四逆香蘇烏貝散治療反流性食管炎療效研究*

姚國召，李志紅

1.北京市第一中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院老年病院區(qū)中醫(yī)科(北京 100103)；2.北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院脾胃科(北京 100700)

反流性食管炎(Reflux esophagitis，RE) 是近年來消化科門診見到的常見病、多發(fā)病；是由于胃和十二指腸內(nèi)容物反流入食管引起不適癥狀，可出現(xiàn)食管黏膜充血、水腫、重度糜爛等病理改變，臨床主要癥狀包括以胸骨后及劍突下燒灼感、泛酸、上腹部疼痛、吞咽困難等[1]。隨著當今人們快節(jié)奏的生活和飲食結(jié)構(gòu)的變化，發(fā)病率在不斷增加[2]。內(nèi)鏡檢查是RE確診的金標準[3]；而無痛胃鏡的普及使RE確診率在逐年升高[4]。RE影響日常生活質(zhì)量，給患者帶來痛苦；如果沒有及時、合理的治療，病情無法得到有效控制，就可能遷延不愈或出現(xiàn)復發(fā)，進而增加了食管癌變的幾率[5]。目前西醫(yī)常規(guī)治療以抑酸聯(lián)合促胃動力藥為主，抑酸效果明顯，但是復發(fā)率高，很難獲得滿意療效[6]。近年來運用中醫(yī)中藥治療RE有新的進展，中醫(yī)藥在抑制反流、改善癥狀、提高生活質(zhì)量、降低復發(fā)率和用藥安全等方面有明顯的優(yōu)勢。本研究運用四逆香蘇烏貝散加減治療肝胃不和型RE取得較好療效。

資料和方法

1 一般資料 本研究選取2014年5月至2018年5月在我院門診就診，符合本研究納入標準的82例肝胃不和型RE患者作為觀察資料。采用隨機數(shù)字表法將納入研究的患者分為治療組和對照組各41例。治療組：24例男性、17例女性；年齡32～68歲、平均年齡(49.85±9.18)歲；病程0.5～11年、平均病程(5.29±2.52)年。對照組：22例男性、19例女性；年齡33～66歲、平均年齡(49.98±8.33)歲；病程0.5～10年、平均病程(5.18±2.35)年。對兩組患者的性別、年齡、病程進行比較，差異沒有統(tǒng)計學意義(P>0.05)，兩組具有可比性。

納入標準：符合中華醫(yī)學會消化內(nèi)鏡學分會于2003年推薦的《反流性食管炎診斷及治療指南》[7]西醫(yī)診斷標準，患者有典型反酸、燒心、胸骨后灼痛等癥狀并經(jīng)內(nèi)鏡檢查確診；同時符合《胃食管反流病中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見(2010)》[8]提出的中醫(yī)診斷標準，經(jīng)中醫(yī)辨證屬于肝胃不和者；患者年齡在30～70歲之間，入組前1個月內(nèi)沒有使用本研究相關的藥物治療；患者知情同意，自愿參加并接受本項研究采用的治療方案，依從性良好，按醫(yī)囑服藥。排除標準：有合并消化道出血及潰瘍，病理診斷懷疑有惡變者，有心、肝、腎、腦血管及其他嚴重原發(fā)疾病，有精神疾病、言語表達不清者，有惡性腫瘤、血液病患者，備孕、妊娠期及哺乳期女性，對本次治療中使用相關藥物過敏者。

2 治療方法

2.1 對照組：給予西藥常規(guī)治療，選用雷貝拉唑腸溶片(國藥準字H20040715，規(guī)格：20 mg×10片)，20 mg/次，2次/d，餐前半小時口服，以8周為1個治療周期。

2.2 治療組：西藥常規(guī)治療與對照組一致，同時給予四逆香蘇烏貝散加減治療，其基礎方藥物組成包括：柴胡、枳實、白芍、香附、蘇梗、陳皮各10 g，海螵蛸、浙貝母各15 g，炙甘草5 g。隨證加減：反酸、燒心重者加瓦楞子15 g，噯氣、呃逆重者加砂仁5 g、旋覆花10 g，大便干、大便秘結(jié)者加草決明15 g、火麻仁30 g，脘腹痞滿重者加厚樸、佛手各10 g，胸骨后及胃脘疼痛明顯者加元胡10 g、川楝子9 g；結(jié)合內(nèi)鏡檢查結(jié)果選擇用藥：黏膜水腫、充血者加連翹15 g，黏膜潰瘍或糜爛者加珍珠粉0.6 g，幽門螺旋桿菌陽性者加蒲公英30 g。由我院煎藥室按中藥煎藥規(guī)程煎煮中藥，每日1劑中藥，將其煎煮去渣后每劑取藥汁300 ml,分兩份分裝，陰涼處保存，早晚各取1份溫服，連續(xù)服用8周。

治療期間兩組患者均要求飲食清淡、避免辛辣油膩刺激食品、戒煙戒酒，避免過飽，三餐規(guī)律，睡前不進食，控制體重，保證睡眠。

3 療效評價標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[9]確定中醫(yī)證候積分標準、對比兩組臨床療效。痊愈:臨床癥狀全部消失，證候積分減少≥95%；顯效:臨床癥狀明顯改善，證候積分減少≥70%；有效:臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%；無效:臨床癥狀沒有改善甚至加重，證候積分減少不足30%。療效指數(shù)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。對比兩組治療前后的中醫(yī)證候積分變化。對比兩組在治療前后的主癥發(fā)生率，觀察主癥改善情況。對比兩組治療后主癥消失時間。參照《胃食管反流病中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見(2010)》[8]確定內(nèi)鏡下療效，治療后積分為0者痊愈，內(nèi)鏡積分減少2分者為顯效，積分減少1分者為有效，積分無變化、或者積分增加者為無效；依據(jù)積分對兩組內(nèi)鏡下療效進行對比。觀察兩組治療過程中的不良反應。治療結(jié)束4周和8周后分別對兩組患者進行隨訪，對比復發(fā)情況。復發(fā)：RE主癥在停藥后重新出現(xiàn)或癥狀加重持續(xù)1周以上視為復發(fā)；未復發(fā)：已經(jīng)消失的主癥沒有重新出現(xiàn)，患者病情平穩(wěn)無加重。

結(jié) 果

1 兩組臨床療效對比 兩組臨床癥狀在8周治療后均有不同程度的緩解或消失，兩組證候積分均降低；治療組和對照組的總有效率分別為92.7%和70.7%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例(%)]

2 兩組證候積分對比 比較兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分的變化情況。治療前兩組的中醫(yī)證候積分別是對照組(25.37±6.40)分、治療組(25.34±6.87)分，兩組治療前證候積分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療結(jié)束后兩組證候積分均降低，分別是對照組(12.56±6.04)分、治療組(9.51±5.31)分，兩組證候積分在治療前和治療結(jié)束后組內(nèi)比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療結(jié)束后治療組證候積分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

3 兩組主癥發(fā)生率對比 通過對兩組治療前后的反酸、燒心、胸骨后疼痛及噯氣四大主癥發(fā)生例數(shù)(包括主癥持續(xù)存在或新發(fā)生)進行比較，觀察兩組在治療后主癥的改善情況。治療前兩組各主癥發(fā)生情況比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，治療后各組主癥發(fā)生率均減低，組內(nèi)比較有統(tǒng)計學差異(P<0.05)；而治療組在治療后四大主癥的發(fā)生率明顯低于對照組，對兩組治療后的主癥發(fā)生例數(shù)進行組間比較,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組主癥發(fā)生率比較[例(%)]

4 兩組主癥消失時間對比 對兩組患者主癥消失時間，即從入組治療開始到主癥消失所經(jīng)歷的時間，進行比較。對照組反酸6例、燒心8例、胸骨后疼痛9例、噯氣1例。治療組分別為15例、16例、19例、22例治療后癥狀消失。治療組各主癥消失所經(jīng)歷時間明顯短于對照組，對兩組各癥狀消失時間進行組間比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組主癥消失時間比較(d)

5 兩組內(nèi)鏡療效對比 治療結(jié)束后復查內(nèi)鏡，對比內(nèi)鏡下療效情況。治療組和對照組總有效率分別為81.8%和75.6%，治療組總有效率高于對照組，但兩組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組內(nèi)鏡療效比較[例(%)]

6 兩組不良反應對比 在治療期間對照組中出現(xiàn)輕微頭痛、口干各1例，2 d后緩解；另有1例患者偶感乏力，1 d后緩解。兩組均未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應。兩組患者的化驗指標包括肝腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)和心電圖在治療后均未出現(xiàn)明顯異常變化。

7 兩組復發(fā)情況對比 兩組患者治療結(jié)束4周和8周后隨訪觀察復發(fā)情況，治療組和對照組分別有1例、2例失訪；在第4周時治療組有4例、對照組有10例出現(xiàn)復發(fā)，復發(fā)率分別是5.56%和25.81%，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。在第8周時治療組共有7例、對照組有15例出現(xiàn)復發(fā)，復發(fā)率分別是15.00%和38.46%。治療組的復發(fā)率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

討 論

RE是由于包括胃蛋白酶、膽汁酸、胃酸等胃和十二指腸內(nèi)容物反流入食管，食管鱗狀上皮因而損傷，食管黏膜產(chǎn)生炎癥反應，造成相應的病理改變；而產(chǎn)生反流則因食管廓清能力、黏膜抵抗力、抗反流屏障和反流物對黏膜攻擊力之間的失衡所致[10]。食管廓清能力下降、黏膜屏障受損、抗反流屏障結(jié)構(gòu)功能障礙、食管括約肌松弛、食管裂孔疝等造成食管防御能力下降；胃、十二指腸功能異常，反流物對黏膜攻擊最終導致RE的發(fā)生和加重。同時遺傳和環(huán)境因素可能對RE的發(fā)生有影響。發(fā)病的危險因素包括：肥胖、精神心理因素(如抑郁、焦慮、強迫觀念以及人際關系敏感等心理異常)、飲食(如咖啡、濃茶、甜食、睡前進食或過飽是常見誘因)、生活習慣(如吸煙、飲酒是高危因素)等；現(xiàn)在的一些研究發(fā)現(xiàn)，某些藥物(氨茶堿、抗膽堿能藥、非甾體抗炎藥等)和疾病(如糖尿病)、勞累以及季節(jié)更替等都與RE的發(fā)病相關。RE的一般治療包括：改變生活方式，主要是改變飲食和生活習慣，避免進食辛辣刺激、甜膩食品，少喝咖啡、濃茶及碳酸飲料，三餐規(guī)律，進食不要過飽，睡前不進食，戒煙戒酒，控制體重；情緒平穩(wěn)、保持心情舒暢；避免服用對食管功能可能有損傷的藥物。目前藥物治療方面西醫(yī)缺乏特效方案，常規(guī)治療藥物包括應用質(zhì)子泵抑制劑(Proton pump inhibitor，PPI)和胃腸動力藥，能夠控制反酸、燒心等RE癥狀，往往停藥后出現(xiàn)復發(fā)，病情纏綿難愈，給患者日常工作和生活造成不利影響[11]。一般需要應用PPI長期維持治療，這會增加RE病人的經(jīng)濟負擔，有停藥后RE復發(fā)的潛在風險，復發(fā)患者往往需要增加藥量或更換抑酸藥物種類才能控制病情[12]。短期應用PPI藥物不良反應不常見，長期應用的安全性存在爭議，必須關注潛在風險并權(quán)衡利弊[13]。有研究表明長期應用PPI藥物不良事件的風險增加，應當對長期持續(xù)使用本類藥物進行必要的限制[14]。

RE歸屬于中醫(yī)學“吐酸”、“胃脘痛”、“反胃”、“吞酸”、“噎膈”、“梅核氣”等病范疇，本病病名首見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，稱其為“吐酸”；現(xiàn)在臨床專家認為“食管癉”作為中醫(yī)病名最為確切，基本上可反映本病的病位、病因病機與主癥[15]。在《難經(jīng)集注》中將食管、賁門稱之為“胃之系”，而《醫(yī)貫》提到“咽系柔空，下接胃本，為飲食之路”，食管與口腔和胃腑相連，為飲食入胃之通道，故RE的病位歸屬于“六腑之胃”。在《靈樞》中有云：“諸邪在膽，上客于胃，膽液不暢則口苦，客于胃則反苦”，指出本病由肝膽不舒，胃氣上逆所致；《癥因脈治》謂“諸有吐酸之癥，內(nèi)傷七情，肝膽氣機瘀滯，久郁化火，侵擾脾胃，則飲食不化，傷于胃，遂成反酸之病矣”，認為該病由七情所傷，肝郁氣滯等多種因素致使脾胃升降功能失常。RE的主要病位在食管和胃，與脾、肺、肝、腎、膽相關[16]，病因病機主要是脾不升清，胃不降濁，進而上逆。中醫(yī)脾胃病專家田德祿教授認為本病與肝、膽、胃相關，病機多見肝氣不舒、肝胃不和、郁而化熱、胃氣上逆，治療上主張肝胃同治，臨床采用清疏肝膽、和胃通降為主要治法[17]。臨床常見中醫(yī)證候類型包括肝胃不和、肝胃郁熱、痰濕中阻、胃陰不足、脾胃虛寒、中虛氣逆及瘀血阻絡等證型；其中肝胃不和證和肝胃郁熱證較為常見[18]。當今社會高速發(fā)展，工作和生活節(jié)奏明顯加快，人們的精神壓力明顯增加，人們長期處于高度緊張，精神上很難放松，常常出現(xiàn)焦慮、抑郁、憂思發(fā)愁，形成肝氣郁滯、氣機不暢狀態(tài)。中醫(yī)學認為七情內(nèi)傷會使人體氣血運行不暢、氣機失常、諸多臟腑及人體陰陽、氣血失調(diào)，則可變生百病[19]。本病多因情志失調(diào)、肝氣郁滯、肝郁克脾犯胃，或脾胃虛弱，或思慮傷脾等導致脾不升清、胃不降濁，脾胃升降功能失常，進而濁氣上逆而發(fā)[12]。

本研究治療組中藥選方為四逆香蘇烏貝散，該方由四逆散、香蘇散和烏貝散組成。其中四逆散最早見于東漢醫(yī)家張仲景《傷寒論》的條文中，由柴胡、芍藥、枳實和甘草四味藥物組成，為透邪解郁、疏肝理脾的基本方，現(xiàn)代藥理證實具有雙向調(diào)節(jié)胃腸道運動，增強胃腸動力，抗?jié)?，提高免疫力、?zhèn)痛等作用；臨床可用于治療肝脾、胃腸、心血管及腎臟疾病等，應用廣泛，療效顯著[20]。烏貝散由海螵蛸和浙貝母組成，乃民間驗方，曾被《實用中藥學》收載；方中海螵蛸制酸止痛，浙貝母清熱散結(jié)，可用于因肝胃不和所致的泛吐酸水、胃脘疼痛等癥[21]。香蘇散出自《太平惠民和劑局方》，由香附、紫蘇葉、陳皮、炙甘草四味藥組成，散寒解表、理氣消滯，主治外感風寒、內(nèi)傷氣滯；田德祿教授以香蘇散為基礎，將方中蘇葉易為蘇梗，主要作用由解表變?yōu)樾袣鈱捴小⒗須庀?，再加它藥組成理氣消脹合劑，形成治療胃病的基礎方[22]。本研究選用蘇梗代替香蘇散原方中的紫蘇葉，將上述三方合為一方組成治療肝胃不和型RE的基礎方，共奏疏肝理氣、和胃降逆、制酸止痛之功。現(xiàn)代藥理研究證實柴胡具有解熱鎮(zhèn)痛、抗菌抗炎、抗抑郁作用[23]；白芍鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜；枳實調(diào)節(jié)胃腸運動、鎮(zhèn)痛、抗菌[24]；香附具有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗抑郁及胃腸動力作用[25]；蘇梗抑菌抗炎、理氣止痛[26]；陳皮健胃消脹、殺菌消炎[27]；海螵蛸具有抗?jié)?、中和胃酸功效[28]；浙貝母抗菌、抗?jié)儯簧什萦锌咕寡鬃饔肹29]；綜上所述，本方具有鎮(zhèn)痛、抗炎、殺菌、抗?jié)?、抗抑郁、調(diào)節(jié)胃腸運動等多種藥理作用。

本項研究結(jié)果顯示治療組的臨床總有效率高于對照組，臨床療效優(yōu)于對照組。兩組中醫(yī)證候積分在治療后均降低，表明兩組在證候積分改善方面均有效；治療結(jié)束后治療組的中醫(yī)證候積分明顯低于對照組，表明治療組中西藥聯(lián)合運用在改善中醫(yī)證候積分方面比對照組單純西藥療效要好。對治療結(jié)束后兩組主癥改善情況進行比較，兩組在治療反酸、燒心、胸骨后疼痛及噯氣四大主癥方面均有一定療效，其中治療組在治療結(jié)束后主癥發(fā)生率明顯低于對照組，治療組主癥消失情況好于對照組，其中胸骨后疼痛、噯氣發(fā)生率顯著降低。治療組在改善主癥方面效果較好，其抑酸抗炎、理氣止痛、調(diào)節(jié)胃腸運動等作用優(yōu)于對照組。治療組四大主癥消失時間短于對照組，表明治療組中西藥聯(lián)合運用作用迅速，癥狀消除快于單純西藥治療。治療結(jié)束后治療組的內(nèi)鏡下總有效率高于對照組，但兩組在改善內(nèi)鏡下療效方面無明顯統(tǒng)計學差異。

治療組在治療過程中沒有出現(xiàn)不良反應，表明在西藥基礎上加用四逆香蘇烏貝散加減治療有良好的安全性，不會增加患者用藥風險；這也主要是由于中藥組方中不含毒性藥，組方嚴謹，避免了因中藥配伍問題出現(xiàn)不良反應。治療結(jié)束對患者進行隨訪,兩組均存在復發(fā)情況，且隨時間推移復發(fā)率有增高趨勢，其中對照組復發(fā)率明顯超過治療組，這也表明RE很難徹底治愈，停藥后容易復發(fā)，中藥方四逆香蘇烏貝散加減與西藥同用療效更穩(wěn)定，其復發(fā)率低于單純使用西藥；而如何更好地運用中西藥物治療RE，更好治愈、避免復發(fā)需要進一步深入研究。本研究中兩組患者樣本數(shù)還是相對偏少，隨訪時間偏短，部分患者在后期失訪是本研究不足之處。

綜上所述，肝胃不和型RE患者在運用四逆香蘇烏貝散加減聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療后能更有效、更快速地減輕和改善臨床癥狀，臨床療效有明顯優(yōu)勢；同時有良好安全性，用藥后復發(fā)率比單純西藥療法低。觀察結(jié)果表明運用四逆香蘇烏貝散加減聯(lián)合西藥治療RE優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)方法，對今后運用本方治療肝胃不和型RE具有指導意義。