甲狀旁腺切除術(shù)對尿毒癥繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進癥的治療效果*

吳勐,章宇,林春,林沖云,邱泱

(福建醫(yī)科大學(xué)附屬龍巖第一醫(yī)院 腎臟內(nèi)科,福建 龍巖 364000)

慢性腎臟病 (chronic kidney disease,CKD) 己成為全球性的公共衛(wèi)生問題[1]。尿毒癥繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進癥 (secondary hyperparathyroidism,SHPT) 是終末期腎臟病 (end stage renal disease,ESRD)，尤其是尿毒癥維持性血液透析(MHD)患者最常見的并發(fā)癥[2]，常常表現(xiàn)為甲狀旁腺腺體增大、全段甲狀旁腺素 (intact parathyroid hormone,iPTH) 水平升高、鈣磷紊亂、堿性磷酸酶(alkaline phosphatsae,AKP)異常，血管鈣化、異位軟組織鈣化、骨痛、骨骼畸形、皮膚瘙癢、血紅蛋白(hemoglobulin,Hb)含量下降及頑固性高血壓等。有研究發(fā)現(xiàn)，SHPT 是患者發(fā)生心腦血管病死亡和全因死亡的獨立危險因素，嚴重影響患者的生活質(zhì)量及遠期預(yù)后[3]。甲狀旁腺切除術(shù) (parathyroidectomy,PTX) 是治療嚴重 SHPT 的重要手段，術(shù)后患者血清iPTH 水平會明顯降低，患者的骨礦物質(zhì)代謝紊亂會得到得顯著改善[4-5]。本研究對行MHD的尿毒癥繼發(fā)性SHPT患者進行甲狀旁腺切除手術(shù)，觀察術(shù)后患者血清全段甲狀旁腺激素(iPTH)、鈣(Ca)、磷(P)、堿性磷酸酶(AKP)，血紅蛋白(Hb)含量、收縮壓(SBP)及舒張壓(DBP)變化情況，報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2014年1月-2018年2月接受PTX行MHD的尿毒癥繼發(fā)SHPT患者58例，男34例、女24例，平均(47.64±8.85) 歲，平均透析時間(88.1±45.6) 月、血液透析2～3次/周、4～4.5 h/次。原發(fā)病為慢性腎小球腎炎34例、糖尿病腎病12例、高血壓腎病6例、梗阻性腎病3例、狼瘡性腎炎2例及多囊腎1例。所有患者或家屬均簽署知情同意書，隨訪期6個月。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2 手術(shù)方法

1.2.1手術(shù)指征 (1)關(guān)節(jié)、骨痛和(或)骨髂畸形，肌無力、肌痛及皮膚瘙癢癥狀明顯；(2)血iPTH持續(xù)>800 ng/L；(4)彩色多普勒超聲顯示至少1個以上的甲狀旁腺增大并且直徑>1 cm，伴血流豐富。

1.2.2術(shù)前檢查及內(nèi)科處理 采用彩色多普勒超聲進行甲狀旁腺定位，99Tcm-MIBI 雙時相掃描排除異位甲狀旁腺，肺CT、肺功能、心電圖及超聲心動圖評估肺功能及心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險，胸片、腰椎正側(cè)位片、骨盆或四肢骨骼片、頸部血管彩色多普勒等評估骨骼及血管狀況；行血清iPTH、血電解質(zhì)、AKP、血常規(guī)、肝腎功能及凝血等檢查，評估患者能否耐受全麻手術(shù)。術(shù)前1周開始口服碳酸鈣 1～3 g/d，活性維生素D 0.25～0.5 μg/d；術(shù)前1天行無肝素血液透析1次。

1.2.3手術(shù)切除方案及療效判定 參考文獻[4-5]，58例患者，根據(jù)甲狀旁腺切除個數(shù)采用甲狀旁腺全切加前臂自體移植術(shù)(total parathyroidectomy with autotransplantation，tPTX+AT)或甲狀旁腺全切(不移植)術(shù)(total parathyroidectomy without autotransplantation,tPTX)進行治療； tPTX+AT：術(shù)中病理證實甲狀旁腺切除≥4個者采取此術(shù)式，在常規(guī)切除胸腺舌葉，清掃甲狀旁腺周圍脂肪組織及淋巴組織基礎(chǔ)上，術(shù)中經(jīng)快速病理檢查確定為非腺瘤、且增生輕微的甲狀旁腺組織切成1 mm×1 mm×1 mm，取4枚種植于非內(nèi)瘺側(cè)前臂肌肉內(nèi)。tPTX：無腎移植愿望、甲狀旁腺明顯增生或腺瘤患者，術(shù)中快速病理檢查提示甲狀旁腺切除<4個者采取此術(shù)式，常規(guī)切除胸腺舌葉，清掃甲狀旁腺周圍脂肪組織及淋巴組織，不行前臂移植術(shù)。術(shù)后以血清 iPTH 水平(非移植側(cè)前臂采血)判定 PTX 療效：iPTH<150 ng/L 為治愈、150～300 ng/L 為顯效、301～500 ng/L 為有效、>500 ng/L 為無效，復(fù)發(fā)為術(shù)后1周內(nèi) iPTH<100 ng/L、隨訪中iPTH水平逐漸上升(>150 ng/L)。

1.2.4術(shù)后處理 術(shù)后常規(guī)監(jiān)測患者生命體征，重點觀察切口引流量、頸部是否腫脹、是否呼吸困難等，觀察患者有無麻木、抽搐、腹痛及腹瀉等低鈣癥狀。監(jiān)測血清Ca、P水平直至穩(wěn)定。間斷監(jiān)測血清 iPTH及AKP水平。術(shù)后常規(guī)給予10%葡萄糖碳酸鈣10 mL(含元素鈣90 mg)靜脈微量注射泵維持推注，速度及輸注量根據(jù)血清Ca水平調(diào)整。胃腸功能恢復(fù)后口服碳酸鈣1～3 g/d，骨化三醇1～2 μg/d，當(dāng)血清Ca水平穩(wěn)定于2.1～2.5 mmol/L后逐漸減少，停止靜脈補鈣，采取口服補鈣方式。推注10%葡萄糖碳酸鈣期間防止鈣劑外滲引起的靜脈炎，術(shù)后1周內(nèi)血液透析采取無肝素透析；出院后血清Ca水平為2.1～2.5 mmol/L，逐漸減少骨化三醇及碳酸鈣劑量，維持最低劑量。

1.3 觀察指標(biāo)

比較手術(shù)后患者骨痛、肌無力、皮膚瘙癢、失眠及不寧腿綜合征等臨床癥狀的改善情況，比較術(shù)前、術(shù)后第1周、第3及第6個月時患者血清iPTH、Ca、P及AKP水平，比較術(shù)前、術(shù)后第3及第6個月時患者 Hb含量及收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)。血清iPTH采用酶聯(lián)免疫吸附法測定，Hb含量采用血細胞分析儀測定，血清Ca、P及AKP采用全自動生化分析儀測定。透析當(dāng)日上機前，測量3次血壓，取平均值作為SBP及DBP結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 一般資料、臨床癥狀改善及治療效果

治療前患者一般資料及臨床特征見表l。結(jié)果顯示，治療后，術(shù)前的42例骨痛、20例皮膚瘙癢患者癥狀均全部緩解(100%)，14例失眠、36例肌無力、 22例不寧腿綜合征患者癥狀均全部改善(100%)；2例患者在半年內(nèi)脫離輪椅，可自由慢走?；颊咂毡槭秤纳?，營養(yǎng)狀況好轉(zhuǎn)，生活自理能力提高。治愈57例(98.3%)，顯效1例(91.7%)，復(fù)發(fā)1例(91.7%)。

表1 治療前患者一般資料及臨床特征Tab.1 General information and clinical characteristics of patients before treatment

2.2 手術(shù)切除組織病理檢查結(jié)果及外科并發(fā)癥

58例患者手術(shù)切除的甲狀旁腺病理檢查全部表現(xiàn)為結(jié)節(jié)性增生，合并甲狀旁腺腺瘤4例(6.9%)，部分甲狀旁腺伴囊性變、陳舊性出血、鈣化點等；其中，51例(87.9%)切除4枚甲狀旁腺、5例(8.6%)切除3枚甲狀旁腺、2例(3.4%)切除5枚甲狀旁腺；術(shù)中病理確診甲狀腺癌5例(8.6%)，同時切除全部或部分甲狀腺。本組患者1例術(shù)后24 h出現(xiàn)頸部腫脹，考慮切口滲血所致，予清創(chuàng)止血后痊愈；無喉返神經(jīng)損傷發(fā)生、感染等外科并發(fā)癥發(fā)生。

2.3 血清iPTH、Ca、P及AKP水平

與術(shù)前比較，患者血清iPTH、Ca及P水平術(shù)后1周就開始顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而血清AKP則從術(shù)后3個月時才顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 患者手術(shù)前后鈣、磷、ALP、iPTH的變化Tab.2 The effect of the surgery on the levels of calcium,phosphorus,ALP and iPTH

注：(1)與術(shù)前比較，P<0.05。

2.4 Hb含量、SBP及DBP

與術(shù)前比較，患者SBP及DBP術(shù)后3個月就開始顯著下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而Hb含量術(shù)后6個月時才顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 患者手術(shù)前后Hb、SBP、DBP的變化Tab.3 The effect of the surgery on Hb,SBP and DBP

注：(1)與術(shù)前比較，P<0.05。

3 討論

繼發(fā)性SHPT是血液透析患者的重要并發(fā)癥之一，明顯增加透析患者致殘率和病死率，嚴重影響生活質(zhì)量[6]。通過加強透析，適當(dāng)?shù)乃幬镏委?，如使用磷結(jié)合劑、鈣劑、維生素D或者維生素D類似物，可有效控制部份患者的臨床癥狀[7]。但許多重癥SHPT患者藥物療效差，加速異位鈣化，同時藥物治療的經(jīng)濟負擔(dān)重。如何有效治療重癥SHPT，是臨床醫(yī)生面臨的一個重要挑戰(zhàn)。

對于嚴重的SHPT，可采取甲狀旁腺介入或外科治療。介入治療主要包括超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮甲狀旁腺無水酒精注射(PEIT)和超聲下甲狀旁腺熱消融技術(shù)，但是術(shù)后復(fù)發(fā)率高，且造成組織明顯粘連，解剖改變，不利于復(fù)發(fā)后再次行PTX手術(shù)；目前主要用于高齡、心肺功能差無法耐受開放手術(shù)的患者及PTX術(shù)后持續(xù)和復(fù)發(fā)的SHPT患者[8]。美國腎臟病基金會改善全球腎臟病預(yù)后(KDIGO)指南推薦藥物治療無效的SHPT采取PTX作為治療手段，可減少腎性骨病、骨骼畸形和心血管鈣化等并發(fā)癥發(fā)生，改善預(yù)后[9]。國內(nèi)的專家共識也提倡積極外科治療[10]。外科治療SHPT主要有3種方法： tPTX、甲狀旁腺次全切除術(shù)(sPTX)及tPTX+AT。3種手術(shù)方式，孰優(yōu)孰劣，目前尚缺乏針對各種手術(shù)方式的大樣本隨機對照研究，但是這些手術(shù)方式都已被證明是安全和有效的。手術(shù)的療效和安全性判斷主要是根據(jù)術(shù)后持續(xù)性 SHPT 發(fā)生率以及并發(fā)癥的發(fā)生率。本組患者中療效判定為治愈57例(98.3%)，1例術(shù)后1周iPTH 160 ng/L，療效判定為顯效，隨訪期間 iPTH 逐漸升高達810 ng/L；另有1例術(shù)后iPTH<100 ng/L，病理亦證實4枚甲狀旁腺被切除，但隨訪期間iPTH逐漸升高達780 ng/L，彩超證實尚存一甲狀旁腺，此患者共有5枚甲狀旁腺。初次手術(shù)甲狀旁腺未全部切除，或者存在第5枚甲狀旁腺，將會導(dǎo)致術(shù)后SHPT復(fù)發(fā)或者持續(xù)性SHPT[11-12]。本組研究顯示，PTX是安全和有效的，無嚴重外科手術(shù)并發(fā)癥及圍手術(shù)期死亡率發(fā)生，術(shù)后癥狀完全緩解或明顯改善，鈣磷紊亂得到糾正。表明PTX是治療嚴重 SHPT的一種有效手段[13]。MHD患者的主要并發(fā)癥和常見死亡原因是心腦血管疾病[14]。血壓控制不佳是心腦血管事件的重要危險因素。非透析慢性腎臟病患者及正常人群高血壓發(fā)病率明顯低于MHD患者。本組患者中高血壓52例(89.7%)，多數(shù)給予多種降壓藥聯(lián)合治療，但血壓仍居高不下。研究證實，PTH水平與高血壓呈正相關(guān)，高PTH濃度與CVD事件增加相關(guān)[15]。在血液透析患者中，SHPT和高血壓存在關(guān)聯(lián)，PTX術(shù)可明顯降低血液透析患者的血壓[16]。本組患者術(shù)后SBP及DBP均明顯下降，且所使用的降壓藥用量較術(shù)前少，原因可能與術(shù)后iPTH、血P、鈣磷乘積、炎癥因子水平降低，促進血管鈣化的因子減少，血管鈣化進展得到有效控制有關(guān)[17-18]。

腎性貧血是尿毒癥MHD患者的常見并發(fā)癥，EPO缺乏是主要原因，但是臨床上部份患者排除了其它貧血原因，亦使用足量的EPO，但Hb仍無法達標(biāo)，EPO治療低反應(yīng)需考慮繼發(fā)性SHPT引起。iPTH是重要的抑制因子，高iPTH水平和EPO低反應(yīng)性呈獨立相關(guān)[19]，影響EPO療效。研究表明，嚴重SHPT患者接受PTX治療，術(shù)后Hb水平呈上升趨勢，同時EPO用量減少[20]。本研究表明，PTX術(shù)后6個月Hb水平明顯提升，與上述文獻報道一致。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)PTX治療嚴重SHPT能顯著改善患者臨床癥狀，提高生活質(zhì)量。但本文研究為單中心回顧性研究，樣本量較少，隨訪時間短，還需要更大樣本量的隨機對照多中心研究，以及更長時間的隨訪來觀察PTX的手術(shù)療效，進一步提高MHD患者的生存率，改善其生活質(zhì)量。