不同時間點觀察肝腎同治IgA腎病的臨床療效

張昕賢 陳曉農(nóng) 王朝暉

摘要 目的：多點觀察通過補益肝腎中西醫(yī)結(jié)合優(yōu)化治療IgA腎病的臨床療效。方法：選取2016年6月至2018年6月多中心收集IgA腎病患者80例作為研究對象，按照隨機對照原則分為觀察組和對照組，每組40例，觀察組采用中藥顆粒劑+氯沙坦的治療方案，對照組采用中藥模擬劑+氯沙坦的治療方案，每8周測定患者24 h尿蛋白定量、尿微量白蛋白/肌酐（MA/Cr）、血肌酐（Scr）、腎小球濾過率（eGFR）并做療效評估，共觀察24周。結(jié)果：觀察組總有效率為80.0%，對照組為35.0%，2組患者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。觀察組24 h尿蛋白定量、MA/Cr、Scr隨治療時間延長逐漸下降，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;eGFR隨治療時間延長逐漸上升，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：中西醫(yī)聯(lián)合優(yōu)化治療方案組在降低蛋白尿、保護腎功能方面明顯優(yōu)于單純西藥觀察組，并隨時間延長優(yōu)勢進一步顯現(xiàn)。

關(guān)鍵詞 肝腎同治;IgA腎病;重復(fù)測量設(shè)計;多中心;臨床療效;隨機對照;中藥顆粒;氯沙坦

Observing Clinical Effects of Treatment of Liver and kidney in Treatment of IgA Nephropathy at Different Time Points

Zhang Xinxian1，2，Chen Xiaonong3，Wang Chaohui3，Lu Jianrao4，Hu Jing4，Gao Yachan1，2，He Liqun1，2

（1 Shanghai Famous Traditional Chinese Medicine Practitioner He Liqun Academic Experience Research Studio，Shanghai 200021，China; 2 Department of Nephrology，Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200021，China; 3 Department of Nephrology，Ruijin Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University，Shanghai 200025，China; 4 Department of Nephrology，Shanghai Seventh People′s Hospital，Shanghai 200137，China）

Abstract Objective：To multi-point observe the clinical effect of IgA nephropathy in the optimized treatment by tonifying and replenishing liver and kidney integration traditional Chinese and western medicine.Methods：A total of 80 patients with IgA nephropathy admitted to mutil-centers from June 2016 to June 2018 were selected as subjects.According to the principle of randomized control，they were divided into an observation group and a control group，with 40 cases in each group.The observation group was treated by traditional Chinese medicine granules+Losartan，and the control group was treated by traditional Chinese medicine mimicking agent+Losartan.The 24 hours urinary protein quantitation，urinary albumin/creatinine（MA/Cr），serum creatinine（Scr）and glomerular filtration rate（eGFR）were measured every 8 weeks and perform a therapeutic evaluation，for a total of 24 weeks of observation.Results：The total effective rate was 80.0% in the observation group and 35.0% in the control group，and the difference between the 2 groups was statistically significant（P<0.05）.The 24-hour urine protein quantitation，MA/Cr and Scr in the observation group were decreased gradually with extension of the treatment time，which was statistically different compared with the control group（P<0.05）.eGFR in the observation group was gradually increased with the extension of treatment time，which was statistically significant compared with the control group（P<0.05）.Conclusion：The integration traditional Chinese and western medicine optimized treatment group is significantly better than the western medicine alone observation group in reducing proteinuria and protecting renal function，and the advantages are further revealed with extension over time.

Key Words Treatment of liver and kidney; IgA nephropathy; Repeated measurement design; Multi-center; Clinical Effect; Randomized control; Traditional Chinese medicine granules; Losartan

中圖分類號：R256.5文獻標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.05.003

IgA腎病的患者血尿、蛋白尿的發(fā)生和變化與黏膜免疫失調(diào)有密切的關(guān)系，易出現(xiàn)咽干口苦，小便不利，是肝經(jīng)受邪的主要表現(xiàn)之一。肝主疏泄，為三焦氣樞，氣能化津、攝液，具推動水液運行之功，對三焦水道有著重要的調(diào)節(jié)作用。肝經(jīng)受邪，氣機失于調(diào)暢，水道失于通調(diào)，故有小便不利，甚至水腫等癥狀。肝藏血，腎藏精，IgA腎病血尿多見，持續(xù)性鏡下血尿伴或不伴間歇性肉眼血尿，肝血失養(yǎng)，腎精耗傷。IgA腎病慢性病程，反復(fù)難愈，久病入腎入絡(luò)，腎精虧虛，化生乏源，母病及子，肝腎同病。本研究針對肝腎陰虛型IgA腎病患者開展臨床多中心中西醫(yī)結(jié)合優(yōu)化治療以重復(fù)連續(xù)多點觀察肝腎同治IgA腎病的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年6月至2018年6月在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院（n=40）、上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院（n=24）、上海第七人民醫(yī)院（n=16）就診的IgA腎病患者共80例，以隨機對照原則分為觀察組和對照組，每組40例，本研究遵循的程序符合上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院倫理委員會的要求（倫理審批號：2016-457-08-01），所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) IgA腎病診斷參照Lee氏分級及牛津病理分類。中醫(yī)證型診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中國中西醫(yī)結(jié)合腎病分會專家共識（IgA腎病西醫(yī)診斷和中醫(yī)辨證分型的實踐指南，中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013年）[1]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）年齡18～65歲，性別、民族不限;2）病理指標(biāo)：經(jīng)病理確診為IgA腎病;3）中醫(yī)辨證符合肝腎陰虛型;4）病理指標(biāo)：Lee氏分級Ⅲ級或Ⅲ級以上，或病理可見腎小球節(jié)段性或球性硬化、腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化病變?yōu)橹鞯牟±砀淖?5）GFR30-60 mL/（min·1.73 m2）。其中1），2），3）項為必備條件4），5）項符合其中1項即可入選。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）近3個月內(nèi)曾接受免疫抑制劑、細(xì)胞毒藥物治療大于4周;2）24 h尿蛋白定量大于3.5 g，近3個月內(nèi)曾接受糖皮質(zhì)激素（潑尼松或潑尼松龍）劑量超過20 mg/d，大于4周;3）患有急性或急進性腎炎者、急性進展性IgA腎病患者;4）患有活動期乙型肝炎及持續(xù)肝功能檢測轉(zhuǎn)氨酶異常者;5）患有惡性腫瘤患者或有惡性腫瘤病史、HIV感染史、精神病史、急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重胃腸道疾病、糖皮質(zhì)激素使用禁忌證者;6）糖代謝異常，空腹血糖超過6.2 mmol/L者;7）妊娠或哺乳期婦女;8）正在接受其他臨床試驗研究者;9）合并危及生命的并發(fā)癥如嚴(yán)重感染或有其他器官嚴(yán)重疾病及功能障礙者;10）不符合腎活檢免疫病理診斷標(biāo)準(zhǔn)者;11）年齡小于14歲，或者大于65歲者，GFR<30≥61 mL/（min·1.73 m2）;12）過敏性紫癜腎炎、慢性酒精性肝病、強直性脊柱炎、銀屑病、狼瘡腎炎等繼發(fā)性因素所致IgA疾病;13）合并有心、腦、肝和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者;14）精神病患者;15）對試驗藥物過敏或出現(xiàn)已知不良反應(yīng)不能耐受者。以上一項為“是”者不能參加試驗。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）不符合入選標(biāo)準(zhǔn)者;2）資料不全影響療效和安全性的判斷;3）觀察中患者依從性有問題;4）中途終止治療或出現(xiàn)不良反應(yīng)而中途停藥者。

1.6 治療方法 本研究所用的中藥顆粒制劑由江陰天江藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，許可證編號：蘇20160102;中藥模擬劑也由該公司提供，形狀、顏色、大小、包裝與中藥顆粒劑相同。氯沙坦鉀片由杭州默沙東制藥有限公司提供，國藥準(zhǔn)字J20130048，100 mg/片。補益肝腎基礎(chǔ)方：補益肝腎（1號方）：生地黃12 g、山茱萸15 g、枸杞子15 g、女貞子15 g、墨旱蓮15 g。隨證加減方（2～6號方）：平肝潛陽（2號方）：天麻12 g、赤芍15 g、白芍15 g、潼蒺藜15 g、白蒺藜15 g;溫補脾腎（3號方）：黨參30 g、生黃芪30 g、炒白術(shù)12 g、淫羊藿15 g、菟絲子15克，祛風(fēng)勝濕（4號方）：鬼箭羽15 g、蟬蛻9 g、蠶繭殼9 g、漢防己15 g、白僵蠶12 g。健脾補腎（5號方）：黨參30 g、生黃芪30 g、炒白術(shù)12 g、云茯苓15 g、陳皮9 g、川續(xù)斷15 g、杜仲15 g;活血化瘀（6號方）：桃仁12 g、紅花9 g、丹參30 g、全當(dāng)歸15 g、川芎10 g、制大黃12 g。所用中藥和中藥模擬劑均委托江蘇省江陰天江藥業(yè)有限公司制成顆粒劑，以保證藥物來源和藥物質(zhì)量統(tǒng)一，口服用藥劑量為1袋/次，2次/d。觀察組給予中藥顆粒劑和氯沙坦鉀片，根據(jù)中醫(yī)辨證論治情況對患者進行基礎(chǔ)方加減，氯沙坦鉀片100 mg/d。對照組給予補益肝腎中藥模擬劑+氯沙坦鉀片100 mg/d?？偗煶?4周。

1.7 觀察指標(biāo) 24 h尿蛋白定量、尿微量白蛋白/肌酐、血肌酐采用常規(guī)生化方法測定，eGFR用GFR-EPI公式計算。治療前、后各檢測1次。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[2]。顯效：eGRF上升≥10%和24 h尿蛋白定量下降≥30%，血壓達(dá)標(biāo)。有效：eGRF下降≥5%或無變化（與基線比較≤5%）和24 h尿蛋白定量下降≥15%。無效：未達(dá)到上述療效者視為無效。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計資料采用構(gòu)成比描述，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，非正態(tài)分布資料采用中位數(shù)、百分位數(shù)描述。計數(shù)資料各組比較采用Pearson卡方檢驗或Fisher檢驗;重復(fù)測量數(shù)據(jù)資料方差分析，對重復(fù)測量數(shù)據(jù)在各時間點之間的關(guān)系是否滿足Huynh-Feldt條件進行球形檢驗（M auchly′s test of sphe ricity），當(dāng)檢驗的結(jié)果為P>0.05時，資料滿足Huynh-Feldt條件，可以用重復(fù)測量資料的單變量方差分析處理資料;當(dāng)P≤0.05時，表明資料不滿足Huy nh-Feldt條件，采用G reenhouse-Geisser校正方法對單變量方差分析進行校正[3-5]。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者總體臨床療效比較 觀察組總有效率為80.0%，對照組為35.0%，2組患者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.2 2組患者不同時間點24 h尿蛋白定量比較 1）觀察組24 h尿蛋白定量治療前后比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=5.649，P<0.001），說明隨著治療時間的延長，24 h尿蛋白定量均數(shù)有降低;對照組24 h尿蛋白定量治療前后比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（F=0.230，P=0.875）。2）治療時間與組別之間存在交互作用，Greenhouse-Geisser系數(shù)校正（df=2.441，F(xiàn)=7.213，P<0.001），隨著治療時間的延長，觀察組24 h尿蛋白定量下降較對照組明顯。3）相同時間點的組間比較結(jié)果：0周、8周、16周組間24 h尿蛋白定量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。24周，組間24 h尿蛋白定量比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=7.738，P=0.007），觀察組24 h尿蛋白定量低于對照組。見表2、圖1。

2.3 2組患者不同時間點MA/Cr比較 1）觀察組MA/Cr治療前后比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（F=0.946，P=0.420），不能說明隨著治療時間的延長MA/Cr均數(shù)有降低;對照組MA/Cr治療前后比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（F=0.687，P=0.561）。2）治療時間與組別之間存在交互作用，Greenhouse-Geisser系數(shù)校正（df=2.608，F(xiàn)=4.059，P=0.011），隨著治療時間的延長，觀察組MA/Cr下降趨勢而對照組上升趨勢。3）相同時間點的組間比較結(jié)果：0周、8周、16周組間MA/Cr比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。24周，組間MA/Cr比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=6.269，P=0.014），觀察組MA/Cr低于對照組。見表3、圖2。

2.4 2組患者不同時間點血肌酐（Scr）比較 1）觀察組Scr治療前后比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=2.777，P=0.043），說明隨著治療時間的延長，Scr均數(shù)有降低;對照組Scr治療前后比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（F=0.146，P=0.932）。治療時間與組別之間存在交互作用，Greenhouse-Geisser系數(shù)校正（df=1.999，F(xiàn)=5.918，P=0.003），隨著治療時間的延長，觀察組Scr下降較對照組明顯。3）相同時間點的組間比較結(jié)果：0周、8周、16周組間Scr比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。24周，組間Scr比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=6.347，P=0.014），觀察組Scr低于對照組。

2.5 2組患者不同時間點腎小球濾過率（eGFR）比較 1）觀察組eGFR治療前后比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=4.293，P=0.006），說明隨著治療時間的延長，eGFR均數(shù)有降低;對照組eGFR治療前后比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（F=0.147，P=0.931）。2）治療時間與組別之間存在交互作用，Greenhouse-Geisser系數(shù)校正（df=2.445，F(xiàn)=15.192，P<0.001），隨著治療時間的延長，觀察組eGFR下降較對照組明顯。3）相同時間點的組間比較結(jié)果：0周、8周、16周組間eGFR比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。24周，組間eGFR比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=7.444，P=0.008），觀察組eGFR低于對照組。見表5、圖4。

3 討論

IgA腎病是臨床常見病、多發(fā)病，以腎小球系膜細(xì)胞增生，基質(zhì)增多，伴廣泛IgA沉淀為特點的腎小球疾病，多起病隱匿，呈現(xiàn)慢性病程，臨床以血尿多見，大部分患者合并蛋白尿，蛋白尿可輕可重，自明確診斷起約有50%的患者會逐漸進展至終末期腎臟?。‥nd Stage Renal Disease，ESRD）[6-7]。臨床上肝腎陰虛證在IgA腎病患者中多見[8-10]，腎精虧耗、肝失疏泄是IgA腎病發(fā)生發(fā)展的重要病機。

腎為肝之母，腎肝存在母子關(guān)系，又以精血經(jīng)絡(luò)相連接，《素問·陰陽應(yīng)象大論》云：“北方生寒，寒生水，水生咸，咸生腎，腎生骨髓，髓生肝”，講明了肝腎同源的生理基礎(chǔ)。腎藏精，肝藏血，腎水滋養(yǎng)肝木，以使肝氣疏泄條達(dá)，肝為三焦氣樞，肝之疏泄合宜推動水道通調(diào)。《靈樞·經(jīng)脈》云：“腎足少陰之脈……其直者，從腎上貫肝、膈，入肺中，循喉嚨，挾舌本”。肝腎兩臟通過正經(jīng)直接貫通，足厥陰肝經(jīng)與足少陰腎經(jīng)皆循行于身體內(nèi)側(cè)，并交會于輸穴三陰交。肝腎共同隸屬于沖任，奇經(jīng)八脈如網(wǎng)穿行于肝腎兩臟及兩經(jīng)之間，經(jīng)氣歸于腎則生精，歸于肝則化血，精與血通過經(jīng)脈輸布全身，滋養(yǎng)臟腑組織[11-15]。

本研究主方補益肝腎方包括生地黃、山茱萸、枸杞子、女貞子、墨旱蓮五味藥物，皆入肝、腎二經(jīng)。生地黃味厚氣薄，善走血分，功專滋陰涼血，生血益精，能清能補。山茱萸補益肝腎，澀精固脫。枸杞子味甘性平質(zhì)潤多液，入腎可益精充髓助陽，走肝能補血明目，歸肺以潤肺止咳，凡肝腎不足和肺腎陰虛所致諸癥均可使用。女貞子味苦性平無毒，能補中，安五臟，養(yǎng)精神，除百病。墨旱蓮味甘酸而性寒涼，既能滋陰補腎，又能涼血止血。全方補養(yǎng)精血，以補為泄，使腎精充足，肝氣調(diào)達(dá)，三焦水道通調(diào)。

現(xiàn)代藥理研究標(biāo)明，地黃煎劑可不同程度提高小鼠免疫功能及調(diào)節(jié)內(nèi)分泌的功能，能夠顯著促進小鼠脾淋巴細(xì)胞IL-2的分泌，能使周圍T淋巴細(xì)胞數(shù)目增多[16]。山茱萸對免疫系統(tǒng)具有特征性的雙向調(diào)節(jié)作用，隨山茱萸的提取物不同，有不同的作用，山茱萸總苷能產(chǎn)生良好的免疫抑制作用[17]，山茱萸多糖具有免疫促進作用。山茱萸多糖能使免疫低下小鼠的碳粒廓清指數(shù)和吞噬指數(shù)，血清HC50值顯著升高，使小鼠脾淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)顯著提高[18]。枸杞子的主要成分枸杞多糖能明顯提高大鼠血清中免疫球蛋白含量，促進淋巴T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞增殖，可以增強免疫力，對機體非特異性免疫功能、細(xì)胞免疫功能、體液免疫功能均具有顯著的調(diào)節(jié)作用[19]。女貞子所含齊墩果酸具有促進動物巨噬細(xì)胞吞噬功能，淋巴細(xì)胞增殖和遲發(fā)超敏反應(yīng)的效應(yīng)，與IL-2還有協(xié)同作用;女貞子多糖對小鼠的非特異性細(xì)胞免疫有增強作用[20-21]。墨旱蓮水煎劑可以抑制以環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的小鼠胸腺細(xì)胞凋亡，也可以抑制氫化可的松誘導(dǎo)的小鼠胸腺細(xì)胞凋亡，而對正常細(xì)胞幾乎沒有影響[22]。

本研究通過應(yīng)用補益肝腎主方，并隨證加減配合平肝潛陽（2號方）、溫補脾腎（3號方）、祛風(fēng)勝濕（4號方）、健脾補腎（5號方）和活血化瘀（6號方），觀察到中西醫(yī)聯(lián)合優(yōu)化治療方案組在降低蛋白尿、保護腎功能方面明顯優(yōu)于單純西藥觀察組，并隨時間延長優(yōu)勢進一步顯現(xiàn)。

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（2019-04-10收稿 責(zé)任編輯：王明）