心 臟 淀 粉 樣 變 性 的 臨 床 特 征

鐘詩穎 黃 凱 鄭 靜 何紅文 郭盛蘭 王 芬

(廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院1 CCU，2 超聲診斷科，南寧市 530021，電子郵箱：918397739@qq.com)

淀粉樣變性是通過不同發(fā)病機制，由多種蛋白質(zhì)形成獨特的鉸鏈狀B-褶形片層纖維沉著所致，可累及全身組織器官，以腎臟和心臟最常見，累及心臟所引起的心肌疾病稱為心臟淀粉樣變性(cardiac amyloidosis，CA)[1]。淀粉樣物質(zhì)可沉積在心臟的各部位，引起心肌病、心力衰竭、心臟瓣膜病、各種類型的心律失常，因CA臨床表現(xiàn)錯綜復雜，缺乏特異性，易漏診和誤診。本研究回顧性分析17例CA患者的臨床資料，旨在提高臨床醫(yī)生對本病的認識和診療水平。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2003年1月至2018年12月我院收治的17例CA患者的臨床資料。納入標準：患者符合CA的診斷標準[2]，心外組織活檢證實淀粉樣物質(zhì)沉積，且超聲心動圖或心臟MRI有相應的心肌受累表現(xiàn)。排除標準：嚴重肝、腎、肺疾病患者。17例CA患者中男12例、女5例，年齡(55.71±10.52)歲。其中2例合并快速房顫，2例繼發(fā)于多發(fā)性骨髓瘤。

1.2 治療方法 17例患者均給予利尿、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor,ACEI)/血管緊張素受體阻斷劑(angiotensin receptor blocker,ARB)/血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor,ARNI)抗心衰、硝酸甘油擴張靜脈等治療，對于2例合并快速房顫者給予洋地黃類藥物治療。2例多發(fā)性骨髓瘤繼發(fā)性CA患者經(jīng)血液內(nèi)科會診，給予硼替佐米聯(lián)合地塞米松化療，因經(jīng)濟困難僅化療1次。

1.3 研究方法 (1)總結(jié)CA患者的臨床表現(xiàn)。(2)記錄患者入院診斷，分析誤診情況。(3)收集入院時的實驗室檢查結(jié)果，包括尿常規(guī)、肝功能、腎功能、腦利鈉肽前體、肌鈣蛋白水平等生化檢查結(jié)果，血清蛋白電泳、血/尿免疫固定電泳和血清游離輕鏈檢測結(jié)果，骨髓穿刺結(jié)果(骨髓內(nèi)成熟漿細胞比例)以及心外組織活檢病理結(jié)果。(4)收集正電子發(fā)射計算機斷層顯像/電子計算機斷層掃描(positron emission computed tomography/computed tomography,PET/CT)結(jié)果，明確是否合并多發(fā)性骨髓瘤。(5)心臟相關(guān)檢查結(jié)果，包括心電圖、心臟超聲心動圖及心臟MRI檢查。其中采用心電圖機(日本日立公司SX-VA30型)行12導聯(lián)常規(guī)心電圖；采用實時心臟超聲診斷儀(荷蘭飛利浦心悅iE33，S5-1探頭，探頭頻率為1～5 MHz)以及實時心臟超聲診斷儀(荷蘭飛利浦7500，探頭頻率為2～4 MHz)進行超聲心動圖檢查；采用西門子3.0T的Vero行心臟MRI檢查。(6)記錄患者的治療效果。

2 結(jié) 果

2.1 臨床表現(xiàn) 17例(100%)CA患者均有不同程度的心力衰竭，表現(xiàn)為慢性心力衰竭急性發(fā)作，其中12例( 70.6%)表現(xiàn)為右心衰竭；15例(88.2%)患者入院時紐約心功能分級為Ⅲ級，其余2例(11.8%)為Ⅳ級。常見的臨床表現(xiàn)還有乏力伴消瘦(70.6%)、頸靜脈怒張伴雙下肢水腫(70.6%)、胸腔積液(58.8%)，見圖1。存在漿膜腔積液的患者中，反復抽液5例(29.4%)。

圖1 17例CA患者的主要臨床表現(xiàn)

2.2 入院診斷情況 17例患者入院時僅3例(17.6%)疑診為CA，誤診為肥厚型心肌病、冠心病、高血壓性心臟病、縮窄性心包炎各6例(35.3%)、4例(23.5%)、2例(11.8%)、2例(11.8%)。

2.3 實驗室檢查結(jié)果 17例CA患者入院時腦利鈉肽前體為600～35 000 pg/mL，肌鈣蛋白T為0.023～4.93 ng/mL；球蛋白為17.3～42.5 g/L；ALT為58～196 U/L，AST為66～176 U/L，肝臟ALT和AST升高3例(17.6%)；血清白蛋白為26.1～37.5 g/L，低白蛋白血癥4例(23.5%)；血清肌酐為138～262 μmol/L，尿蛋白(+)～(+++)，腎功能不全、蛋白尿10例(58.8%)；血紅蛋白為92.9～104 g/L，血紅蛋白下降2例(11.8%)。

2.4 心外組織病理活檢結(jié)果 17例CA患者均進行了心外組織病理活檢，其中腹壁脂肪活檢4例，脛前和前臂皮膚活檢3例，口腔頰黏膜活檢3例，舌系帶活檢3例，腎臟穿刺活檢2例，骨髓活檢2例。剛果紅染色均為陽性，活檢組織符合淀粉樣變沉積的改變，進一步行免疫組化確定其淀粉樣物質(zhì)為免疫球蛋白輕鏈。

2.5 心電圖結(jié)果 17例患者中，房顫2例(11.8%)，房速1例(5.9%)，房室傳導阻滯1例(5.9%)，束支傳導阻滯2例(11.8%)，肢體導聯(lián)低電壓13例(76.5%)，胸前導聯(lián)R波遞增不良14例(82.4%)，假性壞死性Q波9例(52.9%)，ST-T異常7例(41.2%)。RV5+SV1波動在0.685～2.155 mV。典型心電圖見圖2。

圖2 典型心電圖表現(xiàn)

注：心電圖提示肢體導聯(lián)低電壓，胸前導聯(lián)R波遞增不良。

2.6 心臟超聲結(jié)果 17例患者中，15例(88.2%)有不同程度的多部位增厚[室間隔厚度為(14.15±1.20)mm，左室后壁厚度為(13.23±1.13)mm]；14例(82.4%)可見高亮顆粒樣回聲，心肌內(nèi)回聲不均勻；3例(17.6%)左心室射血分數(shù)降低(射血分數(shù)為29%～37%)；17例(100.0%)左心室舒張功能降低(即舒張早期二尖瓣血流最大流速/舒張晚期二尖瓣血流最大流速比值<1)；左室舒張末內(nèi)徑為(41.41±9.50)mm，其中>60 mm者1例(5.9%)；右室內(nèi)徑為(20.29±1.13)mm，其中>20 mm者3例(17.6%)；左房內(nèi)徑為(41.18±4.94)mm，其中>40 mm者11例(64.7%);右房內(nèi)徑為(40.26±3.65)mm，左右心房均增大者8例(47.1%);心包積液5例(29.4%)，其中2例(11.8%)為中等量(即在右心室前側(cè)壁與左心室后側(cè)壁均見無回聲空間)，3例(17.6%)為少量(僅在左心室后側(cè)壁有局限性無回聲空間)。典型心臟超聲檢查結(jié)果見圖3。

圖3 典型心臟超聲表現(xiàn)

注：超聲心動圖檢查示雙心室肥厚，雙房增大、左心耳血栓、中等量心包積液、二三尖瓣反流以及左心室壁心肌回聲呈顆粒樣改變(圖中箭頭所示)。

2.7 心臟MRI結(jié)果 17例患者均行心臟MRI檢查，其中1例(5.9%)釓劑延遲增強為陰性，其余16例(94.1%)均有不同程度的延遲強化。10例(58.8%)延遲顯像以左、右心室壁心內(nèi)膜下環(huán)形強化為主，6例(35.3%)延遲顯像表現(xiàn)為左心室內(nèi)膜下環(huán)形強化，室間隔肌壁不強化，形成白-黑-白的征像，即斑馬征(見圖4)。

圖4 CA患者心臟MRI表現(xiàn)

2.8 分型及病因診斷 因我院未開展心內(nèi)膜心肌活檢，根據(jù)患者心外組織病理淀粉樣變結(jié)果，結(jié)合患者CA的典型體征癥狀，心臟超聲及MRI的典型改變，臨床確診為CA。17例患者的血清蛋白電泳、血(尿)免疫固定電泳和血清游離輕鏈檢測確定為單克隆免疫球蛋白，結(jié)合病理活檢免疫組化結(jié)果考慮為免疫球蛋白輕鏈。2例(11.8%)患者骨髓穿刺結(jié)果提示成熟漿細胞占比分別為10%和13%，且IgG為31.2～35.3 g/L，IgA為0.97～3.1 g/L，IgM為0.62～2.51 g/L，PET/CT檢查提示有多處骨質(zhì)破壞，結(jié)合骨髓穿刺結(jié)果成熟漿細胞占比≥10%，行骨髓活檢證實有漿細胞瘤，確診為多發(fā)性骨髓瘤，同時有心臟受累，考慮為多發(fā)性骨髓瘤繼發(fā)引起的CA。其余15例(88.2%)患者骨髓穿刺結(jié)果提示成熟漿細胞占比為6%～8%，IgG為4.93～13.52 g/L，IgA為0.61～2.96 g/L，IgM為0.36～1.21 g/L，考慮為原發(fā)性免疫球蛋白輕鏈型CA。

2.9 治療效果 14例(82.4%)患者的心力衰竭表現(xiàn)減輕，好轉(zhuǎn)出院，其中1例為接受化療的多發(fā)性骨髓瘤繼發(fā)性CA患者；3例(17.6%)患者的心力衰竭表現(xiàn)加重，其中1例為另一接受化療的多發(fā)性骨髓瘤繼發(fā)性CA患者，簽字出院。電話隨訪至2019年1月，17例CA患者中12例(70.6%)死亡，僅5例(29.4%)存活(其中有1例為多發(fā)性骨髓瘤繼發(fā)性CA接受1次化療好轉(zhuǎn)出院的患者)，但該5例存活者生活質(zhì)量差，每年因心衰在當?shù)刈≡?～3次。

3 討 論

CA多為全身系統(tǒng)性淀粉樣變性的一部分，常伴消化、泌尿等其他系統(tǒng)受累，多見于中老年，以50～70歲男性患者多見。本組病例中男女比例為2.4 ∶1，最常見表現(xiàn)為心力衰竭，這與文獻報道[3]相似。伍崇海等[4]通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，難治性、進行性、頑固性心力衰竭+多漿膜腔積液+蛋白尿可作為疑診CA的依據(jù)之一。本組病例均為慢性心力衰竭急性發(fā)作，部分合并腎臟損害(蛋白尿)、肝臟損害、多漿膜腔積液，與上述文獻報道相似。

CA患者若得不到及時診治，病情進展迅速，預后不佳，因此早期確診及治療至關(guān)重要。目前，治療方法包括抗心衰、硼替佐米聯(lián)合地塞米松或馬法蘭聯(lián)合地塞米松化療、外周血自體造血干細胞移植。本研究的17例患者均接受利尿、抗心衰、擴張靜脈等治療，但僅2例患者接受硼替佐米聯(lián)合地塞米松化療，且僅化療1次，無患者接受干細胞移植。本組病例化療率低，且化療不規(guī)范，與本地區(qū)經(jīng)濟落后、患者難以接受化療副作用等因素有關(guān)。隨訪截止時，12例患者死亡，僅有5例患者存活，且生活質(zhì)量差。本組病例患者存在反復心力衰竭發(fā)作，合并嚴重的左心室限制型舒張功能障礙和(或)左心室收縮功能減低，表明已達疾病的晚期，因此轉(zhuǎn)歸差。由于接受化療的CA例數(shù)少，療效尚有待進一步研究，目前尚無標準的治療方案推薦，一般參照多發(fā)性骨髓瘤的治療方案。

CA的心臟超聲心動圖檢查典型特征為雙心房擴大、多部位均勻性肥厚可伴室壁舒張功能障礙，心肌組織可呈現(xiàn)出高亮的淀粉樣物質(zhì)顆粒沉積[5]。而有學者[6]發(fā)現(xiàn)，心電圖聯(lián)合心臟超聲診斷原發(fā)性CA的敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值均高達89%～100%。其中肢體導聯(lián)低電壓和左心室肥厚同時存在的反?，F(xiàn)象是CA的主要特征[7]。但是心臟超聲比較依賴操作醫(yī)生的臨床水平，存在一定的主觀性，對心肌顆粒樣、粉塵樣分布沒有客觀的定量。有研究表明，心臟MRI中的延遲掃描分析呈不同程度的運動和延遲強化對CA的診斷非常重要，敏感性和特異性分別達80%和94%[5]。因此，筆者認為結(jié)合心臟超聲診斷與心臟MRI檢查結(jié)果可提高CA早期診斷的準確率。

CA的臨床表現(xiàn)缺乏特異性是容易漏診和誤診的主要原因。本研究中，除3例患者首診疑診為CA外，另外14例患者入院時均被誤診，其中以誤診為肥厚型心肌病最常見(占35.3%)。本研究中，15例(88.2%)患者的超聲心動圖顯示室間隔肥厚，臨床表現(xiàn)胸悶氣促等，如忽視了軟組織、消化道、肝、腎等其他系統(tǒng)損害，易誤診為肥厚型心肌病。肥厚型心肌病多有家族史，多為室間隔和左室后壁不對稱性增厚，且心電圖表現(xiàn)多為左心室高電壓；而CA為多部位均勻性增厚，包括右心室和心房，且心電圖多為肢導聯(lián)或胸導聯(lián)低電壓、R波上升不良的表現(xiàn)。

本研究中，有4例(23.5%)患者誤診為冠心病。誤診的主要原因是淀粉樣物質(zhì)浸潤心肌細胞或冠狀動脈和微動脈，導致心電圖呈現(xiàn)肢導聯(lián)低電壓和胸導聯(lián)R波上升不良。但也有CA與冠心病并存的文獻報道[8]，這進一步增加了診斷的難度。但是，CA多見于消瘦的患者，最常見的表現(xiàn)為心力衰竭、心律失常和體位性低血壓，因心室舒張功能不全導致心房負荷升高，故以房性心律失常多見；心力衰竭初期表現(xiàn)為舒張功能不全，以右心衰竭的癥狀和體征多見，部分患者可累及雙側(cè)心室，晚期發(fā)展至左、右心室收縮功能不全，左心衰竭表現(xiàn)少而輕，明顯的特征為心臟僵硬，故又稱為“僵硬心綜合征”。而冠心病以累及左室為主，因冠脈灌注不足、心肌缺血致左心室腔擴大以及左室射血分數(shù)下降，最終出現(xiàn)慢性左心衰竭癥狀，以室性心律失常多見，同時早期很少合并直立性低血壓。本組病例中，12例(70.6%)表現(xiàn)右心衰竭，9例(52.9%)患者合并直立性低血壓，12例(70.6%)乏力、消瘦，3例(17.6%)存在房性心律失常，未發(fā)現(xiàn)有室性心律失常。因此，對于臨床表現(xiàn)類似冠心病但并發(fā)右心衰竭、直立性低血壓、房性心律失常的消瘦患者，需懷疑CA。

本組病例中，有2例(11.8%)患者誤診為高血壓性心臟病，而這兩例患者均有心室肥厚。對于高血壓性心臟病和CA，心電圖具有一定的鑒別診斷價值：前者多有胸前導聯(lián)特征性的左室高電壓表現(xiàn)，可伴“心肌勞損樣”ST-T改變；而肢體導聯(lián)低電壓和左心室肥厚同時存在的反?，F(xiàn)象是CA的主要特征[7]。本研究中，大部分(76.5%)患者的心電圖提示肢導聯(lián)低電壓。需警惕的是，高血壓患者發(fā)生CA時，其血壓可降至正常范圍，本研究中有2例存在高血壓病史的CA患者，其中1例發(fā)病后出現(xiàn)血壓下降。

本研究中還有2例(11.8%)患者被誤診為縮窄性心包炎，其血流動力學改變均表現(xiàn)為右心衰竭的癥狀和體征。超聲心動圖檢查對CA及縮窄性心包炎有一定的鑒別診斷意義：縮窄性心包炎的超聲心動圖多表現(xiàn)為心包膜增厚鈣化和室間隔抖動，且多無心肌肥厚及心肌高亮淀粉樣顆粒物質(zhì)回聲，左心室舒張早期充盈加速；而CA則以雙房增大，室壁增厚，心肌高亮顆?；芈暩淖?，早期充盈速率減慢為特點，疾病晚期的明顯特征為心臟僵硬，二尖瓣頻譜呈現(xiàn)限制性充盈狀態(tài)，等容舒張時間和舒張早期減速時間縮短[9]。此外，縮窄性心包炎患者行心臟CT血管造影可見心包鈣化，蛋殼樣改變，而CA未見此改變；行心臟MRI可見室間隔隨呼吸擺動。CA多合并心力衰竭、腦利鈉肽升高，而縮窄性心包炎患者多無腦利鈉肽升高。

總結(jié)本組病例的特點，筆者認為有以下情況時需警惕CA：(1)臨床懷疑肥厚型心肌病，同時伴有軟組織、消化道、腎臟、肝臟等其他系統(tǒng)損害者;(2)難治性、進行性、頑固性心衰+多漿膜腔積液+蛋白尿可作為懷疑CA的依據(jù)之一;(3)肢體導聯(lián)低電壓和左心室肥厚同時存在的反?，F(xiàn)象，結(jié)合MRI存在心肌受累表現(xiàn)；(4)既往有高血壓病史，但目前血壓降至正常甚至有直立性低血壓者;(5)縮窄性心包疾病表現(xiàn)和CA極為相似，但CA在超聲心動圖上心肌的顆粒樣回聲及“僵硬狀態(tài)”，左心室舒張早期充盈減慢有重要鑒別意義，此外，還可行心臟MRI及抽血測腦利鈉肽進一步鑒別。

總之，CA患者預后較差，發(fā)展為右心衰竭后病情進展性惡化，可于短期內(nèi)死亡[10]。CA臨床表現(xiàn)缺乏特異性且目前診斷CA的方法有限，易誤診。因此對有腎臟、肝臟及心臟等多系統(tǒng)損害者，需詳問病史，同時注意結(jié)合心電圖、心臟超聲及心臟MRI等特征性改變，高度懷疑CA者建議予心內(nèi)或心外組織病理活檢以確診，可減少漏診、誤診。