益氣化瘀法改善慢性心力衰竭大鼠心肌能量代謝的研究

唐詠 孫志佳 侯樂(lè)

摘要 目的：探討益氣化瘀法改善慢性心力衰竭大鼠心肌能量代謝的效果。方法：選取健康雄性Wistar大鼠60只，隨機(jī)分為假手術(shù)組、纈沙坦組、中成藥組、模型組，每組15只。建立氣虛血瘀型慢性心力衰竭大鼠模型。術(shù)后第9周，氣虛血瘀型慢性心力衰竭大鼠造模成功后，模型組、中成藥組、纈沙坦組、假手術(shù)組，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)用藥干預(yù)，模型組大鼠每天肌注生理鹽水1 mL，連續(xù)4周;中成藥組大鼠每天肌注黃芪注射液、丹參注射液各0.5 mL，連續(xù)4周;纈沙坦組按20 mg/（kg·d）的劑量灌胃，連續(xù)4周;假手術(shù)組每天肌注生理鹽水1 mL。連續(xù)4周。比較各組大鼠心室肌細(xì)胞橫截面積、心功能指標(biāo)和心肌組織磷酸腺苷變化。結(jié)果：模型組、纈沙坦組和中成藥組心室肌細(xì)胞橫截面積大于假手術(shù)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;纈沙坦組和中成藥組心室肌細(xì)胞橫截面積小于模型組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;中成藥組心室肌細(xì)胞橫截面積小于纈沙坦組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。模型組、纈沙坦組和中成藥組LVEF和LVFS低于假手術(shù)組，而LVESD和LVEDD高于假手術(shù)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;纈沙坦組和中成藥組LVEF和LVFS高于模型組，而LVESD和LVED低于模型組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;中成藥組LVEF和LVFS高于纈沙坦組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;而中成藥組和纈沙坦組LVESD和LVED比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。模型組、纈沙坦組和中成藥組ATP和ADP低于假手術(shù)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;纈沙坦組和中成藥組ATP和ADP高于模型組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;中成藥組ATP和ADP高于纈沙坦組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：益氣化瘀法可明顯改善心力衰竭大鼠心肌能量代謝，具有重要研究意義。

關(guān)鍵詞 益氣化瘀法;黃芪注射液;丹參注射液;纈沙坦;慢性心力衰竭;心室肌細(xì)胞橫截面積;心功能;心肌組織磷酸腺苷

Abstract Objective：To discuss the effects of qi-boosting and stasis-dissolving method on myocardial energy metabolism in rats with chronic heart failure.Methods：A total of 60 healthy male Wistar rats were divided into four groups，the sham-operation group，the valsartan group，the Chinese patent medicine group and the model group，with 15 rats in each group.Rat model of chronic heart failure with qi deficiency and blood stasis was established.Nine weeks after the model establishment operation，the model group，the Chinese patent medicine group，the Valsartan group and the sham-operation group began receiving experimental medical intervention：rats in the model group received intramuscular injection with 1 mL of normal saline every day for 4 weeks consecutively; the rats in the Chinese patent medicine group were intramuscularly injected with 0.5 mL of Astragalus membranaceus injection and Salvia miltiorrhiza injection respectively every day for 4 weeks consecutively; the Valsartan group was administered 20 mg/（kg·d）of Valsartan every day for 4 weeks consecutively，and the sham-operation group received intramuscular saline 1 mL every day for 4 weeks consecutively.The cross-sectional area of ventricular myocytes，cardiac function and changes of myocardial adenosine monophosphate of rats in each group were compared.Results：The cross-sectional area of ventricular myocytes in the model group，the Valsartan group and the Chinese patent medicine group was higher than that of the sham-operation group（P<0.05）; the cross-sectional area of ventricular myocytes in the Valsartan group and the Chinese patent medicine group was lower than that of the model group（P<0.05）; the cross-sectional area of ventricular myocytes in the Chinese patent medicine group was lower than that of the Valsartan group（P<0.05）.The levels of LVEF and LVFS in the model group，the Valsartan group and the Chinese medicine group were lower than that of the sham-operation group，while the levels of LVESD and LVEDD were higher than that of the control group（P<0.05）; the levels of LVEF and LVFS in the Valsartan group and the Chinese patent medicine group were higher than that of the model group，and the levels of LVESD and LVED were lower than that of the model group（P<0.05）; the levels of LVEF and the LVFS in the Chinese patent medicine group were higher than those of the Valsartan group（P<0.05）.There was no statistical significance in the levels of LVESD and LVED between the Chinese patent medicine group and the Valsartan group（P>0.05）.The levels of ATP and ADP were lower in the model group，the Valsartan group and the Chinese medicine group than in the sham-operation group（P<0.05），and the levels of ATP and ADP in the Valsartan group and the Chinese patent medicine group were higher than that in the model group（P<0.05）; and the levels of ATP and ADP in the Chinese patent medicine group were higher than those of the Valsartan group（P<0.05）.Conclusion：The qi-boosting and stasis-dissolving method can significantly improve myocardial energy metabolism in rats with heart failure，and has important research significance.

Key Words Qi-boosting and stasis-dissolving method; Astragalus Injection; Salvia Miltiorrhiza Injection; Valsartan; Chronic heart failure; Cross section area of ventricular myocytes; Cardiac function; Adenosine phosphate in myocardial tissue

中圖分類(lèi)號(hào)：R256;R285.5文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.05.022

慢性心力衰竭（簡(jiǎn)稱(chēng)慢性心衰）是臨床常見(jiàn)的一種疾病，目前已明確導(dǎo)致心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基本機(jī)制是心肌重構(gòu)[1]。衰竭心肌中心肌底物利用和能量代謝的改變，促進(jìn)心肌重構(gòu)和慢性心衰的病程進(jìn)展[2]。其中能量代謝異常是慢性心衰發(fā)病過(guò)程中的重要環(huán)節(jié)[3]。中醫(yī)臨床研究發(fā)現(xiàn)心力衰竭屬本虛標(biāo)實(shí)之證，心氣不足是貫穿于心力衰竭病程中最基本的病理機(jī)制，血瘀則為氣虛的病理產(chǎn)物，氣虛血瘀證是慢性心衰的重要類(lèi)型[4-6]。益氣活血化瘀類(lèi)中藥是否能通過(guò)調(diào)控缺血心肌組織中能量代謝的變化以起到逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)的作用，目前尚未見(jiàn)報(bào)道。本文研究旨在探討益氣化瘀法改善慢性心衰大鼠心肌能量代謝的效果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 動(dòng)物 健康雄性Wistar大鼠60只，體質(zhì)量（200±20）g，購(gòu)于中國(guó)科學(xué)院上海動(dòng)物中心，許可證號(hào)：SYXK（滬）2013-0060，適應(yīng)性喂養(yǎng)2周，自由飲水、飲食。

1.1.2 藥物 纈沙坦膠囊（北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)），黃芪注射液（哈爾濱珍寶制藥有限公司生產(chǎn)），丹參注射液（齊齊哈爾制藥有限公司生產(chǎn)）。

1.1.3 試劑與儀器 Logiq9彩色超聲診斷儀、TKR-200C小動(dòng)物呼吸機(jī)、多導(dǎo)聯(lián)生理記錄儀。

1.2 方法

1.2.1 分組與模型制備 健康雄性Wistar大鼠60只，通過(guò)計(jì)算機(jī)隨機(jī)程序，分為假手術(shù)組、纈沙坦組、中成藥組、模型組共4組，每組15只。分籠喂養(yǎng)（每籠為同組的動(dòng)物5只），自由攝食飲水。每日早晚喂食，隔日換水。每日明暗時(shí)間各為12 h，模擬白天和黑夜，室溫控制在23～26 ℃，濕度50%左右。在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始后有2周的適應(yīng)期，使動(dòng)物熟悉環(huán)境。

氣虛血瘀型慢性心衰造模方法：1）采用結(jié)扎Wistar大鼠冠狀動(dòng)脈左前降支，造成心肌梗死8周的心氣虛型慢性心力衰竭模型：麻醉采用水合氯醛（30 mg/kg，腹腔注射），取大鼠仰臥位進(jìn)行固定，經(jīng)大鼠喉氣管插管術(shù)，連接小動(dòng)物呼吸機(jī)，進(jìn)行人工呼吸，潮氣量0.7～0.8 mL，頻率80次/min，根據(jù)大鼠體質(zhì)量進(jìn)行調(diào)節(jié)，用彎剪進(jìn)行胸部去毛，用針形電極刺入四肢及胸壁皮下，與心電圖機(jī)相連，描記正常心電圖。局部消毒，在左側(cè)第3、4肋間，橫向切開(kāi)皮膚長(zhǎng)約1.5 cm，鈍性分離軟組織，可見(jiàn)胸骨及肋軟骨，沿3、4肋間隙打開(kāi)胸腔，用開(kāi)胸器撐開(kāi)切口，用眼科小鑷子輕夾心包膜，用眼科小剪子剪開(kāi)心包膜，暴露心臟，用鑷子輕提左心耳，于左冠狀動(dòng)脈前降支起源點(diǎn)2 mm處用6號(hào)縫線(xiàn)結(jié)扎冠狀動(dòng)脈左前降支（假手術(shù)組只穿線(xiàn)不結(jié)扎）。心電圖示波器示，胸前導(dǎo)聯(lián)ST段顯著提高，T波高聳。重置心臟于胸腔，迅速分層縫合胸壁，于傷口處敷以青霉素鈉，并注射0.2 mL/kg呋噻米，0.2 mL/kg洛貝林。待動(dòng)物恢復(fù)自主呼吸狀態(tài)且平穩(wěn)后，停人工呼吸機(jī)。常規(guī)喂養(yǎng)1周。2）模型組、中成藥組、纈沙坦組的大鼠從術(shù)后第2周開(kāi)始減食喂養(yǎng)，令其饑餓，每日讓其游泳1次至大鼠疲乏為止。繼續(xù)喂養(yǎng)至第8周。

氣虛血瘀型慢性心衰造模的診斷：1）氣虛血瘀證候診斷：除假手術(shù)組，其余各組造模成功后，常規(guī)喂養(yǎng)大鼠7周，經(jīng)減食、力竭式游泳，大鼠表現(xiàn)主要為呼吸困難，多蜷縮，疲乏無(wú)力，精神萎靡，活動(dòng)少，活動(dòng)后明顯，嚴(yán)重的呈瘀斑、瘀點(diǎn)狀態(tài)，符合氣虛血瘀證標(biāo)準(zhǔn)。2）動(dòng)物模型的疾病診斷：于手術(shù)5周后用L-400彩色超聲心動(dòng)儀進(jìn)行大鼠心功能檢測(cè)，以左室射血分?jǐn)?shù)（Left Ventricular Ejection Fraction，LVEF）值小于60%作為心力衰竭模型成功的標(biāo)志。

1.2.2 給藥方法 術(shù)后第9周，氣虛血瘀型慢性心衰大鼠造模成功后，模型組、中成藥組、纈沙坦組、假手術(shù)組，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)用藥干預(yù)，具體如下：1）模型組：大鼠每天肌注生理鹽水1 mL，連續(xù)4周;2）中成藥：大鼠每天肌注黃芪注射液、丹參注射液各0.5 mL，連續(xù)4周;3）纈沙坦組：按20 mg/（kg·d）的劑量，灌胃，連續(xù)4周;4）假手術(shù)組：每天肌注生理鹽水1 mL，連續(xù)4周。

1.2.3 檢測(cè)指標(biāo)與方法 完成4周給藥后將大鼠麻醉后予心臟解剖取其心肌組織，檢測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)，檢測(cè)方法如下：1）超聲心動(dòng)圖檢查：使用Logiq9彩色超聲診斷儀，探頭頻率10 MHz。將大鼠麻醉后仰臥固定，獲取胸骨旁左心室長(zhǎng)軸和乳頭肌水平短軸切面。檢測(cè)指標(biāo)包括左室舒張末期內(nèi)徑（Left Ventricular End Diastolic Diameter，LVDd）、左室收縮末期內(nèi)徑（Left Ventricular End-systolic Dimension，LVDs）、左心室射血分?jǐn)?shù)（Left Ventricular Ejection Fraction，LVEF），左心室縮短分?jǐn)?shù)（Left Ventricular Fractional Shortening，LVFS）。2）觀察指標(biāo)氯化三苯四氮唑（2，3，5-Triphenyltetrazolium chloride，TRC）染色法測(cè)定大鼠心肌梗死面積：頸動(dòng)脈采血后，取出心臟，用濾紙吸干，稱(chēng)重，放置-20 ℃冰箱，20 min后取出，將心肌均勻切成6～8片，每片厚約1 mm，放置1%TTC磷酸緩沖液中37 ℃水浴15 min左右。壞死區(qū)因、不染色，未壞死區(qū)染為紅色。標(biāo)本在4%多聚甲醛中固定24 h后，在顯微鏡下觀察，用圖像分析軟件分別測(cè)定心肌缺血危險(xiǎn)區(qū)面積和壞死區(qū)面積梗死面積大小用梗死區(qū)與危險(xiǎn)區(qū)面積的比值表示。3）三磷酸腺苷（Adenosine Triphosphate，ATP）、二磷酸腺苷（Adenosine Diphosphate，ADP）、一磷酸腺苷（Adenosine Monophosphate，AMP）的測(cè)定：用高效液相法測(cè)定心肌組織ATP、ADP和AMP含量，稱(chēng)取大鼠心肌組織100 mg加入0.42 mol/L高氯酸1 mL冰浴中，進(jìn)行迅速勻漿，以離心半徑15 cm、15 000 r/min，離心12 min，取上清液200 μL加入1 mol/L的K2HPO4 200 μL，調(diào)pH至6.5，再次15 000 r/min低溫（4 ℃）離心10 min，取上清液100 μL過(guò)0.22 mm微孔濾膜待測(cè)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用PASW Statistics18.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較主要采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。定性指標(biāo)描述各類(lèi)的例數(shù)及百分?jǐn)?shù)，組間比較主要采用χ2檢驗(yàn)（或確切概率法），等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HE染色圖片-計(jì)算心室肌細(xì)胞橫截面積 模型組、纈沙坦組和中成藥組心室肌細(xì)胞橫截面積大于假手術(shù)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;纈沙坦組和中成藥組心室肌細(xì)胞橫截面積小于模型組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;中成藥組心室肌細(xì)胞橫截面積小于纈沙坦組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)圖1～4和表1。

2.2 各組大鼠心功能指標(biāo)變化比較 模型組、纈沙坦組和中成藥組LVEF和LVFS低于假手術(shù)組，而LVESD和LVEDD高于假手術(shù)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;纈沙坦組和中成藥組LVEF和LVFS高于模型組，而LVESD和LVED低于模型組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;中成藥組LVEF和LVFS高于纈沙坦組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;而中成藥組和纈沙坦組LVESD和LVED比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 各組大鼠心肌組織磷酸腺苷變化比較 各組AMP比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;模型組、纈沙坦組和中成藥組ATP和ADP低于假手術(shù)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;纈沙坦組和中成藥組ATP和ADP高于模型組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;中成藥組ATP和ADP高于纈沙坦組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，“氣”是構(gòu)成人體和維持生命活動(dòng)的最基本物質(zhì)，能夠看做機(jī)體各種生命活動(dòng)的推動(dòng)力[7-8]。有學(xué)者從生物能量角度觀察中醫(yī)“氣”的物質(zhì)性，通過(guò)生物化學(xué)及分子生物學(xué)方面的研究，認(rèn)為“氣”是人體活動(dòng)的能量，氣虛與機(jī)體細(xì)胞ATP的生成和利用障礙有一定關(guān)系[9-11]。據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究，補(bǔ)氣類(lèi)中藥如黃芪、人參等，活血化瘀類(lèi)中藥如丹參、三七等能干預(yù)心肌細(xì)胞的能量代謝，從而達(dá)到抗心力衰竭的作用。中藥黃芪，味甘，性微溫，為補(bǔ)氣良藥，黃芪注射液具有非洋地黃類(lèi)正性肌力作用，黃芪甙Ⅳ是其正性肌力作用的主要活性成分，能抑制Na+-K+-ATP酶活性和抗氧自由基損傷。據(jù)臨床觀察，黃芪注射液可改善心力衰竭患者的左室構(gòu)型和射血功能;穩(wěn)定細(xì)胞膜，改善心肌營(yíng)養(yǎng)和心肌細(xì)胞線(xiàn)粒體功能，達(dá)到心肌保護(hù)的作用[12-13]。丹參味苦，性微寒，具有活血化瘀，去瘀生新等功效。研究表明，丹參注射液作用于心腦血管方面的機(jī)理是：降低血粘度，抑制血小板黏附和聚集，從而改善微循環(huán)，防止動(dòng)脈粥樣硬化和血栓的形成等[14-15]。因黃芪性溫向上，有益氣利水之功;丹參性涼，具活血化瘀之效。兩藥合用則升降相得，沉浮不過(guò)，溫涼相佐，不偏寒熱，共奏益氣、活血、利水之功。本文研究表明，纈沙坦組和中成藥組LVEF和LVFS高于模型組，而LVESD和LVED低于模型組，中成藥組LVEF和LVFS高于纈沙坦組，說(shuō)明益氣化瘀法可改善大鼠心功能。

能量代謝包括能量的產(chǎn)生、儲(chǔ)存與轉(zhuǎn)化，與心力衰竭有關(guān)的能量代謝障礙主要發(fā)生在能量產(chǎn)生這一環(huán)節(jié)[16]。營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)氧化磷酸化與無(wú)氧的糖酵解過(guò)程是心肌能量產(chǎn)生的2種主要途徑。90%的能量由前一種途徑產(chǎn)生。線(xiàn)粒體是細(xì)胞內(nèi)氧化磷酸化及ATP形成的場(chǎng)所，其功能正常與否，直接影響能量代謝的順利進(jìn)行[17]。心肌能量代謝中的高能磷酸化合物包括AMP、ADP、ATP等。心力衰竭時(shí)，線(xiàn)粒體對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)氧化磷酸化的調(diào)控能力明顯降低，導(dǎo)致呼吸鏈中高能磷酸化合物生成障礙[18-19]。研究顯示，心肌纖維與線(xiàn)粒體所含肌酸激酶活性在心力衰竭早期與中期較正常時(shí)明顯下降，使ADP短時(shí)間內(nèi)合成減少，可能是心肌收縮功能在心力衰竭早、中期發(fā)生急劇失調(diào)的重要原因之一[20]。本文研究表明，纈沙坦組和中成藥組ATP和ADP高于模型組，且中成藥組ATP和ADP高于纈沙坦組，說(shuō)明益氣化瘀法可改善大鼠能量代謝。

綜上所述，益氣化瘀法可明顯改善心力衰竭大鼠心肌能量代謝，具有重要研究意義，值得研究。

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