替硝唑聯(lián)合牙周基礎(chǔ)治療對糖尿病伴牙周炎的治療效果研究

楊善麟，沈 紅

(上海滬東醫(yī)院口腔科，上海 200129)

2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)是代謝紊亂性疾病[1]。牙周病是導(dǎo)致糖尿病患者失牙的重要原因之一[2]。目前，已證實(shí)糖尿病與牙周炎關(guān)系密切[3]。但人們對牙周炎的發(fā)展與糖尿病的相關(guān)性認(rèn)知較少[4]。糖尿病性牙周炎的發(fā)生發(fā)展既有糖尿病所致的全身和局部缺陷，也有其感染的特點(diǎn)，主要是牙菌斑形成，厭氧菌、牙齦類桿菌感染，主要表現(xiàn)為牙周袋形成、牙齒松動及牙槽骨吸收、牙齦慢性充血等。據(jù)統(tǒng)計，T2DM病程5年以上的患者牙周炎的發(fā)病率超過 85.72%[5]。因此，臨床治療T2DM伴牙周炎十分棘手。近年來，脂肪細(xì)胞因子在糖尿病和牙周炎的發(fā)生、發(fā)展中的作用得到證實(shí)[6]。本研究主要分析替硝唑聯(lián)合牙周基礎(chǔ)治療對T2DM伴牙周炎的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2014年3月至2015年6月上海滬東醫(yī)院口腔科收治的74例2型糖尿病伴牙周炎患者為研究對象，T2DM均符合《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[7]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；牙周炎均符合《牙周病診療指南》[8]中有關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。上述患者根據(jù)治療方法不同分為對照組和研究組，每組37例。對照組男22例、女15例，年齡34～72歲，平均(52±6)歲；T2DM病程6～19年，平均(12.7±3.3)年；牙周炎病程3～8年，平均(4.6±1.4)年。研究組男25例、女12例，年齡35～75歲，平均(53±6)歲；T2DM病程6～20年；平均(13.3±3.4)年；牙周炎病程3～9年，平均(4.8±1.6)年。兩組患者性別、年齡等基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理會審核通過，患者均簽署知情同意書。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合臨床T2DM和牙周炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；無嚴(yán)重糖尿病并發(fā)癥，空腹血糖<11.4 mmol/L；口內(nèi)余留牙齒≥16顆；存在至少2個位點(diǎn)牙周探診深度(probing depth,PD)≥5 mm；附著喪失(attachment loss,AL)≥2 mm，且位于不同象限。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴嚴(yán)重糖尿病并發(fā)癥或其他心、肝、腎等內(nèi)科疾??；存在其他全身急慢性炎性疾病或影響牙周健康的疾病，如冠心病等；入選前3個月內(nèi)服用抗生素或激素類藥物，以及6個月內(nèi)接受牙周治療；妊娠期、哺乳期婦女。

1.3干預(yù)方法 均接受常規(guī)治療，主要包括血糖控制、抗感染以及口腔清潔等。對照組在此基礎(chǔ)上行牙周基礎(chǔ)治療：首先口腔衛(wèi)生宣教，指導(dǎo)正確刷牙方式，使用Gracey刮治器和Piezon超聲潔治器行全口齦上潔治術(shù)，1周后行齦下刮治和根面平整，術(shù)中均使用3%過氧化氫溶液沖洗，并局部置抹擦碘甘油，防止感染。研究組在對照組治療基礎(chǔ)上予以替硝唑(山東羅欣藥業(yè)股份有限公司，批號：02408)250 mg/次口服，每日1次，服用4周。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1臨床療效 治療后1周評價臨床療效。顯效：牙齦炎癥反應(yīng)消退，腫痛癥狀完全消失，PD消失或變淺(>2 mm)，牙槽骨吸收靜止，咀嚼功得到顯著改善，無分泌物；有效：炎癥反應(yīng)消退，牙齦腫痛癥狀基本消失，基本無炎性滲出物，PD變淺≤2 mm，牙槽骨吸收穩(wěn)定，咀嚼功能有所改善；無效：臨床癥狀和體征無變化，甚至惡化[9]?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4.2齦溝液中的氧化應(yīng)激指標(biāo) 治療前后分別采用吸潮紙尖法收集齦溝液，每份紙尖用200 μL 磷酸鹽緩沖液浸泡30 min，以離心半徑10 cm，1 500 r/min離心10 min，收集洗脫液于離心管中，置于-20 ℃保存待測。采用放射免疫沉淀法檢測氧化應(yīng)激指標(biāo)[超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)]，檢測試劑盒由南京建成生物工程研究所提供(產(chǎn)品編號：A001-3-2、A003-1-2)。

1.4.3血清炎癥指標(biāo) 采集治療前后空腹靜脈血，經(jīng)離心后取上層血清于EP管中，置于-80 ℃冰箱中保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清 C反應(yīng)蛋白(C reactive protein,CRP)、白細(xì)胞介素-6(interleukin 6,IL-6)及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平，試劑盒由南京建成生物工程研究所提供(產(chǎn)品編號：H126、H007、H052)。

1.4.4血清SAA、空腹胰島素(fasting insulin,FINS)水平及穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment-insulin resistance,HOMA-IR)檢測 分別于治療前后采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測患者血清SAA水平，試劑盒由南京建成生物工程研究所提供(產(chǎn)品編號：H134)；采用放射免疫法檢測血清FINS水平，試劑盒由南京建成生物工程研究所提供(產(chǎn)品編號：H203)；采用穩(wěn)態(tài)模型評估法計算糖代謝及HOMA-IR。

1.4.5牙周狀況評價 牙周狀況評估方法如下[8]。牙齦指數(shù)(gingival index，GI)：牙齦正常，0分；牙齦輕度炎癥、水腫，探診不出血，1分；牙齦中度炎癥，牙齦發(fā)紅、光亮、水腫，探診出血，2分；牙齦重度炎癥，牙齦發(fā)紅、潰爛，自發(fā)出血傾向，3分。改良齦溝出血指數(shù)(bleeding index，BI)：牙齦健康，無炎癥及出血，0分；牙齦存在炎癥改變，但探診不出血，1分；探診后有點(diǎn)狀出血，2分；探診后，血沿牙齦邊緣擴(kuò)散，3分；探診后，血滿溢出齦溝，4分；自發(fā)出血，5分。PD：牙頰側(cè)以及舌側(cè)近中、中央、遠(yuǎn)中6個位點(diǎn)，測量牙周袋底至牙齦緣的距離，均取平均值。AL：牙頰側(cè)以及舌側(cè)近中、中央、遠(yuǎn)中6個位點(diǎn)，測量牙周袋底至釉牙骨質(zhì)界的距離，也取平均值。

1.4.6安全性 給藥期間，動態(tài)檢測常規(guī)檢查如血常規(guī)、肝腎功能等，記錄任何可能藥物不良反應(yīng)事件的發(fā)生，并酌情予對癥處理。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者臨床療效比較 研究組總有效率高于對照組[97.30%(36/37)比78.38%(29/37)](χ2=4.554，P=0.013)，研究組臨床療效優(yōu)于對照組(Z=4.822，P<0.01)。見表1。

表1 兩組糖尿病伴牙周炎患者臨床療效比較 (例)

對照組：牙周基礎(chǔ)治療；研究組：牙周基礎(chǔ)治療聯(lián)合替硝唑治療

2.2兩組患者治療前后齦溝液SOD、MDA水平比較 治療后，兩組齦溝液中SOD水平均升高，MDA水平均降低。研究組治療后齦溝液中SOD高于對照組，MDA低于對照組。兩組齦溝液中SOD、MDA在組間、時點(diǎn)間、組間·時點(diǎn)間交互作用比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

組別例數(shù)SOD(kU/L)治療前治療后MDA(μmol/L)治療前治療后對照組3798±12105±156.2±0.75.9±0.6研究組3797±13112±156.3±0.85.5±0.6 組間F=23.014 P<0.001F=30.615 P<0.001 時點(diǎn)間F=27.415 P<0.001F=26.314 P<0.001 組間·時點(diǎn)間F=30.227 P<0.001F=30.147 P<0.001

SOD：超氧化物歧化酶；MDA：丙二醛；對照組：牙周基礎(chǔ)治療；研究組：牙周基礎(chǔ)治療聯(lián)合替硝唑治療

2.3兩組患者治療前后血清CRP、IL-6及TNF-α水平比較 治療后，兩組血清CRP、IL-6、TNF-α水平均降低。研究組治療后血清CRP、IL-6、TNF-α水平均低于對照組。兩組血清中CRP、IL-6、TNF-α水平在組間、時點(diǎn)間、組間·時點(diǎn)間交互作用比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.4兩組患者治療前后血清SAA、FINS以及HOMA-IR 水平比較 治療后兩組血清SAA、FINS、HOMA-IR 水平均降低，研究組治療后血清 SAA、FINS、HOMA-IR水平均低于對照組。兩組血清SAA、FINS、HOMA-IR水平在組間、時點(diǎn)間、組間·時點(diǎn)間交互作用比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表4。

2.5兩組患者治療前后牙周狀況 治療后兩組GI、BI、PD、AL均降低，研究組治療后GI、BI、PD、AL均明顯低于對照組。兩組GI、BI、PD、AL在組間、時點(diǎn)間、組間·時點(diǎn)間交互作用比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表5。

組別例數(shù)CRP(mg/L)治療前治療后IL-6(ng/L)治療前治療后TNF-α(ng/L)治療前治療后對照組375.5±0.74.7±0.68.1±1.06.6±0.99.2±1.38.0±1.1研究組375.6±0.74.2±0.58.1±1.15.1±0.69.2±1.27.1±1.0 組間F=24.124 P<0.001F=25.011 P<0.001F=30.215 P<0.001 時點(diǎn)間F=21.055 P<0.001F=27.335 P<0.001F=19.487 P<0.001 組間·時點(diǎn)間F=22.036 P<0.001F=26.014 P<0.001F=28.562 P<0.001

CRP：C反應(yīng)蛋白；IL-6：白細(xì)胞介素-6；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；對照組：牙周基礎(chǔ)治療；研究組：牙周基礎(chǔ)治療聯(lián)合替硝唑治療

組別例數(shù)SAA(mg/L)治療前治療后FINS(mU/L)治療前治療后HOMA-IR治療前治療后對照組377.8±1.06.2±0.812.6±1.711.2±1.54.0±0.53.4±0.4研究組377.9±1.14.8±0.612.6±1.810.1±1.34.1±0.52.7±0.3 組間F=33.211 P<0.001F=27.334 P<0.001F=28.457 P<0.001 時點(diǎn)間F=22.147 P<0.001F=22.365 P<0.001F=21.069 P<0.001 組間·時點(diǎn)間F=23.065 P<0.001F=27.154 P<0.001F=30.226 P<0.001

SAA：淀粉樣蛋白A；FINS：空腹胰島素；HOMA-IR：穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗指數(shù)；對照組：牙周基礎(chǔ)治療；研究組：牙周基礎(chǔ)治療聯(lián)合替硝唑治療

組別例數(shù)GI(分)治療前治療后BI(分)治療前治療后PD(mm)治療前治療后AL(mm)治療前治療后對照組372.58±0.321.42±0.182.08±0.241.31±0.164.62±0.633.17±0.444.27±0.562.34±0.32研究組372.60±0.370.91±0.122.11±0.300.87±0.104.64±0.662.69±0.344.30±0.601.71±0.22 組間F=30.021 P<0.001F=22.054 P<0.001F=28.145 P<0.001F=27.415 P<0.001 時點(diǎn)間F=24.568 P<0.001F=24.231 P<0.001F=21.662 P<0.001F=21.569 P<0.001 組間·時點(diǎn)間F=21.338 P<0.001F=25.023 P<0.001F=30.305 P<0.001F=25.134 P<0.001

GI：牙齦指數(shù)；BI：齦溝出血指數(shù)；PD：探診深度；AL：附著喪失；對照組：牙周基礎(chǔ)治療；研究組：牙周基礎(chǔ)治療聯(lián)合替硝唑治療

2.6安全性 在治療期間，研究組出現(xiàn)2例惡心、金屬味，而患者自愿堅持繼續(xù)治療，未予任何處理，上述消化道癥狀均3 d內(nèi)自行緩解，均未發(fā)生其他明顯不良反應(yīng)。

3 討 論

牙周炎是較常見的口腔疾病之一。近年來，研究發(fā)現(xiàn)牙周炎與T2DM明顯相關(guān)，約90%的T2DM患者伴牙周炎[10]。臨床研究表明，糖尿病發(fā)生發(fā)展極易加重牙周炎，不利于治療[11-13]。目前糖尿病與牙周炎的相互作用機(jī)制尚不清楚，多集中在晚期糖基化終末產(chǎn)物積聚、胰島素抵抗、高血脂、微血管病變等方面[14]。血糖控制不佳更易發(fā)生口腔感染，而長期牙周炎能升高血糖水平，導(dǎo)致代謝異常。牙周炎引起的炎癥反應(yīng)將加重糖尿病的病情，牙周健康能使糖尿病更容易控制，因此糖尿病與牙周炎相互影響[15-16]。牙周基礎(chǔ)治療能將牙菌斑、牙石去除，還能刮除牙袋內(nèi)壞死組織、潰瘍上皮和炎性肉芽組織，從而為牙齦和根面重新附著創(chuàng)造條件[17-18]。但由于牙體復(fù)雜解剖結(jié)構(gòu)以及糖尿病易感染因素，因此單純牙周基礎(chǔ)治療效果不理想。故糖尿病牙周炎應(yīng)樹立整體治療觀念，控制糖代謝，同時選擇光譜抗感染藥物，有利于加強(qiáng)牙周基礎(chǔ)治療效果。替硝唑是新型硝基咪唑類衍生物，對梭形桿菌、噬纖維菌、厭氧菌等牙周致病菌的抑制作用較好[19]。替硝唑具有局部藥物濃度高、組織滲透性強(qiáng)等特點(diǎn)，能有效控制牙周致病菌感染，是目前牙周炎有效抗感染藥物。本研究結(jié)果顯示，研究組臨床療效優(yōu)于對照組(P<0.05)，佐證了替硝唑聯(lián)合牙周基礎(chǔ)治療糖尿病伴牙周炎效果顯著，這與其他學(xué)者[20]的報道結(jié)果基本一致。

某些炎癥因子之間能構(gòu)成復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，在糖尿病與牙周炎之間發(fā)揮“橋梁”作用。長期牙周炎刺激機(jī)體局部免疫反應(yīng)，促使IL-6、TNF-α等炎癥介質(zhì)的表達(dá)和釋放，從而激活破骨細(xì)胞和膠原酶，導(dǎo)致牙槽骨的吸收和膠原的降解，加重牙周炎炎癥反應(yīng)[21]。本研究中，治療后研究組血清CRP、IL-6及TNF-α水平均明顯降低，說明該治療方案能明顯降低牙周炎癥反應(yīng)程度。

炎癥細(xì)胞因子與脂肪細(xì)胞以及免疫系統(tǒng)相互作用，導(dǎo)致胰島素抵抗和β細(xì)胞功能障礙。氧化應(yīng)激是糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其在糖尿病伴牙周病變中起重要作用[22]。目前，SAA是一種比CRP更加靈敏的急相反應(yīng)蛋白，已成為炎癥領(lǐng)域的新研究熱點(diǎn)。已有研究發(fā)現(xiàn)，SAA與牙周炎炎癥程度密切相關(guān)，炎癥越重，齦溝液中SAA水平越高[23]。牙周炎所致一系列炎癥反應(yīng)，影響脂質(zhì)和糖代謝；而糖尿病伴牙周炎因革蘭陰性菌感染，導(dǎo)致胰島素受體減少，生物活性降低，形成胰島素抵抗，從而胰島素抵抗在糖尿病和牙周炎的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。有關(guān)研究證實(shí)，血清SAA水平與FINS以及HOMA-IR呈明顯正相關(guān)[24]，進(jìn)一步提示SAA與糖尿病和牙周炎關(guān)系密切，但具體機(jī)制有待進(jìn)一步探討。本研究結(jié)果顯示，研究組患者治療后血清中SAA、FINS、HOMA-IR 水平均明顯降低，降低程度低于對照組，且研究組治療后齦溝液中SOD高于對照組，MDA低于對照組。

綜上所述，替硝唑聯(lián)合牙周基礎(chǔ)治療方案在減輕糖尿病患者胰島素抵抗與β細(xì)胞功能障礙方面具有明顯的優(yōu)勢，有利于改善患者機(jī)體氧化應(yīng)激水平。