基于頭孢類藥物中間體氨基噻肟酸合成研究進(jìn)展

顧鋒雷 王雨朦 劉金鳳 余陽(yáng)洋 劉文峰 汪迪良

摘要：頭炮是所有頭孢類抗菌藥的總稱，主要是利用冠頭炮菌來(lái)進(jìn)行培養(yǎng)，繼而得到純天然的頭炮菌素C作為原材料，通過(guò)半合成的方式，對(duì)側(cè)鏈進(jìn)行改造最終獲得的一種抗生素。隨著時(shí)代的發(fā)展，有關(guān)頭炮的研究始終沒(méi)有終止，尤其是氨基噻肟酸的合成，在經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期探索以后，終于得出了合成的有效方式。本文在研究的過(guò)程中，主要是結(jié)合實(shí)際情況來(lái)分析頭孢類藥物中間體氨基噻肟酸合成研究的進(jìn)展，以期為今后開(kāi)展的相關(guān)工作提供寶貴經(jīng)驗(yàn)。

關(guān)鍵詞：頭炮類藥物;氨基噻肟酸;合成

頭炮屬于一種在醫(yī)學(xué)生較為常見(jiàn)的抗生素，根據(jù)自身抗菌性能的差異，也會(huì)分為不同代，且這一類型的抗生素在市場(chǎng)中還占據(jù)著較大份額。需要注意的是，頭炮不能夠在飲酒的狀態(tài)下服用。目前，頭孢類藥物中間體氨基噻肟酸的合成方法有很多，大致是可以分為乙酰乙酸甲酯法、乙酰乙酸乙酯法、乙酰乙酸乙酯一鍋煮法、4-氯乙酰乙酸乙酯法等，在實(shí)際應(yīng)用的過(guò)程中乙酰乙酸乙酯法是現(xiàn)如今我國(guó)最為成熟的合成方法。

一、氨基噻肟酸概述

氨基噻肟酸，化學(xué)名2-甲氧亞胺基-2-（2-氨基噻唑）-4-乙酸;2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧亞胺乙酸或2-氨基噻唑-4-甲基異肟酸。其自身的熔點(diǎn)可以最高可以達(dá)到132℃，當(dāng)溫度達(dá)到這一標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，變回分解成粉末狀，為白色結(jié)晶體，遇到堿性水溶液時(shí)具有不可溶性，在遇到水、乙醇、氯仿等具有微溶特性，是醫(yī)藥中的一種重要中間體，可以用于三代頭炮菌素的合成。由于頭炮自身具有較為良好的療效，而在巨大的國(guó)際市場(chǎng)的推動(dòng)下，我國(guó)氨基噻肟酸也得到進(jìn)一步發(fā)展。就國(guó)際市場(chǎng)現(xiàn)狀來(lái)分析，市場(chǎng)對(duì)于這一類型的藥物需求量在4.5千噸，而在我國(guó)這一方面的生產(chǎn)已經(jīng)超過(guò)了2000噸，并且誠(chéng)然持續(xù)增長(zhǎng)，年出口量也已經(jīng)達(dá)到了800噸，一般情況下，該類藥物在國(guó)內(nèi)的價(jià)格是維持在14～15萬(wàn)/噸，可以創(chuàng)造巨大的經(jīng)濟(jì)效益。因此，在今后發(fā)展的過(guò)程中，如何采取更為具有經(jīng)濟(jì)性價(jià)值的藥物合成方式，已經(jīng)成為其今后發(fā)展的關(guān)鍵。

二、氨基噻肟酸合成工藝

（一）乙酰乙酸甲酯法

這一種合成方法，主要是將乙酰乙酸甲酯作為主要加工的原材料，整個(gè)合成工藝，需要經(jīng)歷肟化、甲基化、溴化、合環(huán)、水解這五個(gè)部分，才可以正式合成氨基噻肟酸。首先，是對(duì)原料進(jìn)行肟化，這一步驟完成以后會(huì)得到2-亞胺乙酰乙酸甲酯，其次是甲基化反應(yīng)，該反應(yīng)內(nèi)容需要借助硫酸二甲酯來(lái)實(shí)現(xiàn)，得到2-甲氧亞胺乙酰乙酸甲酯，然后就是要經(jīng)歷溴化過(guò)程中，得到的4-溴-2-甲氧亞胺乙酰乙酸甲酯，需要與硫脲來(lái)共同進(jìn)行合環(huán)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束以后需要經(jīng)過(guò)水解最終形成氨基噻肟酸。在實(shí)際應(yīng)用的過(guò)程中，這種方式方法需要消耗較大的成本，缺乏足夠的優(yōu)勢(shì)，因而其應(yīng)用范圍十分有限，也不常見(jiàn)于工業(yè)合成。

（二）乙酰乙酸乙酯法

利用乙酰乙酸乙酯法來(lái)合成氨基噻肟酸，是一種相互對(duì)成熟的工藝，也是現(xiàn)如今在國(guó)內(nèi)被廣泛使用的一種合成方式，隨著時(shí)代的進(jìn)一步發(fā)展，對(duì)這一種傳統(tǒng)合成工藝進(jìn)行改進(jìn)的方法不斷出現(xiàn)，極大程度上提高了合成方式的經(jīng)濟(jì)性與可行性，為我國(guó)爭(zhēng)取到了更大的市場(chǎng)優(yōu)勢(shì)。例如以乙酰乙酸乙酯為原料，途經(jīng)氯代、肟化、合環(huán)、甲基化、水解五步，每步反應(yīng)單獨(dú)進(jìn)行，從而在最大程度上減少對(duì)環(huán)境的污染。

（三）乙酰乙酸乙酯一鍋煮法

乙酰乙酸乙酯一鍋煮法，同樣也是利用了乙酰乙酸乙酯作為原材料，其工藝主要是需要?dú)v經(jīng)五個(gè)環(huán)節(jié)，即為肟化、甲基化、鹵化、合環(huán)和水解，最終得到氨基噻肟酸。在應(yīng)用這一種方法時(shí)，每一個(gè)步驟、反應(yīng)并不是單獨(dú)來(lái)完成，而是需要將其放在同一個(gè)器皿中完成，且不需要進(jìn)行中間處理，就可以獲得氨基噻肟酸。然而，這種方法仍然無(wú)法擺脫重現(xiàn)性不佳的這一情況，因而無(wú)法被真正應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。

（四）4-氯乙酰乙酸乙酯法

根據(jù)國(guó)外相關(guān)研究學(xué)者Huwiler·A在專利報(bào)道中所提出的新型研究方法，主要是利用了4-氯乙酰乙酸乙酯作為工藝原材料，在肟化反應(yīng)中所應(yīng)用的是亞硝酸鈉來(lái)完成，在經(jīng)過(guò)甲基化反應(yīng)以后，得到了4-氯-2-甲氧亞胺乙酰乙酯，然后在經(jīng)過(guò)與硫脲合環(huán)、堿性水解兩個(gè)步驟以后，得出氨基噻肟酸。這一種方式方法，簡(jiǎn)化了氨基噻肟酸合成步驟，但是由于原材料較為難以獲取，而產(chǎn)品收率也無(wú)法達(dá)到工業(yè)生產(chǎn)要求，無(wú)法被廣泛應(yīng)用。

結(jié)束語(yǔ)：

綜上所述，在經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期探索以后，我國(guó)在氨基噻肟酸合成方面取得了一定的進(jìn)展與突破，通過(guò)分析可以了解到現(xiàn)如今國(guó)內(nèi)最為成熟的合成工藝，就是乙酰乙酸乙酯法，雖然這種方法回收難度大，且會(huì)對(duì)環(huán)境造成較大污染，但是隨著科技的進(jìn)一步發(fā)展，關(guān)于這種方法的創(chuàng)新與改革也在不斷進(jìn)行。因此在今后發(fā)展的過(guò)程中我國(guó)可以圍繞乙酰乙酸乙酯法來(lái)進(jìn)行創(chuàng)新與發(fā)展，可以從中間環(huán)節(jié)著手，對(duì)這一合成方法做出進(jìn)一步優(yōu)化，從而提高頭炮類抗生素的經(jīng)濟(jì)性、環(huán)保性，為今后醫(yī)療事業(yè)發(fā)展奠定有力基礎(chǔ)。

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