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    波生坦治療新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓有效性及安全性的Meta分析

    2022-04-20 07:36:08李令雪魏兵楊明李沫賈京晶
    中國(guó)當(dāng)代兒科雜志 2022年3期
    關(guān)鍵詞:失敗率肺動(dòng)脈異質(zhì)性

    李令雪 魏兵 楊明 李沫 賈京晶

    (中國(guó)人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院新生兒科,遼寧沈陽(yáng) 110016)

    新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓(persistent pulmonary hypertension of the newborn,PPHN)是指生后肺血管阻力持續(xù)性增高,使由胎兒型循環(huán)過(guò)渡至正常成人型循環(huán)發(fā)生障礙,而引起的心房和/或動(dòng)脈導(dǎo)管水平血液的右向左分流,臨床出現(xiàn)嚴(yán)重低氧血癥等癥狀[1]。新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房中因PPHN住院患兒約占4%,平均每1 000例活產(chǎn)兒中有1~2例發(fā)病,病死率超過(guò)10%[2],其治療仍然是一個(gè)重要的臨床問(wèn)題。已有研究表明PPHN患兒中血漿內(nèi)皮素水平顯著升高,波生坦作為非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑,可阻斷內(nèi)皮素與內(nèi)皮素受體結(jié)合,抑制其介導(dǎo)的血管收縮作用,進(jìn)而擴(kuò)張肺血管和降低肺動(dòng)脈壓力[3]。此外,內(nèi)皮素受體還可作用于全身血管平滑肌細(xì)胞,使用波生坦時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)低血壓及轉(zhuǎn)氨酶升高、肝功能衰竭等肝臟不良反應(yīng)[4]。目前波生坦治療PPHN的有效性及安全性尚不完全確定。本研究旨在對(duì)波生坦治療PPHN的現(xiàn)有研究進(jìn)行Meta分析,為臨床治療提供循證學(xué)依據(jù)。

    1 資料與方法

    1.1 檢索策略

    以波生坦、新生兒、持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓為中文檢索詞,以bosentan、Ro47-0203、newborn、infant、persistent pulmonary hypertension、persistent fetal circulation、persistent pulmonary hypertension of newborn、PPHN為英文檢索詞,計(jì)算機(jī)全面檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library及網(wǎng)絡(luò)雜志預(yù)發(fā)表平臺(tái)(medRxiv)等。數(shù)據(jù)庫(kù)檢索時(shí)間為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2021年8月31日。同時(shí)檢索相關(guān)文章的參考文獻(xiàn)。

    1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

    納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究類(lèi)型:中文或英文發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT);(2)研究對(duì)象:按照美國(guó)心臟協(xié)會(huì)和胸科協(xié)會(huì)制定的診療指南[5]確診為PPHN的新生兒;(3)干預(yù)措施:對(duì)照組為安慰劑或其他藥物治療,波生坦組為波生坦或波生坦聯(lián)合其他藥物治療;(4)結(jié)局指標(biāo):包括治療失敗率、肺動(dòng)脈壓力、氧分壓、血氧飽和度、三尖瓣反流、住院時(shí)間、不良反應(yīng)發(fā)生情況。

    排除標(biāo)準(zhǔn):(1)數(shù)據(jù)不完整無(wú)法利用或無(wú)有效數(shù)據(jù)提取的文獻(xiàn);(2)動(dòng)物/離體細(xì)胞實(shí)驗(yàn)。

    1.3 文獻(xiàn)篩選

    由2名研究員獨(dú)自篩選文獻(xiàn),排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。然后閱讀全文依照納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)初篩后的文獻(xiàn)行進(jìn)一步篩選,進(jìn)行交叉核對(duì)。若結(jié)果不一致,共同討論,并由第3名研究員裁決。提取資料包括:文獻(xiàn)的基本信息(作者、文獻(xiàn)發(fā)表年份)、研究類(lèi)型、樣本量、樣本基本情況(性別、胎齡)、干預(yù)措施、結(jié)局等。

    1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

    采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[6]對(duì)納入的RCT進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià),內(nèi)容包括:(1)是否隨機(jī)分組;(2)是否分配隱藏;(3)是否采用盲法;(4)研究結(jié)局是否盲法評(píng)價(jià);(5)研究結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整;(6)是否存在選擇性報(bào)告結(jié)局指標(biāo);(7)是否存在其他偏倚等。針對(duì)納入文獻(xiàn),對(duì)上述7項(xiàng)做出“是”(低風(fēng)險(xiǎn))、“否”(高風(fēng)險(xiǎn))或“不清楚”(缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定)的判斷。任意1條被評(píng)為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)時(shí),則該文獻(xiàn)被認(rèn)為偏倚風(fēng)險(xiǎn)高;每條都被評(píng)為低風(fēng)險(xiǎn)時(shí),則該文獻(xiàn)被認(rèn)為存在低風(fēng)險(xiǎn)偏倚;余認(rèn)為偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定。

    1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    采用RevMan 5.4軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。二分類(lèi)變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk,RR)及其95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)作為效應(yīng)量;連續(xù)性變量采用均數(shù)差(mean difference,MD)及其95%CI表示,均以治療前后的變化量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。納入研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析,根據(jù)I2定量判斷異質(zhì)性的大小。若I2≤50%,且P≥0.10,表示各研究間異質(zhì)性較小,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;反之,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。對(duì)可行亞組分析的研究根據(jù)治療方案、研究地域、藥物劑量進(jìn)行亞組分析。可行敏感性分析的研究采用逐一剔除法進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果無(wú)法進(jìn)行合并的研究行描述性分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果及基本特征

    經(jīng)過(guò)系統(tǒng)檢索,有1 537篇文獻(xiàn)進(jìn)入初篩,按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選后,最終納入8項(xiàng)研究[7-14](文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1),其中1項(xiàng)研究[8]在歐洲,7項(xiàng)[7,9-14]在亞洲(中國(guó)3項(xiàng))。研究年限為2012~2021年。波生坦組給予波生坦或波生坦聯(lián)合其他藥物治療,共214例患兒;對(duì)照組患兒208例,予安慰劑或其他藥物治療。納入研究的基本情況見(jiàn)表1。

    表1 納入文獻(xiàn)的基本情況

    2.2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

    采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià),評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)圖2。納入的8項(xiàng)研究[7-14]均采用隨機(jī)方法,其中4項(xiàng)研究[7-9,11]實(shí)現(xiàn)了分配隱藏、對(duì)研究者和受試者施盲、對(duì)研究結(jié)局盲法評(píng)價(jià)、研究結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整且不存在選擇性報(bào)告研究結(jié)果,且無(wú)其他偏倚情況,故偏倚風(fēng)險(xiǎn)較小,為高質(zhì)量研究;余4項(xiàng)研究[10,12-14]的研究結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整且不存在選擇性報(bào)告研究結(jié)果,但可能存在其他偏倚風(fēng)險(xiǎn),為中等質(zhì)量研究。

    2.3 Meta分析結(jié)果

    2.3.1 治療失敗率6項(xiàng)研究[7-8,10,12-14]報(bào)道了治療失敗率。各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=0%,P=0.62),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,波生坦組的治療失敗率低于對(duì)照組,差異有統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義(RR=0.23,95%CI:0.12~0.46,P<0.001),見(jiàn)圖3。

    2.3.2 肺動(dòng)脈壓力4項(xiàng)研究[10,12-14]報(bào)道了肺動(dòng)脈壓力。各研究間異質(zhì)性較低(I2=14%,P=0.32),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示,波生坦組肺動(dòng)脈壓力的下降幅度大于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì) 學(xué) 意 義(MD=-11.79,95%CI:-14.85~-8.73,P<0.001),見(jiàn)圖4。

    2.3.3 氧分壓2項(xiàng)研究[12-13]報(bào)道了氧分壓。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示這2項(xiàng)研究間異質(zhì)性高(I2=93%,P=0.0002)。進(jìn)一步行異質(zhì)性分析,發(fā)現(xiàn)這2項(xiàng)研究的治療方案、研究地域、藥物劑量均一致,故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示,波生坦組氧分壓的上升幅度大于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=10.21,95%CI:2.96~17.46,P=0.006),見(jiàn)圖5。

    2.3.4 血氧飽和度2項(xiàng)研究[12-13]報(bào)道了血氧飽和度的變化。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示這2項(xiàng)研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=0%,P=0.45),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示,波生坦組血氧飽和度的上升幅度高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=8.30,95%CI:6.05~10.56,P<0.001),見(jiàn)圖6。

    2.3.5 三尖瓣反流2項(xiàng)研究[9,11]報(bào)道了三尖瓣反流。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示這2項(xiàng)研究間異質(zhì)性較高(I2=85%,P=0.009)。分析異質(zhì)性來(lái)源可知,這2項(xiàng)研究的藥物劑量及研究地域相同,但其中1項(xiàng)研究[9]為波生坦聯(lián)合其他藥物治療,另1項(xiàng)研究[11]為單用波生坦治療,結(jié)合臨床考慮存在臨床異質(zhì)性,故行描述性分析。Fatima等[9]研究表明治療前波生坦組與對(duì)照組三尖瓣反流程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(65.52±9.79)mm Hg vs(64.70±9.92)mm Hg,P=0.68],治療后波生坦組三尖瓣反流程度 小 于 對(duì) 照 組[(41.66±9.47)mm Hg vs(53.30±9.35)mm Hg,P<0.001]。Farhangdoust等[11]的研究描述治療前波生坦組三尖瓣反流程度大于對(duì)照組,治療后顯示波生坦組三尖瓣反流程度 小 于 對(duì) 照 組[(40.44±5.90)mm Hg vs(45.26±8.47)mm Hg,P=0.04]。

    2.3.6 住院時(shí)間3項(xiàng)研究[8-9,11]報(bào)道了住院時(shí)間。各研究間異質(zhì)性較低(I2=14%,P=0.31),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示,波生坦組的住院時(shí)間短于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-1.35,95%CI:-1.96~-0.74,P<0.001),見(jiàn)圖7。

    2.3.7 不良反應(yīng)5項(xiàng)研究[7-9,11,14]提及了治療后不良反應(yīng)的發(fā)生情況。因其不良反應(yīng)類(lèi)型不同無(wú)法進(jìn)行合并分析,故行描述性分析。Mohamed等[7]報(bào)道:波生坦組出現(xiàn)1例支氣管肺發(fā)育不良,1例氣道反應(yīng)性增高;對(duì)照組發(fā)生3例神經(jīng)系統(tǒng)疾病,2例支氣管肺發(fā)育不良,1例氣道反應(yīng)性增高。Steinhorn等[8]報(bào)道:波生坦組治療后出現(xiàn)3例貧血,3例水腫,2例嘔吐;對(duì)照組僅有1例貧血。Fatima等[9]和Farhangdoust等[11]均報(bào)道波生坦治療后未發(fā)現(xiàn)低血壓等不良反應(yīng)。Vijay Kumar等[14]發(fā)現(xiàn)波生坦治療后有2例肝功能異常,對(duì)照組未發(fā)現(xiàn)肝功能異常等不良反應(yīng)。

    2.4 亞組分析

    2.4.1 治療方案關(guān)于治療失敗率的6項(xiàng)研究中[7-8,10,12-14],波生坦組可分為波生坦聯(lián)合其他藥物組及單用波生坦組,分別進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示:波生坦聯(lián)合其他藥物治療組[12-14]治療失敗率 小 于 對(duì) 照 組(RR=0.26,95%CI:0.09~0.79,P=0.02);單用波生坦治療組[7-8,10]治療失敗率亦小 于 對(duì) 照 組(RR=0.21,95%CI:0.09~0.50,P<0.001)。

    波生坦聯(lián)合其他藥物治療的3項(xiàng)研究[12-14]對(duì)肺動(dòng)脈壓力的變化進(jìn)行了報(bào)道,對(duì)其進(jìn)行合并分析顯示,波生坦聯(lián)合其他藥物組肺動(dòng)脈壓力的下降幅度大于對(duì)照組(MD=-11.33,95%CI:-14.71~-7.95,P<0.001)。

    2.4.2 地域治療失敗率的研究按照地域可分為3項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究[10,12-13]和3項(xiàng)國(guó)外研究[7-8,14]。結(jié)果顯示:國(guó)內(nèi)研究中[10,12-13]波生坦組治療失敗率小于對(duì)照組(RR=0.18,95%CI:0.05~0.58,P=0.004);國(guó)外研究中[7-8,14]波生坦組治療失敗率亦小于對(duì)照組(RR=0.28,95%CI:0.12~0.63,P=0.002)。

    對(duì)3項(xiàng)國(guó)內(nèi)關(guān)于肺動(dòng)脈壓力的研究[10,12-13]合并分析顯示,波生坦組肺動(dòng)脈壓力的下降幅度大于對(duì)照組(MD=-11.39,95%CI:-14.78~-8.01,P<0.001)。

    2.4.3 藥物劑量對(duì)藥物劑量相同的研究[12-14][1 mg/(kg·次),q12h]的治療失敗率及肺動(dòng)脈壓力進(jìn)行合并分析,結(jié)果顯示:波生坦組治療失敗率 小 于 對(duì) 照 組(RR=0.26,95%CI:0.09~0.79,P=0.02);肺動(dòng)脈壓力下降幅度大于對(duì)照組(MD=-11.33,95%CI:-14.71~-7.95,P<0.001)。

    2.5 敏感性分析

    采用逐一剔除單個(gè)文獻(xiàn)的方法對(duì)研究結(jié)局行敏感性分析,結(jié)果均與剔除前一致,見(jiàn)表2。

    表2 波生坦治療失敗率、肺動(dòng)脈壓力及住院時(shí)間的敏感性分析

    3 討論

    PPHN主要病理特征為持續(xù)高水平的肺動(dòng)脈血管阻力,血管反應(yīng)性增高,平滑肌重建障礙和血管生成減少[15]。目前PPHN的治療方法包括支持治療,以及使用肺復(fù)張和藥物血管擴(kuò)張劑等,其主要目的是降低肺血管阻力[4]。內(nèi)皮素(endothelin,ET)是內(nèi)皮細(xì)胞合成的血管收縮劑,ET-A介導(dǎo)的收縮功能增加與ET-B介導(dǎo)的舒張功能減少,可能導(dǎo)致PPHN的發(fā)生[16]。波生坦作為一種非特異性內(nèi)皮素受體拮抗劑,在成人及兒童肺動(dòng)脈高壓的療效均得到了證實(shí),但臨床對(duì)波生坦治療PPHN的報(bào)道尚少。

    本Meta分析結(jié)果顯示,PPHN患兒應(yīng)用波生坦與未用波生坦比較:治療失敗率低;肺動(dòng)脈壓力下降幅度大于對(duì)照組;氧分壓上升幅度大于對(duì)照組;三尖瓣反流程度小于對(duì)照組;血氧飽和度上升幅度大于對(duì)照組;住院時(shí)間短于對(duì)照組。這與Goissen等[17]及Nakwan等[18]的研究結(jié)果一致。此外,Radicioni等[19]報(bào)道了1例28周的PPHN早產(chǎn)兒接受波生坦治療后肺動(dòng)脈壓力及血氧飽和度也得到改善,因此我們推測(cè)PPHN患兒應(yīng)用波生坦治療有效,且可能不受胎齡的影響。波生坦可同時(shí)結(jié)合ET-A和ET-B,導(dǎo)致二者介導(dǎo)的收縮功能減少和舒張功能增加,進(jìn)而實(shí)現(xiàn)肺血管的擴(kuò)張,降低肺動(dòng)脈壓力,改善氧合。本Meta分析納入研究的樣本量小,大多數(shù)研究為足月兒,未來(lái)仍需更多的RCT進(jìn)一步評(píng)估驗(yàn)證該結(jié)論。在對(duì)治療方案、研究地域及藥物劑量影響波生坦療效的分層分析中,提示單用波生坦或波生坦聯(lián)合其他藥物,以及波生坦在國(guó)內(nèi)或國(guó)外應(yīng)用的波生坦組治療失敗率均小于對(duì)照組,肺動(dòng)脈壓力下降幅度均大于對(duì)照組,結(jié)果與未分層前相同,與Maneenil等[20]對(duì)40例PPHN患兒進(jìn)行回顧性研究的結(jié)果也相符。由此推斷,單用波生坦或波生坦作為輔助治療對(duì)PPHN患兒均有效。對(duì)所納入的研究進(jìn)行敏感性分析,顯示結(jié)果未產(chǎn)生影響,提示該結(jié)論較為可靠。

    波生坦在全身血管平滑肌細(xì)胞上表達(dá)時(shí),可能會(huì)出現(xiàn)低血壓、肝功能異常和肝功能衰竭等不良反應(yīng)[4]。藥物性肝損傷是波生坦在治療成人肺動(dòng)脈高壓中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)[21]。本Meta分析有5項(xiàng)研究提及了不良反應(yīng),波生坦治療的主要不良反應(yīng)包括肝功能異常、貧血和水腫。貧血及水腫的出現(xiàn)可能是由于波生坦抑制ET保護(hù)紅細(xì)胞和利鈉的作用[22]。Radicioni等[19]及Maneenil等[20]研究報(bào)道了應(yīng)用波生坦治療期間出現(xiàn)短暫低血壓的情況,而本Meta分析所納入文獻(xiàn)無(wú)低血壓的報(bào)道,考慮可能與個(gè)體差異或樣本量大小有關(guān)。因此,在使用波生坦治療時(shí)要警惕低血壓,監(jiān)測(cè)肝功能,并注意其他不良反應(yīng)的發(fā)生。

    本Meta分析的局限性:(1)所納入文獻(xiàn)的樣本量較小,可能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響;(2)不良反應(yīng)類(lèi)型不同,無(wú)法進(jìn)行合并分析,安全性需進(jìn)一步評(píng)估;(3)納入研究數(shù)量較少,未進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

    綜上所述,當(dāng)前證據(jù)表明,PPHN新生兒?jiǎn)斡貌ㄉ够虿ㄉ棺鳛檩o助治療均可降低治療失敗率、肺動(dòng)脈壓、住院時(shí)間,提高氧分壓和血氧飽和度,但使用波生坦治療時(shí)要監(jiān)測(cè)肝功能,并注意其他不良反應(yīng)的發(fā)生。臨床上尚需要更多規(guī)模較大的高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步加以驗(yàn)證,為PPHN的治療提供更可靠的循證學(xué)依據(jù)。

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