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    氟喹諾酮藥物中間體合成研究

    2019-09-10 15:43:52汪迪良余陽洋劉文峰王雨朦劉金鳳顧鋒雷
    石油研究 2019年4期
    關(guān)鍵詞:合成中間體

    汪迪良 余陽洋 劉文峰 王雨朦 劉金鳳 顧鋒雷

    摘要:現(xiàn)階段抗菌藥物的市場中,喹諾酮類藥物是其中增長速度最快,需求量較大的藥物品種,喹諾酮類藥物也活躍于抗感染藥物中,現(xiàn)已是僅低于頭孢菌素的重點化療藥物。與此同時,現(xiàn)已邁進新一代喹諾酮類藥物的發(fā)展時期,曾有專業(yè)學(xué)者這也認(rèn)為:21世紀(jì)會是屬于喹諾酮的時代。本文將會對氟喹諾酮藥物中間體的合成進行簡要研究。

    關(guān)鍵詞:氟喹諾酮藥物;中間體;合成

    引言:關(guān)于氟喹諾酮,該種藥物在1997被研發(fā)出來,是一種全合成的抗感染類藥物,氟喹諾酮的抗菌原理是選擇性抵抗細(xì)菌脫氧核糖核酸中的回旋酶以及拓?fù)洚悩?gòu)酶,使得細(xì)菌的脫氧核糖核酸無法進行正常的合成以及修復(fù),尤其是對革蘭陽性與陰性細(xì)菌、衣原、支原體細(xì)菌以及結(jié)合分枝桿菌等都發(fā)揮著重要的廣譜抗菌作用。

    一、簡述喹諾酮合成路線

    近幾年,我國相關(guān)研究人員以原有的合成工藝為起點,開始進行部分具有研究價值的改良與探索,例如關(guān)于左氧氟沙星的合成工藝,借助某一中間體和丙二酸氫乙酯在C4H9Li的存在條件下,處在零下55攝氏度的低溫中實現(xiàn)縮合以及脫酸處理,轉(zhuǎn)變成乙氧鎂丙二酸二乙酯和這一中間體放生縮合反應(yīng)、進行水解以及脫羧而得到的,在全新的方法中則取替了低溫反應(yīng),一方面大大降低了合成成本,另一方面也最大限度的降低了過多運用C4H9Li的危險風(fēng)險,這樣也更適用于進行工業(yè)化生產(chǎn)。而在合成司氟沙星方面,為了達到提高其產(chǎn)品質(zhì)量的目的,產(chǎn)生一種新型的選擇路徑,也是將2,3,4,5,6-五氟苯甲酸當(dāng)作起始原料,在有關(guān)步驟中添加一定催化量的N,N-二甲基甲酰胺,將原本需要16小時的反縮短在3小時即可完成;在以往的合成中需要對濃度為10%硫酸或者濃度為0.2%的C7H8O3S進行水解,而在新工藝中只需使用濃度為0.05%C7H8O3S進行水解,這也降低了副產(chǎn)物2',3',4',5',6'-五氟苯乙酮的產(chǎn)生,而且也進一步精簡了合成工藝的操作流程,并且總收率為6步的由原來文獻約29個百分點,上升為67個百分點[1]。除此之外,代替氯化苯甲酰以及β-取代烯丙基胺酸酯反應(yīng),從而獲得與之對應(yīng)的α-取代苯甲酰-β-取代烯丙基胺酸酯,這也是喹諾酮合成的常見方式,而且這一種方法能夠減少反應(yīng)的步驟。經(jīng)大量的研究表明,其也能夠當(dāng)作對合成司帕沙星工藝進行改進的一個路徑。

    二、氟喹諾酮藥物中間體合成工藝分析

    第一,2,6一二氛一5一氟煙酞乙酸乙醋。在合成含萘啶環(huán)氟咬諾酮藥物時,經(jīng)常會使用到2,6一二氯一5一氟煙酞乙酸乙醋。例如氟啶酸(C15H17FN4O3)和以及吉米沙星(C18H20FN5O4)的核心中間體。可以使用2,6一二氯-5一氟煙酸和進氯化亞砜發(fā)生酞氯化反應(yīng)而獲得2,6-二氯一5一 氟煙酞氯,再經(jīng)過β一酮醋化獲得目標(biāo)物。以下是2,6一二氯一5一氟煙酞氯的制成工藝:使用總重量為25克的2,6一二氯-5一氟煙酸、容量為50毫升的甲苯,以及4.29克的N,N一二甲基甲酞胺,依次加進試驗儀器里,當(dāng)加熱溫度達到70攝氏度至75攝氏度之間時,在攪拌下滴加25.4克的氯化亞砜,滴加完畢后當(dāng)溫度提高到80攝氏度到85攝氏度,其反應(yīng)時間控在2小時,再次控制溫度處在100攝氏度到105攝氏度時反應(yīng)時間為4小時,借此蒸發(fā)過量的苯基甲烷以及氯化亞砜,至于剩余物則使用減壓蒸餾分方式,收集90攝氏度至94攝氏度每130帕斯卡的餾分,獲得液體的顏色應(yīng)是粉紅色,并且是透明液體,該液體就是2,6一二氯一5一氟煙酞氯,其純度為9.0%其實際收集率為94.5%[2]。甲烷磺酰氯應(yīng)有一次性添加變?yōu)榈渭?,也?yīng)降低催化劑N,N-二甲基甲酰胺的用量,使用分段控溫反應(yīng)其收集率能從原來的89.7% 增加到95.5%,其純度由原來的95 %提升為99% 。

    第二,2,4一二氯一5一氟苯甲酸。在制備左氧氟沙星、甲酸是制備環(huán)丙沙星等喹諾酮類抗菌素的中間體主要使用的是2,4 一二氯一5一氟苯甲酸。除此之外,2,4一二氯一5一氟苯甲酸還能當(dāng)做液晶材料。2,4一二氯一5一氟苯甲酸的合成方法為:(1)酞化一氧化,這一合成方法是將2,4一二氯氟苯作為合成原料,在氯化鋁的存在下,在溫度為120攝氏度的條件下和乙酞氯發(fā)生反應(yīng)得到收集率為80%的2,4一二氯一5一氟苯乙酮,在其冷卻之后在氯化亞甲基中使用次氯酸對其氧化,從而得到2,4一二氯一5一氟苯甲酸,其整體收率大可以超過70 %以上,在我國工業(yè)生產(chǎn)中這種生產(chǎn)方法是十分常見的。可是對于中間產(chǎn)物的分離以及提純應(yīng)該選擇低溫結(jié)晶、低溫離心或者是高溫真空蒸餾等工藝,但是這些工藝不僅操作相對復(fù)雜而且使用成本也較高;(2)三氯甲烷水解。在使用三氯甲烷水解法時,其中的酞化劑大多數(shù)情況下使用的是次氯酸,合成原料為2,4一二氯氟苯,在氯化鋁存在的情況下和次氯酸發(fā)生反應(yīng),將適量的三氯甲基加入其中,其收集率能達到70%,但是這一工藝的缺點是分離難度相對較大,而且其產(chǎn)品質(zhì)量偏低。

    結(jié)束語:總的來講,喹諾酮類藥物已經(jīng)問世40多年了,其憑借著突出的療效、顯著的藥代動力學(xué)性質(zhì)、得以大范圍應(yīng)用在抗感染性疾病的治療過程中,喹諾酮類藥物代表在一定程度上,體現(xiàn)著我國化療領(lǐng)域的實質(zhì)性進步,而且其也具備十分開闊的研究前景以及應(yīng)用空間。

    參考文獻:

    [1]徐兆瑜. 氟喹諾酮藥物中間體合成研究進展[J]. 化工科技市場,2009,32(01):35-39.

    [2]徐兆瑜. 一些喹諾酮化合物合成技術(shù)創(chuàng)新和重要中間體[J]. 精細(xì)化工原料及中間體,2012(11):30-33.

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