骨代謝標(biāo)記物在實體瘤骨轉(zhuǎn)移診治中的臨床意義

張作艷 關(guān)泉林 趙 達(dá)

惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高，在某些腫瘤中高達(dá)60%，30% ～40%晚期肺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移［1］。骨轉(zhuǎn)移的早期發(fā)現(xiàn)可明顯降低骨相關(guān)事件的發(fā)生，提高患者的生活質(zhì)量，延長生存。近年來，骨代謝標(biāo)記物因取材方便、反應(yīng)敏感而在惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移方面的研究備受關(guān)注。Ⅰ型膠原交聯(lián)氨基末端肽(amino-terminal telopeptide of typeⅠcollage，NTx)和骨源性堿性磷酸酶(bone-specific alkaline phosphatase，BALP)分別是骨吸收與骨形成的生化標(biāo)記。本研究旨在探討骨代謝標(biāo)記物在實體瘤骨轉(zhuǎn)移診治中的臨床意義。

1 材料與方法

1.1 一般資料

隨機選取2011年6月～2012年6月在我院住院并經(jīng)病理學(xué)或組織學(xué)確診的惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者500例，其中男性248例，女性252例;年齡35～65歲，中位年齡55歲;肺癌152例，乳腺癌86例，消化道癌138例，前列腺癌124例。除外重度惡液質(zhì)狀態(tài)的腫瘤患者及不能應(yīng)用雙膦酸鹽骨保護(hù)治療、伴有嚴(yán)重肝腎疾病的患者。

1.2 方法

于清晨抽取空腹靜脈血并留取第2次尿液。入組患者均行全身骨掃描檢查，且每6個月復(fù)查骨掃描1次。電話隨訪患者總生存情況。

BALP、uNTx檢測使用上海豐翔生物公司的試劑盒，應(yīng)用ELISA方法檢測，同一尿標(biāo)本進(jìn)行尿肌酐校正(NTx/Cr)。uNTx/Cr參考值:成年男性＜63 nmol/L BCE/mmol/L Cr，成年人(女性絕經(jīng)前)＜65 nmol/L BCE/mmol/L Cr。BALP參考值:成年男性≤73 IU/L，成年女性(女絕經(jīng)前)≤44 IU/L。

入組患者均接受標(biāo)準(zhǔn)3周方案化療;癌痛治療;雙磷酸鹽骨保護(hù)治療(本院以唑來膦酸4 mg為主)，每月1次，連續(xù)1年。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS19.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。治療前BALP、uNTX濃度與骨轉(zhuǎn)移負(fù)荷的關(guān)系采取獨立樣本T檢驗，與疼痛NRS評分的相關(guān)性采用方差分析。治療前后BALP、uNTX濃度的比較應(yīng)用隨機配對樣本T檢驗。BALP、uNTX與骨相關(guān)事件的相關(guān)性采用卡方檢驗。采用Kaplan-Meier法(Log-rank檢驗)分析BALP、uNTX濃度對患者骨轉(zhuǎn)移預(yù)后的影響。多因素Logistic回歸分析，P＜0.05有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前BALP、uNTX水平

在500例骨轉(zhuǎn)移患者中治療前尿NTx值(15.22～305.55)nmol/L BCE/mmol/L Cr，尿 NTx 值平均值(152.22 ±58.6)nmol/L BCE/mmol/L Cr。治療前血清 BALP 值(52.56 ～268.05)IU/L，平均值(115.62 ±43.35)IU/L。兩者的平均值顯著高于正常值。

2.2 骨轉(zhuǎn)移與骨癌痛情況

入組的骨轉(zhuǎn)移患者中，患者原發(fā)病不同，發(fā)生骨轉(zhuǎn)移時間不盡相同，臨床統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)肺癌、乳腺癌、前列腺癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移較多見，發(fā)生骨轉(zhuǎn)移時間分別為:(8.27±3.07)、(6.87 ±3.28)、(5.92 ±3.11)個月;平均骨轉(zhuǎn)移時間為12個月左右，其中以肋骨、椎體轉(zhuǎn)移多見。379例骨轉(zhuǎn)移患者中并發(fā)疼痛，對癌痛患者依據(jù)患者主訴進(jìn)行疼痛評分(NRS評分)，分為輕(NRS 1～3)、中(NRS 4～6)、重(NRS 7～10)3組。所有患者行全身骨掃描(ECT)及胸部+全腹部CT，見表1。

表1 入組患者的骨癌痛分級及骨轉(zhuǎn)移特點

2.3 治療前BALP、uNTX水平與骨轉(zhuǎn)移負(fù)荷、骨癌痛的關(guān)系

由表1可見，BALP、uNTX水平與骨轉(zhuǎn)移負(fù)荷有關(guān)，但與骨癌痛程度無關(guān)。

2.4 治療后uNTX、BALP水平的變化敏感性與影像學(xué)檢查結(jié)果的關(guān)系

患者經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)方案治療2個周期后進(jìn)行全面復(fù)查，實驗室檢查示385例(77.0%)患者尿NTx、BALP可見不同程度下降。并對385例骨轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行影像學(xué)檢查(包括胸腹CT檢查)，結(jié)果顯示:195例(36.8%)骨轉(zhuǎn)移患者獲益(療效評價為穩(wěn)定+部分緩解)，其中7例肺癌與1例乳腺癌患者原發(fā)病灶縮小達(dá)部分緩解，187例骨轉(zhuǎn)移患者為穩(wěn)定?？梢娫陬A(yù)測病情變化方面骨代謝標(biāo)記物顯示出的優(yōu)越性(P＜0.002)。

2.5 骨代謝標(biāo)記物水平與骨轉(zhuǎn)移負(fù)荷對患者生存的影響

500例患者中，23例患者死亡，多因素Logistic回歸分析顯示骨轉(zhuǎn)移數(shù)目、骨代謝標(biāo)記物水平是影響患者近期療效(療效評價主要依據(jù)病灶大小的變化及有無新發(fā)病灶)的主要影響因素，見表2。

表2 影響患者預(yù)后的相關(guān)因素

3 討論

多數(shù)實體瘤都可發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，且常并發(fā)骨痛、骨損傷、惡性高鈣血癥、骨相關(guān)事件(SREs)等。本研究病例以肺癌、乳腺癌、前列腺癌伴骨轉(zhuǎn)移多見，常見轉(zhuǎn)移部位椎骨55.3%，肋骨32.6%，平均發(fā)生轉(zhuǎn)移時間為10個月，與李鵬飛［2］報道的結(jié)果一致。

惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的確切發(fā)生機制尚未清楚。惡性腫瘤轉(zhuǎn)移至骨組織是多因素作用的結(jié)果，特別是惡性腫瘤細(xì)胞與骨組織相互間的作用，其在骨轉(zhuǎn)移的破壞中起主導(dǎo)作用。目前，大多學(xué)者認(rèn)為，惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的形成及骨破壞的發(fā)生機制主要是癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移至骨組織并釋放可溶性介質(zhì)，進(jìn)而激活破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞，結(jié)果導(dǎo)致骨破壞進(jìn)展［3-4］，打破了原有的骨代謝微環(huán)境的平衡。

理論上講，發(fā)生骨轉(zhuǎn)移時，骨代謝標(biāo)記物水平的改變早于影像學(xué)所發(fā)現(xiàn)的骨的形態(tài)學(xué)上的改變，是骨質(zhì)疏松和佝僂病等的重要評價手段。有多處及廣泛轉(zhuǎn)移病灶的患者多為中、重度疼痛，但與骨代謝的生化標(biāo)記物水平的高低無明顯相關(guān)性。從骨代謝機制來看，破骨細(xì)胞通過形成胞外酸性環(huán)境區(qū)域來破壞骨，如此造成破骨細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞在骨和富含神經(jīng)支配的骨膜區(qū)域逐漸接近感覺神經(jīng)纖維［5］，同時也表明骨癌痛與骨質(zhì)破壞程度、腫瘤生長致初級傳入神經(jīng)的異常興奮有關(guān)，通過級聯(lián)反應(yīng)的信號傳導(dǎo)，最終導(dǎo)致骨癌痛的發(fā)生［6］。但在臨床患者中，并非所有骨轉(zhuǎn)移患者都會出現(xiàn)疼痛，即使反映骨代謝的生化標(biāo)記升高大于2～3倍仍無疼痛的發(fā)生，可知骨癌痛的發(fā)生并非單一因素。骨組織局部微環(huán)境的變化如炎癥反應(yīng)、缺氧、酸性pH和過高的細(xì)胞外鈣離子濃度等可以激活和致敏關(guān)節(jié)感覺，導(dǎo)致疼痛加?。?］。進(jìn)一步說明了骨代謝標(biāo)記物的水平與骨痛無明顯相關(guān)性，與胡曉曄［7］報道相近。

血清BALP、uNTx分別是骨形成與吸收過程中產(chǎn)生的生化標(biāo)記物，骨轉(zhuǎn)移發(fā)生時二者水平明顯高于正常值［8］，治療后 BALP、NTx降低則患者疾病進(jìn)展的風(fēng)險將會降低50% ～70%，而且骨相關(guān)事件的發(fā)生率減少約70%［9］。在前列腺癌患者中升高的NTx會使死亡風(fēng)險增加4.6倍，與其他低水平的NTx的實體瘤患者相比在肺癌患者中增加2.7倍［10］。目前NTx水平對于疾病的預(yù)測有較高的時間依賴性。而BALP不是強有力的預(yù)測指標(biāo)。Ali等對乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的研究顯示NTx對于疾病的預(yù)測提供了重要的價值［8］，與正常水平NTx患者相比，高水平NTx患者疾病進(jìn)展的中位時間較短(P=0.006)及總生存時間縮短(P＜0.001)。本實驗結(jié)果提示，治療后NTx、BALP下降組中，對患者生存率的影響無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

本研究，骨轉(zhuǎn)移患者血清BALP、uNTx均高于正常參考值，證實腫瘤細(xì)胞骨轉(zhuǎn)移打破了原有的骨代謝的平衡，破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞均有激活，骨破壞常以混合型存在。血清BALP、uNTx水平與患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移后的生存無統(tǒng)計學(xué)意義?；€血清BALP、uNTx水平與骨轉(zhuǎn)移負(fù)荷成正相關(guān)，與骨痛發(fā)生無統(tǒng)計學(xué)意義。BALP、uNTx對于治療的反應(yīng)敏感性優(yōu)于影像學(xué)檢查。

本研究結(jié)果表明:惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移組血清BALP、uNTx水平明顯高于參考值，提示骨代謝標(biāo)記物可能早于影像學(xué)發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移。骨轉(zhuǎn)移的早發(fā)現(xiàn)，有助于及時明確疾病分期、及時改變治療措施、減少骨相關(guān)事件的發(fā)生，從而提高患者生活質(zhì)量，減輕痛苦。但仍需大樣本實驗進(jìn)一步明確骨轉(zhuǎn)移診斷的臨界值的切入點，為臨床工作提供最大的方便。

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