類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與骨質(zhì)疏松的中醫(yī)用藥規(guī)律及交互可視化分析

鐘麗雁 舒建龍

(廣西國際壯醫(yī)醫(yī)院風(fēng)濕病科，南寧市 530000，電子郵箱916106658@qq.com)

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)、骨質(zhì)疏松雖為兩種不同疾病,但兩者均好發(fā)于女性，其中RA常見于35～50歲的女性，而女性絕經(jīng)后激素水平下降易出現(xiàn)骨質(zhì)疏松[1]。同時(shí)有學(xué)者認(rèn)為繼發(fā)性骨質(zhì)疏松是RA常見并發(fā)癥之一,而且是RA患者骨和關(guān)節(jié)受累的一種早期表現(xiàn)[2]。RA致殘率非常高，主要由骨侵蝕引起患者關(guān)節(jié)畸形、功能喪失所致。目前西醫(yī)尚無有效的藥物抑制骨破壞。而中醫(yī)藥治療RA 骨侵蝕療效較好，副作用小，逐漸成為研究的新熱點(diǎn)。近年來，中醫(yī)藥治療RA、骨質(zhì)疏松的證治規(guī)律研究取得了顯著的進(jìn)展，探索可同時(shí)治療這兩類疾病的中醫(yī)藥用藥規(guī)律，對于臨床具有一定的指導(dǎo)意義。本研究采用數(shù)據(jù)可視化處理，分析現(xiàn)代醫(yī)家治療RA及骨質(zhì)疏松的用藥規(guī)律，以及兩種疾病“同治”的證據(jù)，以期為臨床治療提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 資料來源 由兩名研究人員在中國知網(wǎng)期刊數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、PubMed、Embase、博碩士學(xué)位論文數(shù)據(jù)庫、成果專利數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，檢索時(shí)間為2000年1月1日至2018年6月30日。以“題名、關(guān)鍵詞、摘要”作為檢索入口，主要以“中醫(yī)藥”“類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”“traditional Chinese medicine”“rheumatoid arthritis”為檢索詞。

1.2 文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：① 研究文獻(xiàn)的類型屬于臨床研究或?qū)＜医?jīng)驗(yàn)；② 研究對象經(jīng)過臨床確診為RA或骨質(zhì)疏松；③ 納入的方藥經(jīng)過臨床研究結(jié)果療效確切。(2) 排除標(biāo)準(zhǔn) ：① 未進(jìn)行臨床研究的理論性探討或綜述研究；② 文獻(xiàn)中方藥不全、組成說明不清楚或者藥物劑量不清楚，經(jīng)聯(lián)系文章作者后仍未獲得結(jié)果者；③ 研究結(jié)果提示療效不肯定；④ 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。(3) 剔除標(biāo)準(zhǔn)： ① 文獻(xiàn)中研究聯(lián)合有針灸推拿、中藥外治等治療方法，且不排除其對療效的影響；② 文獻(xiàn)中方劑非湯劑，如免煎劑、農(nóng)本方等；③ 文獻(xiàn)題名雖不一致，但研究內(nèi)容中方藥一致。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范 參照第7版《中藥學(xué)》[3]對藥名進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，如將姜半夏統(tǒng)一錄為半夏，將川斷統(tǒng)一錄為續(xù)斷。

1.4 數(shù)據(jù)錄入 將獲得的證型、方藥組成等資料錄入Excel 2013，建立數(shù)據(jù)集，由兩名研究人員獨(dú)立錄入審核，確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.5 數(shù)據(jù)分析 采用SPSS Clementine 12.0軟件對信息進(jìn)行關(guān)聯(lián)性分析，選用Apriori算法建立數(shù)據(jù)挖掘模型，最低條件支持度為14%，最小規(guī)則置信度為75%，最大前項(xiàng)數(shù)為3，提升度大于1.0；采用SPSS 21.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行描述性分析、聚類分析；采用Cytoscape 2.7軟件進(jìn)行藥物的交互作用可視化處理。

2 結(jié) 果

2.1 證型分布情況 最終納入180篇有關(guān)RA的文獻(xiàn)，共8 500例患者，RA主要證型為寒濕痹阻、肝腎虧虛、濕熱痹阻。見表1。最終納入102篇有關(guān)骨質(zhì)疏松的文獻(xiàn)，共5 720例患者，骨質(zhì)疏松主要證型為脾腎陽虛、肝腎虧虛、氣滯血瘀。見表2。

表1 RA證型分布

表2 骨質(zhì)疏松證型分布

2.2 藥物使用頻次 在治療RA方面，共納入191首方劑，共221味藥，藥物使用總頻次為2 256次，平均藥物使用頻次為12次，使用頻數(shù)大于和等于12次的藥物見表3。在治療骨質(zhì)疏松方面，共納入113首方劑，共136味藥，藥物使用總頻次為1 180次，平均藥物使用頻次為10次，使用頻數(shù)大于10次的藥物見表4。

表3 治療RA處方中使用頻數(shù)大于和等于12次的藥物

表4 治療骨質(zhì)疏松處方中使用頻數(shù)大于10次的藥物

2.3 關(guān)聯(lián)分析結(jié)果 采用Apriori算法分別對RA類191首方劑、骨質(zhì)疏松類113首方劑進(jìn)行分析。在治療RA方面，共納入25條關(guān)聯(lián)規(guī)則藥物(見表5)；在治療骨質(zhì)疏松方面，共納入22條關(guān)聯(lián)規(guī)則藥物(見表6)；對這些藥物進(jìn)行Web圖分析，得到關(guān)聯(lián)網(wǎng)狀圖后進(jìn)行調(diào)整(見圖1、圖2)。在治療RA方面，具有強(qiáng)關(guān)聯(lián)的藥物是白芥子、膽南星、金銀花、雷公藤、土鱉蟲、姜黃、海風(fēng)藤、穿山龍、徐長卿；在治療骨質(zhì)疏松方面，具有強(qiáng)關(guān)聯(lián)的藥物有牡丹皮、砂仁、續(xù)斷、半夏、巴戟天、女貞子。

表5 治療RA用藥的關(guān)聯(lián)規(guī)則表

表6 治療骨質(zhì)疏松藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則表

圖1 治療RA藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)狀圖

圖2 治療骨質(zhì)疏松藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)狀圖

2.4 聚類分析結(jié)果 對表3、表4中的高頻藥物分別進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，得到冰柱圖(圖3、圖4)和樹狀圖(圖5、圖6)，結(jié)果提示治療RA及骨質(zhì)疏松的藥物均以補(bǔ)腎助陽、活血通經(jīng)、養(yǎng)陰生津藥為主。治療RA的藥物聚類成(乳香、沒藥……木瓜、土鱉蟲)(熟地黃、淫羊藿……雞血藤、白花蛇舌草)(蒼術(shù)、黃柏……赤芍、生地)(威靈仙、伸筋草……桂枝、白術(shù))，治療骨質(zhì)疏松的藥物聚類成(巴戟天、牡丹皮……麥冬、白芍)(全蝎、半夏……杜仲、牛膝)(三七、肉蓯蓉……枸杞、女貞子)(黨參、鱉甲……仙茅、補(bǔ)骨脂)。

圖3 治療RA的高頻藥物聚類冰柱圖

圖4 治療骨質(zhì)疏松的高頻藥物聚類冰柱圖

圖5 治療RA的高頻藥物聚類樹狀圖圖6 治療骨質(zhì)疏松的高頻藥物聚類樹狀圖

2.5 治療RA與骨質(zhì)疏松藥物的交互中藥網(wǎng)絡(luò)圖 可視化處理后得到兩者藥物交互時(shí)使用情況的網(wǎng)絡(luò)圖(見圖7)；根據(jù)相互聯(lián)系程度,得到14組配伍藥物，連線越密,說明配伍的頻次越高。見表7。

圖7 治療RA與骨質(zhì)疏松藥物的交互可視化網(wǎng)絡(luò)圖

表7 治療RA與骨質(zhì)疏松的交互可視化藥物配伍關(guān)系

3 討 論

3.1 證型及藥物頻數(shù)分析 RA的證型主要為寒濕痹阻、肝腎虧虛、濕熱痹阻，骨質(zhì)疏松則為脾腎陽虛、肝腎虧虛、氣滯血瘀，兩者均出現(xiàn)陽虛血瘀之證。藥物頻數(shù)分析結(jié)果顯示，治療RA使用較高頻次的藥物有當(dāng)歸、甘草、桂枝、白芍等，其中當(dāng)歸使用頻次達(dá)94次，治療骨質(zhì)疏松使用較高頻次的藥物有熟地黃、淫羊藿、杜仲、仙茅，其中熟地黃使用頻次達(dá)66次，兩種藥物均以補(bǔ)腎壯陽、活血通經(jīng)為主。

3.2 關(guān)聯(lián)性分析 在治療RA方面，共獲25條關(guān)聯(lián)藥物，關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)的是穿山龍、徐長卿、海風(fēng)藤、白芥子、膽南星、金銀花、姜黃、土鱉蟲、雷公藤；在治療骨質(zhì)疏松方面，共獲22條關(guān)聯(lián)藥物，關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)的是牡丹皮、女貞子、巴戟天、砂仁、續(xù)斷、半夏。關(guān)聯(lián)分析結(jié)果提示，在臨床上治療RA常用的關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)的藥物為祛風(fēng)除濕、活血通絡(luò)類，治療骨質(zhì)疏松常用的關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)的藥物為補(bǔ)腎壯陽、養(yǎng)血益陰類藥物。

3.3 聚類分析 由樹狀圖可見，中醫(yī)治療RA常用的藥物以補(bǔ)腎壯陽(黃芪、杜仲、牛膝)、活血化瘀通經(jīng)(當(dāng)歸、桂枝、川芎、雞血藤)為主,輔以祛風(fēng)濕止痛(羌活、獨(dú)活、威靈仙)等,體現(xiàn)了治療以補(bǔ)腎壯陽、活血化瘀、祛風(fēng)濕止痛的治則；中藥治療骨質(zhì)疏松常用的藥物以補(bǔ)腎壯陽(淫羊藿、杜仲、補(bǔ)骨脂)、活血化瘀通經(jīng)(全蝎、丹參)為主，輔以益氣養(yǎng)陰(熟地黃、黨參、麥冬)等，體現(xiàn)了治療以補(bǔ)腎壯陽、活血化瘀、益氣養(yǎng)陰的治則。每組聚類組合都有其適合的臨床癥狀及證型，需要醫(yī)者辯證選用。

3.4 交互式可視化分析 分析治療RA與骨質(zhì)疏松藥物的交互式可視化分析網(wǎng)絡(luò)圖發(fā)現(xiàn)，藥物主要以補(bǔ)腎壯陽為主，兼以祛風(fēng)除濕、活血通經(jīng)、養(yǎng)陰生津，主要藥物有熟地黃、當(dāng)歸、淫羊藿等。

RA主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、功能障礙、腫脹，從中醫(yī)學(xué)分析，寒主收引，會(huì)直接影響到脈絡(luò)的通暢，而交互式可視化分析結(jié)果顯示大部分藥物性熱，如此才能破除寒水、解除疼痛?！秲?nèi)經(jīng)》云“陽氣者，精則養(yǎng)神，柔則養(yǎng)筋”，《素問·六節(jié)藏象論》云“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也”，太極動(dòng)而生陽，靜而養(yǎng)陰，動(dòng)則養(yǎng)筋，靜則養(yǎng)神。陽氣狀態(tài)恢復(fù)，則筋骨不利癥狀也得以消失，故藥物以補(bǔ)腎壯陽為主?！爸T濕腫滿，皆屬于脾”，腫脹為濕的凝聚，濕不流通，脾陽不振無以運(yùn)化水濕，則現(xiàn)腫脹，所以交互結(jié)果中出現(xiàn)較多祛風(fēng)除濕藥。陽氣恢復(fù)以助水濕運(yùn)化，則疼痛、功能障礙、腫脹癥狀才能得以消除。RA感寒而發(fā)，結(jié)果中出現(xiàn)的蒼術(shù)、防風(fēng)等祛風(fēng)燥濕藥亦驗(yàn)證了這一點(diǎn)。

對于骨質(zhì)疏松，《素問·痿論》曰 “腎者水藏也，今水不勝火，則骨枯而髓虛，故足不任身，發(fā)為骨痿”，腎虛血虧，化源不足，寒凝血瘀，發(fā)為本病[4]；《素問·痿論篇》云“骨枯髓減，發(fā)為骨痿”，這即為骨質(zhì)疏松癥重要發(fā)病機(jī)制?！端貑枴吩弧澳I主身之骨髓”“其充在骨”“腎氣乃傷高骨乃壞”[5]，《素問·逆調(diào)論篇三十四》中提及“腎者水也，而生于骨。腎不生則髓不能滿，故寒甚至骨也”，《素問·氣穴論篇第五十八》云“積寒留舍，榮衛(wèi)不居，卷肉縮筋，肋肘不得伸，內(nèi)為骨痹”[6]，以上均說明骨質(zhì)疏松由腎陽不足，化源無力，致寒凝血瘀是主要發(fā)病機(jī)制，這與本研究結(jié)果出現(xiàn)補(bǔ)腎壯陽、活血通經(jīng)類藥物符合。

兩者交互結(jié)果提示補(bǔ)腎壯陽、活血通經(jīng)類藥物具有一定關(guān)聯(lián),因此其用藥特點(diǎn)中肯定存在一定的規(guī)律性,即RA和骨質(zhì)疏松的患者在發(fā)病的過程中都出現(xiàn)了陽虛血瘀的癥狀，這也說明“異病同治”是客觀存在的，兩種疾病“同治”是有科學(xué)基礎(chǔ)的。

3.5 小結(jié) RA和骨質(zhì)疏松均為慢性疾病，因此陽虛血瘀在這兩種患者中均常見，治療RA及骨質(zhì)疏松所使用的藥物均以補(bǔ)腎壯陽、活血通經(jīng)類藥物為主，這反映了“異病同治”存在的客觀規(guī)律。其中，RA常用的藥物以補(bǔ)腎壯陽、活血化瘀通經(jīng)為主,輔以祛風(fēng)濕止痛等,體現(xiàn)了補(bǔ)腎壯陽、活血化瘀、祛風(fēng)濕止痛的治則；骨質(zhì)疏松常用的藥物以補(bǔ)腎壯陽，活血化瘀通經(jīng)為主，輔以益氣養(yǎng)陰等，體現(xiàn)了補(bǔ)腎壯陽、活血化瘀、益氣養(yǎng)陰的治則。