清P均呈下降趨勢，而對照組略有升高，這與兩藥的作用機(jī)理相符。進(jìn)一步證實(shí)西那卡塞的應(yīng)用能夠抑制VDRAs所致血清P升高，降低血清P水平[18]。

SHPT多表現(xiàn)為高轉(zhuǎn)運(yùn)型骨病，高水平PTH可激活成骨以及破骨細(xì)胞而導(dǎo)致骨合成及分解代謝均增強(qiáng)，促進(jìn)骨重建[19]。既往對MHD伴SHPT患者骨代謝的研究多為現(xiàn)狀研究，缺乏在治療結(jié)果中的檢測，或僅限于反應(yīng)成骨細(xì)胞功能的ALP的觀察，難以全面評價患者的骨代謝變化。OPG是一種腫瘤壞死因子受體，能夠與核因子κB受體活化因子(RANK)競爭性結(jié)合其配體RANKL而抑制破骨細(xì)胞的分化、成熟，從而抑制骨吸收。β-CTX主要由成熟Ⅰ型膠原蛋白部分降解生成，反映破骨細(xì)胞活性及骨吸收狀態(tài)，研究顯示其在SHPT患者中明顯升高，且iPTH>800 ng/L時其水平更高[20]。本研究中，患者治療前的ALP、OPG及β-CTX均處于高表達(dá)狀態(tài)，且隨iPTH基線水平的增高呈上升趨勢，以基線iPTH>1 000 ng/L者最高。提示SHPT患者具有明顯的骨轉(zhuǎn)運(yùn)異常，且基線iPTH越高時患者的骨合成及分解代謝越強(qiáng)。治療后，觀察組與對照組患者的血清ALP、OPG及β-CTX水平均有不同程度的降低，且觀察組顯著低于對照組，且在基線iPTH越低患者中各指標(biāo)水平越低(P<0.05)。說明西那卡塞與骨化三醇聯(lián)用能夠改善患者的骨代謝狀態(tài)，可能對預(yù)防或延緩骨質(zhì)疏松等骨病的發(fā)生具有積極意義。Moe等[21]研究顯示，在>65歲老年MHD患者中輔助應(yīng)用西那卡塞后骨折發(fā)生率為6%，低于未用西那卡塞組的8.6%；Behets等[22]多中心研究亦顯示，西那卡塞用于SHPT治療1年后，骨組織病理異常得以改善，且有20%左右的患者異常骨組織形態(tài)學(xué)得以恢復(fù)正常。上述研究結(jié)論與本研究相互佐證，提示西那卡塞對高轉(zhuǎn)運(yùn)骨病具有潛在防治作用。MHD患者由于異常礦物質(zhì)及骨代謝，可引起骨強(qiáng)度異常，而BMD是評價骨強(qiáng)度的重要指標(biāo)。本研究中，兩組治療后BMD雖有輕微改善，但并不明顯，且組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)?？紤]為SHPT患者鈣磷代謝及骨代謝異常的改善在一定程度上有利于BMD的改善，但BMD的改善是一個長期的過程，而本研究樣本較小且觀察時間尚短，藥物對其的影響仍不得而知。

綜上，西那卡塞與骨化三醇聯(lián)用治療不同iPTH基線水平MHD繼發(fā)SHPT患者均可維持血清鈣在正常范圍內(nèi)，不易發(fā)生低鈣血癥，且可有效降低血清P及iPTH水平，長期應(yīng)用對患者的骨代謝狀態(tài)具有一定的改善作用，但對高iPTH患者而言短期內(nèi)iPTH達(dá)標(biāo)率較低，可能需要更長療程的治療，部分患者可能仍需考慮手術(shù)或介入治療。由于本研究樣本有限，隨訪時間較短，且在心血管及骨病終點(diǎn)事件的評估方面存在缺陷，還有待進(jìn)一步研究完善。