加減三甲復(fù)脈湯治療肝腎陰虛絕經(jīng)前后諸證的療效及其對骨密度的影響

馬麗然 江媚 劉旭昭

摘要 目的：觀察加減三甲復(fù)脈湯治療肝腎陰虛絕經(jīng)前后諸證的療效及對骨密度的影響。方法：選取2015年11月至2017年4月肝腎陰虛絕經(jīng)前后諸證患者60例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法隨機分為對照組和觀察組，每組30例。對照組給予口服替勃龍，觀察組給予加減三甲復(fù)脈湯治療。治療6個月后，根據(jù)女性絕經(jīng)期自測表（Kupperman）評分標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)計2組臨床療效，觀察2組治療前后中醫(yī)癥狀積分（烘熱汗出、失眠、腰膝酸軟、煩躁易怒、骨關(guān)節(jié)痛）、骨密度及內(nèi)分泌激素水平（雌二醇E2）、促卵泡激素（FSH）及促黃體生成素（LH）的變化情況。結(jié)果：觀察組治療后總有效率為93.3%，顯著高于對照組的76.8%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;2組治療后烘熱汗出、失眠、腰膝酸軟、煩躁易怒、骨關(guān)節(jié)痛積分均明顯降低，且觀察組上述中醫(yī)癥狀積分降低更加明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;2組治療后血清FSH、LH水平均顯著降低，E2水平均顯著升高，與治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），2組治療后上述內(nèi)分泌激素指標(biāo)水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;2組治療后骨密度T值均顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且觀察組治療后骨密度T值高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：加減三甲復(fù)脈湯能夠有效改善肝腎陰虛絕經(jīng)前后諸證患者臨床癥狀，提高患者骨密度，改善自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂的狀態(tài)，療效顯著。

關(guān)鍵詞 加減三甲復(fù)脈湯;絕經(jīng)前后諸證;肝腎陰虛型;骨密度;內(nèi)分泌功能;替勃龍;激素替代;自主神經(jīng)功能紊亂

Abstract Objective：To observe the effects of modified Sanjia Fumai Decoction in the treatment of liver-kidney yin deficiency and menopausal symptoms，as well as its effects on bone mineral density.Methods：A total of 60 patients of liver-kidney yin deficiency and menopausal symptoms were divided into the observation group and the control group according to the randomized controlled clinical trial principle，with 30 patients in each group.The control group was treated orally with tibolone，and the observation group was treated with modified Sanjia Fumai Decoction.After 6 months of treatment，the clinical efficacy of the 2 groups were observed according to the criteria of Kupperman Score，as well as TCM Symptom Score（hot flashes with sweating，insomnia，backache and weakness in legs，irritability，bone and joint pain），bone mineral density and changes of endocrine hormone levels [Estradiol（E2），F(xiàn)ollicle-Stimulating Hormone（FSH）and Luteinizing Hormone（LH）] of the two groups before and after the treatment.Results：The total effective rate of the observation group after treatment was 93.3%，which was significantly higher than that of the control group，and the difference between groups was statistically significant（P<0.05）.The TCM Symptom Score of hot flashes with sweating，insomnia，backache and weakness in legs，irritability，bone and joint pain of both group were significantly lowered after the treatment，and that of the observation group was more obvious，whose difference was statistically significant（P<0.05）.The serum FSH and LH levels of both group were significantly decreased after treatment，while the E2 levels were significantly increased.The difference in hormone levels before and after treatment was statistically significant（P<0.05），while there was no significant difference in the above endocrine hormone levels between the 2 groups（P>0.05）.The bone mineral density T values of both group were significantly increased after treatment（P<0.05），and the increase of the observation group was significantly higher than that of the control group; the difference between the two groups was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：The modified Sanjia Fumai Decoction can effectively improve the vegetative nerve functional disturbance of patients with liver-kidney yin deficiency and menopausal symptoms，increase bone mineral density and significantly improve the clinical symptoms of patients.

Key Words Modified Sanjia Fumai Decoction; Menopausal symptoms; Liver-kidney yin deficiency syndrome; Bone mineral density; Endocrine function; Tibolone; Hormone replacement; Vegetative nerve functional disturbance

中圖分類號：R289.5文獻標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.05.044

絕經(jīng)前后諸證在西醫(yī)學(xué)上稱為絕經(jīng)綜合征，指女性在絕經(jīng)前后因卵巢功能衰退和雌激素分泌減少而導(dǎo)致下丘腦-垂體-卵巢軸失衡，進而出現(xiàn)內(nèi)分泌功能失調(diào)和自主神經(jīng)紊亂等一系列癥狀的臨床綜合征[1]。本病臨床以月經(jīng)失調(diào)、潮熱出汗、睡眠障礙、精神心理癥狀、骨質(zhì)疏松及泌尿生殖系統(tǒng)改變等為主要表現(xiàn)，其中骨質(zhì)疏松是絕經(jīng)綜合征最常見的病理表現(xiàn)，絕經(jīng)早期患者因骨量快速丟失和骨關(guān)節(jié)退行性改變而易出現(xiàn)腰痛、關(guān)節(jié)痛、四肢疼痛等不適癥狀，甚至?xí)l(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折，嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量[2]。目前，西醫(yī)治療絕經(jīng)期綜合征主要以補充雌激素藥物為主，其對骨質(zhì)疏松、月經(jīng)紊亂、潮熱汗出等絕經(jīng)期綜合征癥狀均具有一定的防治作用，但激素類藥物存在較嚴(yán)格的禁忌證和適應(yīng)證，長期使用有致癌風(fēng)險，導(dǎo)致患者依從性較差[3]。中醫(yī)認(rèn)為絕經(jīng)前后諸證發(fā)病的根本病機是肝腎陰虛，女子在絕經(jīng)前后，腎氣漸衰，天癸漸絕，腎陰常呈現(xiàn)不足，又因肝腎同源，腎陰虧虛，水不涵木，導(dǎo)致肝之藏血和疏泄功能出現(xiàn)障礙，進而出現(xiàn)絕經(jīng)前后諸證。在治療方面，中醫(yī)辨證論治具有獨特的優(yōu)勢和良好的療效，且不良反應(yīng)小，因而越來越受到患者的重視。從現(xiàn)階段臨床對中醫(yī)治療肝腎陰虛絕經(jīng)前后諸證的研究來看，關(guān)于加減三甲復(fù)脈湯的治療及其對骨密度影響的報告少見。本研究為進一步了解加減三甲復(fù)脈湯的臨床效果，將我院收治的60例肝腎陰虛絕經(jīng)前后諸證患者納入樣本展開探究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年11月至2017年4月北京市鼓樓中醫(yī)醫(yī)院婦科門診收治的肝腎陰虛型絕經(jīng)前后諸證患者60例作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法隨機分為觀察組和對照組，每組30例。觀察組患者年齡45～55歲，平均年齡（49.7±3.5）歲;病程3個月至5年，平均病程（15.8±1.8）個月。對照組患者年齡45～54歲，平均年齡（49.3±3.3）歲;病程3個月至5.5年，平均病程（16.1±1.9）個月。2組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性?；颊吆炇鹆酥橥鈺?本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照全國高等醫(yī)藥教材建設(shè)研究會“十二五”規(guī)劃教材第8版教材《婦產(chǎn)科學(xué)》[4]和《臨床診療指南·婦產(chǎn)科分冊》（中華醫(yī)學(xué)會主編，人民衛(wèi)生出版社，2009年）擬定。中醫(yī)辨證診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照1997年中華人民共和國衛(wèi)生部制定頒發(fā)的《中藥新藥治療女性更年期綜合征的臨床研究指導(dǎo)原則》及《中醫(yī)婦科學(xué)》（第七版）有關(guān)內(nèi)容擬定[5-6]。主癥：烘熱汗出，腰酸膝軟，頭暈耳鳴;次癥：足跟痛;煩躁易怒;少寐多夢;手足心熱;大便干燥;皮膚瘙癢;陰部干澀;舌紅少苔，脈細(xì)或細(xì)數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 自然絕經(jīng)1年以上（含1年）;符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);符合中醫(yī)肝腎陰虛診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 近6個月內(nèi)使用過性激素或?qū)π约に厮接杏绊懙乃幬镎?合并有心血管、腦血管、靜脈血栓病、肝、腎和血液系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病或影響其生存的嚴(yán)重疾病，如惡性腫瘤;合并生殖系統(tǒng)、乳腺腫瘤病史;或有生殖系統(tǒng)及乳腺惡性腫瘤家族史者;不能按規(guī)定用藥，無法判定療效，或資料不全等影響療效或安全性判斷者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 符合納入標(biāo)準(zhǔn)，但不能按時、按要求服藥及復(fù)診者;中途出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥或不良事件者。

1.6 治療方法 對照組給予口服替勃龍（荷蘭.N.V.Organon（歐加農(nóng)），批準(zhǔn)文號H20120036），2.5 mg/次，1次/d。觀察組給予加減三甲復(fù)脈湯治療，組方：生牡蠣30 g、鱉甲15 g、龜甲15 g、生地黃12 g，麥冬10 g、女貞子15 g、墨旱蓮15 g、五味子12 g、鹽知母10 g、丹參15 g、炙甘草6 g。臨床隨證適當(dāng)加減。上藥制成顆粒劑（由北京康仁堂藥業(yè)有限公司提供），早晚各1袋，開水沖服。2組均治療6個月。

1.7 觀察指標(biāo)

1）臨床療效判定;2）中醫(yī)癥狀積分;3）骨密度檢測;4）內(nèi)分泌激素水平。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 1）臨床療效判定：使用女性絕經(jīng)期自測表（Kupperman）的改良評分標(biāo)準(zhǔn)，判定臨床療效。療效指數(shù)（n）=[（治療前積分-治療后積分）/治療前積分]×100%。痊愈：n≥90%;顯效：90%>n≥75%;有效：75%>n≥30%;無效：n<30%?？傆行?痊愈率+顯效率+有效率。2）中醫(yī)癥狀積分：參照1994年實施的中國人民共和國中醫(yī)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》制定[7]。評價患者治療前后中醫(yī)癥狀的改善情況，主要包括烘熱汗出、失眠、腰膝酸軟、煩躁易怒、骨關(guān)節(jié)痛，按照嚴(yán)重程度分別記0，1，2，3分，分值越高代表癥狀越嚴(yán)重。3）骨密度檢測：使用Achilies EXPII型超聲骨密度檢測儀測定患者治療前后跟骨根骨密度變化，并計算骨密度T值，T值為受試者實測的骨密度與青年人（20歲）骨密度峰值的比較值。4）內(nèi)分泌激素水平：分別于治療前后取患者空腹外周靜脈血，經(jīng)處理后，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）法檢測患者血清雌二醇（E2）、促卵泡激素（FSH）及促黃體生成素（LH）的水平。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料采用（±s）表示，比較采用t檢驗。計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療后臨床療效比較 治療后，觀察組總有效率為93.3%，顯著高于對照組的76.7%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者中醫(yī)癥狀積分比較 治療前，2組烘熱汗出、失眠、腰膝酸軟、煩躁易怒、骨關(guān)節(jié)痛積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，2組烘熱汗出、失眠、腰膝酸軟、煩躁易怒、骨關(guān)節(jié)痛積分均明顯降低，與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且觀察組治療后中醫(yī)積分改善情況明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 2組患者骨密度比較 治療前，2組骨密度T值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，2組骨密度T值均顯著升高，與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且觀察組治療后骨密度T值改善狀況顯著優(yōu)于對照組，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 2組患者內(nèi)分泌激素水平比較 治療前，2組血清FSH、LH、E2水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，2組血清FSH、LH水平均顯著降低，E2水平均顯著升高，與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），2組治療后上述內(nèi)分泌激素差異無統(tǒng)計學(xué)意（P>0.05）。見表4。

3 討論

絕經(jīng)前后諸證是女性在絕經(jīng)前后，由于卵巢功能衰退，雌激素水平降低，腦垂體功能亢進所致的以機體老化、生殖系統(tǒng)改變以及精神狀態(tài)異常為主要表現(xiàn)的臨床綜合征[4]。本病病程短則數(shù)月，長則遷延數(shù)年，患者輕者心情煩躁，失眠健忘，重則血壓升高，情志異常，嚴(yán)重影響患者身心健康及家庭的和諧穩(wěn)定[8]。隨著當(dāng)前我國老齡化社會進程的加劇，本病的臨床發(fā)病率逐年升高，已成為危害絕經(jīng)女性身心健康的主要疾病之一。病理學(xué)研究表明，卵巢功能衰退以及性激素分泌降低是本病發(fā)生的主要原因，女性進入更年期后卵巢功能衰退，引發(fā)下丘腦-垂體-卵巢軸內(nèi)分泌平衡紊亂，導(dǎo)致自主神經(jīng)系統(tǒng)中樞功能失調(diào)，進而產(chǎn)生不同程度的自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂的臨床癥狀[9]。王彥德等[10]研究發(fā)現(xiàn)，更年期女性內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂主要表現(xiàn)為E2水平降低，F(xiàn)SH和LH水平升高，且癥狀的表現(xiàn)與E2分泌減少的速度和程度有關(guān)，即雌激素減少迅速，更年期癥狀就越嚴(yán)重。此外，翟文[11]還發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后女性隨著體內(nèi)雌激素水平的降低，成骨細(xì)胞代謝功能減弱，骨代謝平衡出現(xiàn)紊亂，骨鈣大量丟失，導(dǎo)致患者骨密度降低，誘發(fā)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥等并發(fā)癥。

絕經(jīng)前后諸證歸屬中醫(yī)“百合病”“臟躁”“經(jīng)斷前后諸證”等范疇，中醫(yī)認(rèn)為，腎為先天之本，主宰人的生長、發(fā)育和衰老，并通過任沖二脈管轄女性的生殖和月經(jīng)。腎陰腎陽為人體陰陽之本，女性在絕經(jīng)前后，天癸逐漸枯竭，任沖二脈逐漸虛衰，精血不足，導(dǎo)致人體陰陽逐漸失衡，此階段，女性常處于“陰常不足，陽常有余”的狀態(tài)中，腎陰虧損，陽不潛藏，經(jīng)脈不得濡養(yǎng)，臟腑氣血不得協(xié)調(diào)，進而出現(xiàn)人體陰陽失衡、臟腑功能紊亂等一系列癥狀。再者，女性以血為本，以肝為先天，絕經(jīng)期女性經(jīng)歷經(jīng)、孕、產(chǎn)、乳，屢傷肝血，導(dǎo)致任沖二脈虧虛，肝之藏血和疏泄功能出現(xiàn)障礙，加上肝腎同源，腎陰虧虛，水不涵木，故出現(xiàn)肝腎陰虛證，治療當(dāng)以補肝益腎、滋陰清熱為法。三甲復(fù)脈湯出自《溫病條例》，具有滋陰復(fù)脈、潛陽熄風(fēng)之功，主治肝腎之陰、熱邪爍傷、虛風(fēng)內(nèi)動、溫病后期等癥。本研究所用加減三甲復(fù)脈湯是在原方基礎(chǔ)上重用生牡蠣、鱉甲、龜甲血肉有情之品，且介殼含鈣較高，即可育陰潛陽、鎮(zhèn)靜安神，又能補腎壯骨，使鈣源充足，筋骨得到充養(yǎng)，恰可治療絕經(jīng)前后婦女骨質(zhì)疏松癥，為君藥;生地黃、麥冬滋陰養(yǎng)血，陰血旺盛，虛火不生，墨旱蓮味甘性寒，功能滋陰益腎涼血，與女貞子二藥合用即為二至丸，是補腎養(yǎng)肝，滋陰涼血之要方，共為臣藥;五味子味酸而澀，兼具四味，具有生津斂汗、寧心安神之功，知母用鹽水炮制，滋陰潤燥，又可以引藥入腎經(jīng)，清命門之相火，丹參味苦性微寒，功能養(yǎng)血活血，安神定志共為佐藥。在諸滋陰補益藥中加一味活血之丹參，可防補陰之品過于滋膩產(chǎn)生滯膩之弊。綜觀全方，諸藥相互配伍，共奏補肝益腎、滋陰清熱、強筋健骨之功?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，龜甲具有能量代謝調(diào)節(jié)、免疫增強、補血、促發(fā)育、健骨、抗衰老的作用[12];牡蠣具有增強免疫力、延緩衰老、保肝的作用，此外，牡蠣提取物能夠有效預(yù)防由潑尼松引起的骨代謝紊亂，提高大鼠骨骼中鈣、磷、鐵、鋅的含量[13];生地黃中的梓醇成分能夠促進成骨細(xì)胞增殖，抑制破骨細(xì)胞活性，具有較好的抗骨質(zhì)疏松作用[14];女貞子醇提物具有升高白細(xì)胞和抗衰老的作用，女貞子齊墩果酸具有保肝降酶、降血糖、降血脂、抗動脈粥樣硬化的作用[15];墨旱蓮具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、增加冠脈流量以及提高機體細(xì)胞免疫功能和非特異性免疫功能的作用[16];知母具有抗衰老和增強機體免疫力的作用，其含有的知母皂苷元成分能夠有效防治小鼠的骨質(zhì)疏松癥[17];丹參具有降血脂、擴張冠狀動脈、改善體內(nèi)微循環(huán)的作用，對更年期女性高血脂、高血壓、冠心病等并發(fā)癥的發(fā)生具有較好的防治作用[18];甘草多糖能夠有效刺激T淋巴細(xì)胞增殖，從而增強機體的免疫功能[19]。

本研究以西醫(yī)激素替代療法為對照進行了相關(guān)研究，結(jié)果顯示，觀察組總有效率明顯高于對照組，中醫(yī)癥狀積分、骨密度T值改善情況均顯著優(yōu)于對照組，2組治療后血清FSH、LH、E2水平改善情況均顯著優(yōu)于治療前，但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。提示加減三甲復(fù)脈湯能夠改善肝腎陰虛絕經(jīng)前后諸證患者臨床癥狀，提高患者骨密度，改善自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂的狀態(tài)，這可能是其發(fā)揮臨床療效的關(guān)鍵機制之一。

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