益生菌功效及隱患

魏婷　劉付燕　馬明

近幾十年，益生菌在促進(jìn)腸道健康方面的應(yīng)用取得很大進(jìn)展，眾多研究證實(shí)了益生菌對人體健康有很大的益處。因此，益生菌成為研究的熱點(diǎn)，井相繼被各國政府列入國家戰(zhàn)略層面研究計(jì)劃.進(jìn)一步促進(jìn)了功能性益生菌產(chǎn)品市場的迅猛發(fā)展，開啟了益生菌研究與應(yīng)用的浪潮。然而.不斷有研究報(bào)道指出濫用益生菌補(bǔ)充劑可能會引起感染、水平轉(zhuǎn)移耐藥性.代謝紊亂、過敏反應(yīng).免疫功能異常等不良后果;2018年9月以色列科學(xué)家埃利納夫（Elinav）發(fā)表在Cell的研究.以及同年11月美國和加拿大研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表在NEJM的兩項(xiàng)大規(guī)模臨床研究.對益生菌的功效也提出了質(zhì)疑，引起全世界一片嘩然.益生菌補(bǔ)充劑的安全性和功效性面臨挑戰(zhàn)。

人們往往談“菌”色變，但說起益生菌，很多人認(rèn)為它們是絕對安全有效的。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，腸道微生物能夠控制心臟病、肥胖、抑郁癥、早產(chǎn)以及許多其他疾病。因此，補(bǔ)充益生菌來恢復(fù)體內(nèi)平衡的想法是非常有說服力的，但益生菌真的是絕對安全的嗎？首先，我們需要知道什么是益生菌。1965年利利（Lilley）和史迪威（Stillwell）首次提出益生菌（probiotics）的概念，把它定義為“能刺激一種微生物生長的另一種微生物物質(zhì)”;1989年，羅伊·富勒（RoyFuller）把益生菌定義為“能夠通過促進(jìn)腸道菌群平衡，對宿主發(fā)揮有益作用的口服的活的微生物”;2001年，聯(lián)合國糧農(nóng)組織（Foodand?Agriculture?Organization?of?the?United?Nations，F(xiàn)AO）和世界衛(wèi)生組織（World?Health?Organization，WHO）把益生菌定義為：通過攝取適當(dāng)?shù)牧?、對食用者的身體健康能發(fā)揮有效作用的活菌稱為益生菌。

人體內(nèi)大約有100萬億個微生物，其種類繁多，通過對細(xì)菌16SrRNA序列檢測，發(fā)現(xiàn)人體腸道內(nèi)微生物有800多種，且絕大多數(shù)為厭氧菌，主要有擬桿菌屬、乳桿菌、雙歧桿菌、梭菌和大腸桿菌屬，其中絕大部分菌群是有益菌。目前，益生菌主要包括兩種：細(xì)菌（乳桿菌、乳球菌、明串珠菌、小球菌、丙酸桿菌、雙歧桿菌、芽孢桿菌、鏈球菌、腸球菌、大腸桿菌）和酵母。

益生菌功能研究概述

大量研究表明，食用益生菌對人體有益。目前研究證實(shí)，口服益生菌有助于治療或緩解胃腸炎.抗生素相關(guān)性腹瀉、旅行性腹瀉、便秘及腸道感染，增強(qiáng)消化道功能，促進(jìn)腸道營養(yǎng)吸收，益生菌還能分解乳糖和葡萄糖，緩解乳糖不耐癥，這些有機(jī)酸的產(chǎn)生可改善腸道內(nèi)堿性環(huán)境，抑制有害微生物在宿主腸道中定植，對腸易激綜合征、炎癥性腸炎及結(jié)腸癌等腸道相關(guān)性疾病也具有良好的預(yù)防和治療作用。臨床醫(yī)學(xué)研究表明，益生菌可通過迷走神經(jīng)、神經(jīng)免疫系統(tǒng)、神經(jīng)遞質(zhì)、微生物代謝產(chǎn)物等途徑調(diào)節(jié)腸道菌群的組成，從而緩解神經(jīng)性疾病，對自閉癥譜系障礙.阿爾茲海默癥、帕金森病、抑郁癥和多發(fā)性硬化等神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有良好的防治作用。此外，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，益生菌具有免疫調(diào)節(jié)作用，可以緩解過敏、抑制消化道腫瘤。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，益生菌如植物乳桿菌、干酪乳桿菌、雙歧桿菌等都具有防治心血管疾病，降低血壓、血脂、血糖的功效，在防治肥胖、治療糖尿病等方面也發(fā)揮重大的作用。

益生菌產(chǎn)品

益生菌產(chǎn)品可分為普通食品、保健食品和藥品，前兩者屬于食品的范疇，所用的菌種名單需符合相關(guān)規(guī)定，保證長期食用的安全性，不得產(chǎn)生急性、亞急性或慢性危害。由于三種益生菌產(chǎn)品在定位、功效聲稱、原料管理和評價(jià)體系等方面存在差別，故產(chǎn)品的屬性和作用也不同。

益生菌食品種類繁多，其中常見的有酸奶、活菌性乳酸菌飲料、一些谷物制品和發(fā)酵果蔬汁、發(fā)酵豆制品等。

益生菌補(bǔ)充劑類產(chǎn)品及存在的問題

在多數(shù)人的認(rèn)知里，益生菌是食品或膳食補(bǔ)充劑，因此攝人益生菌并不需要像藥品一樣經(jīng)過嚴(yán)格的臨床實(shí)驗(yàn)。而且用于食品的益生菌在推廣過程中，沒有提及配方、功效和消費(fèi)者安全等適當(dāng)參數(shù)。因此，這些寬松的標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)致不同的國家和地區(qū)對益生菌食品的政策也有所不同。但鑒于腸道微生物的多樣性、相互作用的復(fù)雜性，也不排除食品中的腸道益生菌在特定個體、特定條件下可能存在致病風(fēng)險(xiǎn)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，濫用益生菌補(bǔ)充劑可能會引起感染，如膿毒癥、敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎、肝膿腫、肺部感染、機(jī)會性感染等，還可能會引起水平轉(zhuǎn)移抗藥性、胃腸道缺血、代謝紊亂、過敏反應(yīng)、免疫功能異常等不良后果。因此，對益生菌補(bǔ)充劑的功效和安全性提出了質(zhì)疑。

感染

有研究者發(fā)現(xiàn)一位17歲的男孩患有艱難梭菌結(jié)腸炎，采用甲硝唑和萬古霉素治療后，部分艱難梭菌被清除，但其癥狀仍然存在。經(jīng)重新檢查后，該男孩被診斷患有潰瘍性結(jié)腸炎，這是因?yàn)榛颊咴谑褂每股刂委熎陂g私自服用鼠李糖乳桿菌GG膠囊。通過16srRNA序列分析，確定患者的血液中存在和益生菌膠囊里相同的菌株，說明鼠李糖乳桿菌有誘發(fā)乳酸桿菌菌血癥的潛在風(fēng)險(xiǎn)[91。這個事件提醒我們，盡管益生菌在某些條件下對人體有益，但當(dāng)人們患病或者免疫力低下時，仍應(yīng)仔細(xì)評估益生菌的風(fēng)險(xiǎn)和益處。

水平轉(zhuǎn)移耐藥性

研究表明，在體外實(shí)驗(yàn)中萬古霉素耐藥基因可以在乳酸桿菌和腸球菌間相互轉(zhuǎn)移，而在沒有抗生素的小鼠腸道內(nèi)也觀察到耐藥性的轉(zhuǎn)移10，說明在人體的消化道內(nèi)也可能發(fā)生耐藥基因的轉(zhuǎn)移。

產(chǎn)生有害物質(zhì)

研究表明，部分益生菌會產(chǎn)生一些對機(jī)體有潛在危害的代謝產(chǎn)物，如D-乳酸、氨基脫羧酶、硝基還原酶、膽鹽-7-羥化酶等。游離的氨基酸經(jīng)微生物分泌的氨基酸脫羧酶作用后會產(chǎn)生生物胺類物質(zhì)，當(dāng)機(jī)體過量攝入生物胺時，會引起惡心、嘔吐、發(fā)燒等一系列中毒癥狀”。一般來說，益生菌菌株是從土壤、糞便和發(fā)酵食品中篩選出來的，可能與人體腸道中原有的微生物種群截然不同。一經(jīng)攝人，完全不同的腸道環(huán)境可能會對益生菌菌株造成不良影響，產(chǎn)生有害物質(zhì)。

在有關(guān)益生菌的報(bào)道中，其負(fù)面特征被完全忽略了。例如，攝人大腸桿菌Nissle?1917可以緩解腸易激綜合征、慢性腸炎和結(jié)腸炎等;然而，該菌株含有名為“pksisland”基因，可以產(chǎn)生一種名為大腸桿菌素的基因毒素，誘發(fā)DNA損傷，使哺乳動物的細(xì)胞發(fā)生基因突變。這表明，有益生作用的益生菌也可能有像其他藥物一樣的副作用。

其他

一般來說，腸胃炎是一個急性并帶有自愈力的疾病，除病情嚴(yán)重外，通常不需要藥物治療。近年來，越來越多的報(bào)道聲稱益生菌可以治療或改善腸胃疾病。施耐德（Schnadower?D）等人對益生菌是否有助于改善腸胃炎進(jìn)行了雙盲隨機(jī)測試，選取973名3個月～4歲的患有急性腸胃炎的兒童接受為期5天的鼠李糖乳桿菌GG和安慰劑治療。結(jié)果顯示，鼠李糖乳桿菌GG組和安慰劑組在治療腹瀉上沒有顯著差異，患兒的嘔吐持續(xù)時間也大致相同。弗里德曼（S.B.Freedman）等人同樣做了一組隨機(jī)雙盲測試，他們找來了886名3～48個月大的腸胃炎患者，這些患兒接受含有鼠李糖乳桿菌和瑞士乳桿菌二聯(lián)制劑或安慰劑的為期5天的治療，結(jié)果同樣顯示患者的腹瀉癥狀和持續(xù)嘔吐時間沒有顯著差異。上述兩個實(shí)驗(yàn)證明，益生菌對患有腸胃炎的學(xué)齡前兒童不起作用，即吃不吃益生菌并沒有什么區(qū)別。

蘇伊士（J.Suez）等人探究了有關(guān)益生菌幫助腸道菌群恢復(fù)的情況，他們找來21名接受同樣抗生素治療的患者，然后將他們分為3組：第1組患者在接受抗生素治療后自行恢復(fù)腸道菌群;第2組患者給予益生菌治療;第3組患者進(jìn)行糞便微生物移植（Fecal?microbio?tatransplant，F(xiàn)MT）。在抗生素療程結(jié)束后，雖然第2組患者接受的益生菌很容易地就在腸道中定植，但這些益生菌卻在長達(dá)6個月內(nèi)阻止了人體正常微生物群的恢復(fù)。也就是說，益生菌的存在反而阻止原始微生物群的恢復(fù)，阻礙人體正常調(diào)節(jié)。與此相比，第3組患者幾乎只用一天就恢復(fù)了腸道菌群;而第1組患者，也差不多在21天就恢復(fù)了正常的腸道菌群。雖然該研究的樣本數(shù)量并不多，無法對有關(guān)服用抗生素條件下，益生菌是否阻礙腸道菌群的正?；謴?fù)這一問題得出十分確切的結(jié)論，但也側(cè)面證實(shí)了益生菌影響腸道菌群恢復(fù)的可能性，促使我們繼續(xù)在這一領(lǐng)域進(jìn)行深人的研究。

益生菌到底對人體健康有無益處？

如何解讀由相關(guān)試驗(yàn)結(jié)果而產(chǎn)生的質(zhì)疑？以下是筆者的幾點(diǎn)個人見解：

益生菌功效“因菌而異”

益生菌和腸粘膜共同構(gòu)成人體的一道保護(hù)屏障，阻止細(xì)菌、病毒和食物抗原的進(jìn)人，所以益生菌能影響腸上皮屏障的許多功能。但是研究發(fā)現(xiàn)，某些屏障效應(yīng)可能只限于特定種類的益生菌而不是所有的益生菌，因?yàn)檫@些效應(yīng)的產(chǎn)生依賴于某一種特定益生菌的表面分子或其分泌物。也有研究發(fā)現(xiàn)，人體服用了在體外試驗(yàn)中具有降膽固醇功能的嗜酸乳桿菌和保加利亞乳桿菌制劑后，體內(nèi)血清中總膽固醇和脂蛋白水平?jīng)]有顯著的變化，這說明將在體外具有降血脂功能的益生菌應(yīng)用到人體內(nèi)，它們未必會發(fā)揮相同的功能，此外，益生菌降血脂的功效也存在菌株差異性。所以益生菌的功效不能一概而論，它會因菌而異。

益生菌功效“因人而異”

人體腸道中生存著數(shù)以萬億計(jì)的微生物，其組成從3歲開始趨于穩(wěn)定，之后微生物會隨著年齡、生理、食物.藥物和環(huán)境的變化發(fā)生相應(yīng)的改變。在不同國家的人群之間腸道微生物存在很多差異，同一國家不同地區(qū)個體之間的微生物組成也存在一定的差異，甚至同一個體不同的生長過程，其微生物組成也是個不斷變化形成的過程。以色列威茨曼科學(xué)研究所免疫學(xué)家埃利納夫（Elinav）團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，有些人的內(nèi)臟在吃冰淇淋后會活躍起來，而另一些人則要堅(jiān)持吃米飯或蔬菜，還有些人相比于吃冰淇淋，他們在吃面包和米飯后會出現(xiàn)更加明顯的血糖飆升。因此，每個人的腸道都有區(qū)別，而且不同個體的腸道對益生菌的耐受性也不同，標(biāo)準(zhǔn)的益生菌菌株在許多人的消化道中無法成功定植下來，“持留者”的胃腸道使得益生菌能夠成功定植，而“抵抗者”的胃腸道則會將攝人的微生物群驅(qū)逐出去。腸道微生物菌群就像指紋一樣，益生菌補(bǔ)充劑不可能對每個人都產(chǎn)生同樣的效果。因此，益生菌不應(yīng)該作為“一刀切”的補(bǔ)充劑，而應(yīng)該根據(jù)個體的需求量身定制。

益生菌功效“因狀而異”

腸道屏障是一種微妙的單細(xì)胞層，可以保護(hù)身體其他部位免受腸道中其他潛在有害細(xì)菌的侵害。來自科克雷爾工程學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，益生菌是否有益取決于人體腸道屏障，當(dāng)腸道屏障健康的時候，益生菌是有益的;但是當(dāng)腸道屏障受到損害時，益生菌就會像任何其他通過受損腸屏障逃逸到人體內(nèi)的細(xì)菌一樣產(chǎn)生危害。2018年9月發(fā)表在世界頂級雜志《細(xì)胞》（Cell）上的研究也對公認(rèn)的“特殊人群補(bǔ)充益生菌有益”的結(jié)論提出了質(zhì)疑。該研究發(fā)現(xiàn)，志愿者在服用抗生素后補(bǔ)充益生菌時，雖然有益于新的益生菌的存活，但卻妨礙了正常菌群的自我恢復(fù)。這項(xiàng)研究結(jié)果揭示益生菌對抗生素使用者可能存在潛在副作用，甚至可能長期干擾其腸道微生物組，而腸道微生物組的改變已被公認(rèn)與肥胖、過敏和炎癥性疾病有關(guān)。因此，不能盲目補(bǔ)充益生菌，需“因狀而異”。

益生菌功效“因量而異”

目前研究表明，益生菌進(jìn)人人體并發(fā)揮功效，首先需要滿足3個條件：一是經(jīng)受住人體強(qiáng)大的胃酸洗禮;二是能夠在人體腸道內(nèi)定植;三是在數(shù)量上占據(jù)優(yōu)勢。人體腸道含有以103個細(xì)菌，而普通的益生菌產(chǎn)品里面含有10～10”個細(xì)菌，即使吃下去的益生菌產(chǎn)品里面的所有細(xì)菌都能抵御胃酸，最終在腸道內(nèi)存活并定植，它們還要在復(fù)雜的微生態(tài)環(huán)境中與近400種正常菌群會合，表現(xiàn)出棲生、互生、偏生、競爭或吞噬等復(fù)雜關(guān)系，因此益生菌的數(shù)量還是不能多到可以顯著地改變?nèi)梭w內(nèi)部的生態(tài)系統(tǒng)。打個簡單的比喻，把健康人體內(nèi)原有的菌群比作大海，吃下去的益生菌就像是給大海倒了一桶水，除了看到一圈水紋，不會有太大的變化。因此，益生菌的功效不可能“一蹴而就”，還需要更多的理論臨床研究和實(shí)踐指導(dǎo)。

人類使用益生菌的歷史很長，但研究它的時間卻還很短。目前，雖然各種益生菌已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于科學(xué)研究和工業(yè)生產(chǎn)中，但其對人體有益的其他更多功能仍有待發(fā)現(xiàn)。目前的科學(xué)結(jié)果還無法完全保障益生菌在所有情況下都是安全的，因此大量的人體臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)是不可或缺的，此外，體外試驗(yàn)只是益生菌研究的第一步，隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)才是確認(rèn)益生菌補(bǔ)充劑效果和安全性的重要依據(jù)。

在人的一生中，人體微生物群隨年齡、身體狀況、服用藥物、飲食習(xí)慣、生活方式等不斷變化。因此，不同個體，甚至是同一個體在不同的年齡、不同的生活方式下服用同樣的益生菌產(chǎn)品，結(jié)果可能都會有很大的差異。隨著高通量測序、計(jì)算機(jī)科學(xué)、生物信息學(xué)在人體健康領(lǐng)域的應(yīng)用，以及基因組學(xué)和大數(shù)據(jù)概念在腸道微生物研究中的應(yīng)用，有關(guān)腸內(nèi)微生物菌群、腸內(nèi)微生態(tài)的科學(xué)探索和研究不斷深人，高質(zhì)量的科研成果將會不斷累積，對益生菌種類和組合、劑量、時間和給藥模式的變化所產(chǎn)生的不同結(jié)果（有益和無益）也將更加明晰，必將開發(fā)出可準(zhǔn)確檢測個體對某種益生菌是“抵抗者”還是“持留者”的技術(shù)，建立“微生物群檔案”，進(jìn)而根據(jù)每個個體的“檔案”有針對性地選擇最適當(dāng)?shù)囊嫔旰徒M合，提供“量身定制”的個性化微生物補(bǔ)充劑的最優(yōu)化方案，實(shí)現(xiàn)“未病預(yù)防，疾病治療”的益生菌補(bǔ)充干預(yù)療法。

越來越多的研究成果證實(shí)，腸道微生物終將改變營養(yǎng)和醫(yī)學(xué)的未來。

[1]王志鋼，劉彬，于春媛，等.益生菌的保健功能及其在保健食品中的應(yīng)用.食品與藥品，2018.

[2] Sabina F. Microorganisms with claimed probiotic properties：?overview of recent literature. International Journal of EnvironmentalResearch and Public Health， 2014， l1： 4545-4767.

[3]張家超，郭壯，孫志宏，等.益生菌對腸道菌群的影響——以Lactobacillus?casei?Zhang研究為例.中國食品學(xué)報(bào)，2011，11（9）.

[4]王娜娜，霍貴成，李春，等.益生菌對神經(jīng)系統(tǒng)疾病作用的研究進(jìn)展.食品科學(xué).2018.

[5]翟云，托婭.益生菌的免疫調(diào)節(jié)作用及其相關(guān)應(yīng)用研究進(jìn)展.中國微生態(tài)學(xué)雜志，2018.

[6]黃文麗，夏永軍，艾連中，等.益生菌降f脂作用及機(jī)制研究進(jìn)展.工業(yè)微生物，2018，48（04）：67-74.

[7]張娟，陳堅(jiān).益生菌功能開發(fā)及其應(yīng)用性能強(qiáng)化.科學(xué)通報(bào)，2019，64（03）：246-259.

[8] Kothari D， Patel S， Kim S K. Probiotic supplements might not be?universally-effective and safe： A review. Biomed Pharmacother. 2018，111： 537-547.

[9] Vahabnezhad E， Mochon A B， Wozniak L J， et al. Lactobacillus?bacteremia associated with probiotic use in a pediatric patient with?ulcerative colitis. Journal of Clinical Gastroenterology， 2013， 47（5）： 437-439.

[10] Mater D D， Langella P， Corthier G， et al. A Probiotic Lactobacillus?strain can acquire vancomycin resistance during digestive transit in?mice. Journal of Molecular Microbiology and Biotechnology， 2008，14（1-3）： 123-127.

[11]時云朵，任燕，孫豪.益生菌潛在安全性的現(xiàn)狀及對策.飼料博覽，2018（5）.

[12] Olier M， Marcq I， Salvador-Cartier C， et al. Genotoxicity of?Escherichia coli Nissle 1917 strain cannot be dissociated from it?sprobiotic activity. Gut Microbes， 2012， 3（6）： 501-509.

[13] Schnadower D， Tarr P I， Casper T C， et al. Lactobacillus rhamnos?us?GG versus placebo for acute gastroenteritis in children. N Engl J Med，2018， 379： 2002-2014.

[14] Freedman S B， Williamson-Urquhart S， Farion K J， et al. Multicenter

trial of a combination probiotic for children with gastroenteritis. N?Engl J Med， 2018， 379： 2015-2026.

[15] Suez J， Zmora N， Zilbermanschapira G， et al. Post-antibiotic gut?mucosal microbiome reconstitution is impaired by probiotics and?improved by autologous FMT. Cell， 2018， 174（6）.

[16]許珂，魏萍.益生菌作用機(jī)制的研究進(jìn)展.中國微生態(tài)學(xué)雜志，2009，21（1）：90-92.

[17] Shin W， Kim H J. Intestinal barrier dysfunction orchestrates the?on?set of inflammatory host-microbiome cross-talk in a human gut?inflammation-on-a-chip. Proceedings of the National Academy ofSciences， 2018， 10.

關(guān)鍵詞：益生菌?腸道菌群?安全性?個性化定制