1型心腎綜合征的發(fā)病機制研究進展

李 明，劉樹軍，張景鳳，高青松，許忠鎬

（1.吉林大學白求恩第一醫(yī)院，吉林 長春 130021；2長春市第二醫(yī)院；3.吉林大學第二醫(yī)院；4.長春市口腔醫(yī)院）

1型心腎綜合征的發(fā)病機制研究進展

李 明1，2，劉樹軍3，張景鳳4，高青松2＊，許忠鎬1

（1.吉林大學白求恩第一醫(yī)院，吉林 長春 130021；2長春市第二醫(yī)院；3.吉林大學第二醫(yī)院；4.長春市口腔醫(yī)院）

＊通訊作者

1型心腎綜合征（CRS）是指急性失代償期心衰（ADHF）、急性冠脈綜合征、急性心源性休克以及心臟外科手術、冠狀動脈造影等相關操作引起的急性腎損傷（AKI）。實驗證明，多種病理生理機制同時或續(xù)貫作用致血肌酐升高、少尿、利尿劑抵抗，使失代償期心衰患者病情加重，導致心腎綜合征的發(fā)生。而患有慢性腎臟疾病的情況下，肥胖、惡病質、高血壓、糖尿病、蛋白尿、鈉水潴留、貧血、重疊感染、免疫反應、膿毒血癥以及醫(yī)源性因素導致了1型心腎綜合征的發(fā)生。氧化應激是導致心腎損傷，發(fā)生CRS的最終共同通路。本文對導致1型CRS的病理生理機制研究進展進行綜述。

1 易感因素

在CRS病理生理機制中許多因素均超過了血流動力學機制對ADHF患者的影響，且在AKI中起著重要的作用。如靜脈淤血、交感神經系統(tǒng)異常、貧血、腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活、腎上腺－垂體軸、免疫選擇、細胞信號。因此，多種因素在決定CRS易感性方面起著重要的作用。近年來研究較多的易感性因素如下：①肥胖：可分泌激素，如IL-6、IL-18、TNF-α等，這些因素均可能引起心腎功能的損傷。②惡病質：與肥胖及代謝綜合征相反，與器官相關的TNF－α及其它炎癥介質、惡病質、肌病可能共同導致心腎相關疾?。?］。③高血壓與2型糖尿?。菏前l(fā)達國家導致慢性腎臟疾病與終末期腎病的主要病因［2］。④蛋白尿：在諸多臨床情況下，蛋白尿均會增加AKI的風險［3］。蛋白尿可以做為預測心衰發(fā)展的一項重要指標［4，5］。⑤電解質紊亂：研究顯示尿毒癥引起心肌細胞功能異常，細胞質鈣離子減少，以及肌細胞鈣離子濃度降低［6］。⑥貧血：存在于心衰（HF）患者，可增加死亡率以及腎功能惡化的風險［7］。⑦纖維化：不斷增加的心肌細胞、腎小球及腎小管細胞的損傷，以及未規(guī)律用藥的控制差的高血壓、糖尿病以及其它因素，共同導致了組織的纖維化。

2 1型CRS急性起病機制

2.1 血流動力學已注冊數據顯示，許多病人因肺淤血住院。ADHERE數據顯示，入院患者中50%收縮壓升高，僅2%收縮壓低于90mmHg［8］。血壓的升高可能是對鈉水潴留以及交感神經激活的反應。左心室的正常運作對容量負荷特別敏感，因此，血壓升高可使左室充盈壓突然增加，導致肺循環(huán)淤血。心臟重塑導致功能性二尖瓣關閉不全，進一步左心房內壓增高，導致肺動脈高壓［9］。在心臟病患者，靜脈淤血是CRS重要的血流動力學異常與ADHF過程中腎功能異常密切相關［10］。然而，ESCAPE試驗發(fā)現血流動力學的基礎與改變與腎功能無關。許多觀察發(fā)現，合并存在腎功能異常，主要發(fā)現在HF復雜的治療過程中，主要是靜脈袢利尿劑的應用，導致住院患者腎功能逐漸損傷［11］。盡管袢利尿劑促進排尿，緩解淤血癥狀，而其會導致交感神經及RAAS激活，導致腎血管反射及鈉水潴留，導致CRS的早期病理生理改變。

2.2 神經激素激活RAAS導致心血管與腎臟功能異常，并導致心衰患者呼吸困難［12］。腎素分泌增加發(fā)生在全心衰的早期，發(fā)揮作用的主要是血管緊張素Ⅱ（Ang II）。Ang II是一個血管收縮劑，能補償心衰初期心臟搏每搏輸出量的減少同時使心血管收縮能力增強。血管緊張素II對交感神經系統(tǒng)具有強有力的刺激作用，能夠增加全身血管阻力，使靜脈擴張，體循環(huán)淤血。并且它可以促進心血管及腎小管細胞肥大、凋亡、以及纖維化。Ang II占腎上腺分泌激素的50%，導致腎臟鈉的重吸收增加，引起鈉水潴留。一般情況下，腎上腺分泌的醛固酮保鈉作用維持3天后出現逃逸現象，從而避免水腫的形成。醛固酮的這種逃逸現象，并未發(fā)生在心衰患者，心衰患者鈉水潴留逐漸加重，導致肺淤血、浮腫，尤其基因型為DD型患者的血管緊張素轉化酶［13，14］。醛固酮可刺激巨噬細胞分泌半乳糖凝集素－3，進一步刺激纖維母細胞分泌前膠原Ⅰ和Ⅲ，與膠原交聯，導致纖維化［15］。心衰患者的肝臟灌注差，導致醛固酮的清除能力下降，從而導致血漿醛固酮的濃度增高［16］。

交感神經興奮的結果，兒茶酚氨對心衰的發(fā)生及發(fā)展發(fā)揮了至關重要的作用［17］。眾所周知血漿去甲腎上腺素的增加與心衰患者死亡率是密切相關的。與此同時，隨著交感神經的激活，腎臟病變逐漸開始。去甲腎上腺素受體被刺激，近端腎小管重吸收鈉離子增多，而腎小球旁器則使RAAS激活［18］。

2.3 下丘腦－垂體應激在下丘腦的室旁核促腎上腺皮質激素釋放因子神經元激活，激活經典的內分泌應激反應。壓力破壞體內的平衡，如在ADHF，任何緊張性刺激均會使下丘腦 －垂體－腎上腺軸激活，導致腎上腺應激激素皮質醇濃度升高。而精氨酸加壓素做為下丘腦應激激素可以被滲透性以及非滲透性細胞因子刺激。然而對于血漿精氨酸加壓素的檢測受到了挑戰(zhàn)，因其脈沖模式釋放，不穩(wěn)定，并可以從血漿快速清除。精氨酸加壓素從一個大的前體肽獲得，伴隨著從垂體后葉以等摩爾比釋放的肽素的釋放，而該物質在循環(huán)系統(tǒng)中更穩(wěn)定，且能精密的反應精氨酸加壓素的水平。因此肽素已經被視為急性損傷的重要檢測指標。

肽素在多種情況下升高，包括敗血癥、肺炎、下呼吸道感染、以及其它急性疾病，導致CRS的發(fā)生。精氨酸加壓素刺激脈管系統(tǒng)的V1a受體，增加全身血管阻力，而刺激集合管的主細胞的V2受體，會增加水的重吸收，導致低鈉血癥。精氨酸加壓素還會導致尿素的轉運增加，使血漿尿素氮水平增加。這些改變的臨床結果包括鈉水潴留、肺淤血、低鈉血癥，可發(fā)生在心衰時患者心輸出量降低或升高時。低鈉血癥是精氨酸加壓素過度刺激的晚期信號，我們應該考慮在治療中進行早期調節(jié)。動脈二次灌注發(fā)生使低輸出量心衰患者心輸出量降低及高輸出量心衰患者動脈血管擴張，二者使動脈舒張壓力感受器抑制效應降低。

2.4 炎癥與免疫細胞信號經典的炎癥系統(tǒng)由四部分組成：1）細胞；2）細胞因子；3）抗體；4）補體。在過去的30年間，Levine等的早期工作，提供許多證據證實不同病理類型的心臟疾病中炎癥反應激活的作用。進一步的對于HF炎癥病因學的支持，是炎癥細胞因子可能來自于缺血或機械性刺激的心肌細胞，以及固有的免疫反應，以Toll樣受體為代表，五聚環(huán)蛋白如C反應蛋白、半乳糖凝集素－3。這些發(fā)現暗示在HF，可能存在免疫調節(jié)異常；細胞因子

不僅導致遠距離器官的損傷，還可能在進一步的肌細胞損傷中扮演著重要的角色。有證據支持各種循環(huán)炎癥標志物的預后價值，特別是C反應蛋白、半乳糖凝集素－3、TNF-α、IL-1、IL-6。在 ADHF中炎癥介質及細胞因子逐漸升高［19］。在HF，血管功能異常及間質液體超負荷，炎癥介質可能發(fā)揮著重要的作用［20］。在肺間質及肺泡中液體量由積極的重吸收過程控制。近來的研究證實這個過程有炎癥介質干預，在體液總量未增加的情況下，肺內液體超負荷［21，22］。這個機制可能是腎灌注不足、管周水腫及腎小球濾過率病理性下降、最終炎癥及缺血性腎小管損傷的原因。

2.5 內毒素血癥心衰患者腸道低灌注以及內毒素血行播散，被認為是心衰以及1型心腎綜合征發(fā)生發(fā)展的重要機制。心衰患者在內臟器官遠端發(fā)生低灌注，尤其是小腸絨毛尖端。在這種情況下，缺血、脂多糖、內毒癥血癥使腸壁通透性進一步增加。且腸道功能破壞、革蘭氏陰性桿菌易位、脂多糖以及細胞因子（如 TNF、IL-1、IL-6等）增加，能夠加劇心肌細胞損傷。以上因素發(fā)揮著內臟抑制作用，主要是由改變心肌鈣離子攝入，減弱線粒體活動，引起自主神經活動失衡，同時引起其它器官的相應改變，包括腎臟。當心肌細胞暴露于脂多糖，NO及cGMP增加。這種作用是由Toll樣受體4調節(jié)，并且抑制心肌細胞興奮收縮耦連。其它導致心肌活動異常的機制還有，線體呼吸鏈破壞、膜靜息電位下降、鈉鉀梯度及代謝底物減少、金屬蛋白酶表達增加以及腎上腺素響應減慢等等，這一系列病理事件在敗血癥、肝硬化以及燒傷后缺血再灌注損傷患者會進一步使病情加重。

2.6 感染反復的感染，尤其是肺部的感染，是心功能失代償期的患者病情復發(fā)的重要始動因素［23］。隨著感染的發(fā)生，尤其是敗血癥階段，炎癥介質在心腎疾病發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著越來越重要的作用。這些炎癥介質可以導致細胞微結構的改變以及器官功能的異常。且Murugan等［24］的研究證明急性腎損傷與肺炎導致的炎癥反應密切相關。相關報告，闡明了IL－6與急性腎損傷密切相關。炎癥因子，如 TNF-α、IL-1、IL-6，導致心肌細胞功能異常，引起微循環(huán)損傷、并且改變組織灌以及氧運輸及消耗，而且進一步導致心臟及腎臟的衰竭。白細胞粘附因子在內皮細胞的表達增加，進一步使微循環(huán)通透性增加，并且導致細胞外液移動、液體超負符、低血容量、減少靜脈回流、并且降低心輸出量。間質水腫會進一步導致組織乏氧、而且體液超負荷對于AKI相關敗血癥病人致死率是一個獨立的危險因素。間質水腫的病理機制包括多糖－蛋白質復合物，即一種厚度約0.5-1.2μm的分子結構，其附著在毛細胞血管內皮下，調節(jié)毛細胞血管流量、白細胞粘附及移動、血小板粘附與聚集。由于敗血癥導致蛋白粘多糖破壞以及細胞因子導致通透性增加、并且在腎臟微循環(huán)增加白細胞粘附、微血栓形成及間質水腫。

2.7 醫(yī)源性因素器官之間的相互作用機制，我們必須考慮到醫(yī)源性因素。在幾個醫(yī)療條件下，如藥物治療糖尿病、腫瘤、感染、心衰以及體液超負荷，均會影響心臟與腎臟的平衡，導致心臟及腎臟疾病的進一步惡化。二胛雙胍是一種治療糖尿病的藥物能夠導致乳酸增加，通過其負性肌力作用導致心功能惡化［25］。化療藥物是治療腫瘤的藥物，可以導致腫瘤溶解，同時伴隨有體液尿酸水平的驟增。利尿劑的治療也可以導致循環(huán)尿酸水平的增加［26］。尿酸是腎小管間質的重要組成部分，對心肌細胞具有潛在的毒副作用［27］?？股乜梢鹉I臟間質損傷以及腎小管功能異常，并且導致腎功能不全進一步加重，特別是心輸出量降低及RAAS激活后。碘造影劑以不同的形式導致急性腎功能損傷，其特點是短暫的血管收縮以及直接腎小管毒性導致低灌注，該物質由近端小管回吸收并轉運進入腎間質［28］。造影劑腎病通過負反饋可進一步加重心臟疾?。?9］。在行心血管造影后，行心臟外科手術，更易引起1型心腎綜合征及急性腎功能不全。鑒于多種因素對腎功能產生的急性損傷，已經有大量的試驗來證實急性腎損傷標志物（中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白、腎損傷因子-1、左旋脂肪酸相關蛋白［LFABP］、NAG等等），這些標志物對于心臟手術后腎損傷診斷具有重要意義。

進展性鈉水潴留會改變腎小管血流動力學，并且因此影響管球反饋。那些經歷過ACEI、ARB、腎素抑制劑及醛固酮抑制劑治療的患者會進一步影響管球反饋。然而，這些藥物短期應用可降低血漿肌酐水平，長期應用可能進一步導致臟器損傷。ACEI、ARB、腎素抑制劑、尤其是醛固酮抑制劑應用于GFR小于45ml／min，可能導致高鉀血癥。非甾體類抗炎藥會抑制環(huán)氧合酶1和2，損害前列腺素合成，導致鈉水潴留，以及組織水腫，加重心功能衰竭。水腫會導致握氧合損傷以及損傷代謝物質擴散、扭曲組織結構、破壞毛細胞血管血流以及淋巴回流、破壞細胞間傳導，進一步導致器官損傷。

ADHF最具有里程杯的治療是口服及靜脈袢利尿劑的應用。然而利尿劑是一柄雙韌劍，它在解決水腫的同時，加快了交感神經的活性及RAAS激活，損傷腎功能導致1型心腎綜合征的發(fā)生。

已登記的數據證實利尿劑的應用減少了心衰患者的死亡率［30］。Felker［31］等，以一個小規(guī)模心衰患者隨機試驗，證實大劑量連續(xù)注射利尿劑導致住院患者的腎損傷以及增加死亡率?？傊?，袢利尿劑的應用，需要進一步的規(guī)范化。

3 氧化應激

氧化應激是細胞功能異常、組織損傷以及器官衰竭的最終共同通路。前文所敘內容顯示心臟與腎臟細胞功能所必須的氧化應激反應易于失去控制。廣為認可的氧化公式是Haber-Weiss和Fenton公式。這些公式所指的氧化反應需要提供氧、水、氫以及金屬催化劑等等。鐵被認為是細胞內最為豐富的金屬元素，認為不穩(wěn)定的鐵是最主要的刺激氧化應激發(fā)生及導致組織損傷［32］。在許多急性心肌損傷及腎損傷模型中發(fā)現不穩(wěn)定鐵的釋放［33，34，35］。重要的是，不穩(wěn)定的鐵即Fe2＋向Fe3＋轉化過程中易產生過氧化氫及羥基自由基，從而抑制細胞本身的抗氧化機制［36］。也就是說，減弱氧化應激，從理論上來講，可以使心腎綜合征患者的病情得到很大的改善。

近幾十年來心衰患者調節(jié)與反調節(jié)系統(tǒng)已經進行廣泛的研究。心肌細胞產生在大量的利鈉肽，該物質可以減輕心臟負荷、舒張血管、排鈉以及利尿［37］。心肌缺血可以刺激利鈉肽的產生。而利鈉肽通過腎小球以及腎小管相關的利鈉肽受體而發(fā)揮作用，激活cCMP以及降低鈉的重吸收。當給予超過生理劑量的BPN時，可降低兒茶酚胺、血管緊張素Ⅱ以及醛固酮水平。然而這種反調節(jié)機制在Ⅰ型心腎綜合征患者被抑制，病人的病情逐漸加重，甚至無尿。

而腎臟則產生反調節(jié)蛋白以減輕細胞損傷。其中最重要的是中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（NGAL）［38］。前文，曾提到，在腎損傷過程中，不穩(wěn)定的鐵的轉變過程是刺激氧化應激發(fā)生的主要因素。而NGAL可以抵制不穩(wěn)定鐵的轉化從而抑制氧 化 應 激［39，40］。 因 此 B 型 尿 鈉 肽 （BNP）以 及NGAL的檢測已經被作為AKI以及CRS1的診斷相關的生物標志物。

總之，1型心腎綜合征發(fā)生心性心功能不全患者導致有或無原發(fā)性腎病的患者發(fā)生急性的腎功能不全，其病理生理機制復雜。急性的心臟與腎臟充血、神經內分泌激活、免疫細胞功能失調、細胞因子信號異常、反復感染、貧血、反調節(jié)機制的失調共同導致了心腎綜合征的發(fā)生與發(fā)展。以上因素共同導致了多器官功能的衰竭、藥物的無效性、以及患者死亡率的上升。對以上機制的進一步的研究，將可能產生新的診斷及治療目標，從而降低該綜合征的致病率與致死率。

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1007－4287（2013）05－0969－05

李明（1981-），碩士研究生，主要從事腎臟疾病研究。

2012－06－21）