兒童遺傳代謝病的研究進(jìn)展

李昱劍 綜述 闞璇 綜述

（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院兒科，天津 300052）

遺傳代謝?。╥nherited metabolic diseases，IMD）是單基因遺傳病的一部分，是由于基因突變導(dǎo)致機(jī)體合成的酶、受體及載體等蛋白功能缺陷，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)部的生化物質(zhì)在合成、代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)及儲(chǔ)存等方面出現(xiàn)異常，產(chǎn)生一系列臨床癥狀的一大類疾病。IMD多為常染色體隱性遺傳，雖單一發(fā)病率低，但整體發(fā)病率高，目前已發(fā)現(xiàn)數(shù)千種IMD，根據(jù)所累及的代謝物質(zhì)可分為蛋白質(zhì)、碳水化合物、脂類、核酸、過氧化物酶體、金屬等代謝障礙，對患兒壽命及生活質(zhì)量均造成嚴(yán)重影響［1］。本文就我國兒童IMD的研究進(jìn)展進(jìn)行闡述并就其中具有代表性的疾病進(jìn)行詳細(xì)分析。

1 蛋白質(zhì)代謝障礙

蛋白質(zhì)代謝障礙包括氨基酸代謝?。ㄈ绫奖虬Y）、有機(jī)酸代謝障礙［如甲基丙二酸血癥（methylmalonic acidemia，MMA）］、尿素循環(huán)障礙（如鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶缺乏癥）等，屬于IMD中最為常見的一大類，也是導(dǎo)致患兒死亡與致殘的重要原因之一。其主要機(jī)制是由于蛋白質(zhì)代謝過程中相關(guān)酶缺陷，導(dǎo)致蛋白質(zhì)本身及其相關(guān)代謝產(chǎn)物異常蓄積而造成組織器官損傷和機(jī)體的電解質(zhì)或酸堿平衡失調(diào)［1］。

蛋白質(zhì)代謝障礙多表現(xiàn)為喂養(yǎng)困難、發(fā)育落后、毛發(fā)異常等，可伴有神經(jīng)系統(tǒng)損傷、心肌損傷、肝腎功能異常、異常氣味等，嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)呼吸困難、意識喪失甚至猝死［1-3］。檢查方法主要有血氨基酸和尿有機(jī)酸分析、酶學(xué)檢測、基因檢測等［1，4］。

MMA于1967年由Oberholzer等［5］首次報(bào)道，2000年我國首次報(bào)道［6］，是常染色體隱性遺傳病，屬于蛋白質(zhì)代謝障礙中最常見的有機(jī)酸代謝障礙疾?。?］。MMA主要由于甲基丙二酰輔酶A變位酶缺陷或其輔酶維生素B12代謝障礙使得機(jī)體內(nèi)如甲基丙二酸、3-羥基丙酸、甲基枸櫞酸等有毒代謝產(chǎn)物蓄積，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)、消化、血液、皮膚等多系統(tǒng)損傷及代謝紊亂［1］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，MMA的全球發(fā)病率約1/50 000［8］，而我國整體發(fā)病情況尚不明確。已有研究報(bào)道顯示，我國北京發(fā)病率約1/26 000［9］，浙江省約1/64 708［10］，江蘇省徐州市約1/16 883［9］等，由此可推測，我國MMA的發(fā)病率在全球應(yīng)當(dāng)處于相對靠前的位置，因此很有必要提高M(jìn)MA的重視程度及研究投入。

MMA根據(jù)臨床表型可分為單純型MMA和合并型MMA（合并有同型半胱氨酸血癥），我國主要為后者；根據(jù)基因型可分為mut型、cblA-cblG型、cblJ型及cblX型［7］；由于MMA臨床表現(xiàn)多樣，個(gè)體差異較大，參照其臨床表現(xiàn)及發(fā)病年齡又可分為早發(fā)型MMA（通常1歲內(nèi)起?。┖屯戆l(fā)型MMA。早發(fā)型多表現(xiàn)為嘔吐、進(jìn)食困難、意識障礙、驚厥、智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)呼吸窘迫、血液系統(tǒng)損傷、昏迷甚至死亡，致死率較高，預(yù)后相對較差；而晚發(fā)型多因饑餓、疲勞、感染、高蛋白飲食等原因誘發(fā)，以神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為首發(fā)癥狀，合并血液、心血管、泌尿、消化等多系統(tǒng)損傷［3，7-9］。近年來，隨著串聯(lián)質(zhì)譜法、酶活性檢測及基因檢測等手段的日益普遍，結(jié)合產(chǎn)前診斷、血氨基酸和尿有機(jī)酸測定、維生素B12負(fù)荷試驗(yàn)及影像學(xué)等檢查，在早期診斷MMA方面取得了較大突破與進(jìn)展，讓許多還未出現(xiàn)癥狀或癥狀較輕的兒童及早得以篩查和診斷［4，11-12］。治療上，MMA以補(bǔ)液、糾正酸中毒和限制相關(guān)蛋白質(zhì)攝入為急性期的主要治療手段；長期則主要依靠飲食管理與藥物治療。2020年，康路路等［13］發(fā)現(xiàn)49種新的基因突變位點(diǎn)，擴(kuò)展了MMA基因突變譜。同時(shí)慢病毒基因治療、mRNA療法、肝移植等新型治療方案的出現(xiàn)也給難治性MMA患兒帶來了希望［14-15］。

2 碳水化合物代謝障礙

碳水化合物代謝障礙是由于碳水化合物在分解代謝或合成代謝過程中相關(guān)酶缺陷，導(dǎo)致碳水化合物及其分解產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積引起的一類IMD，如糖原累積癥、丙酮酸羧化酶缺乏癥等［1］。該類疾病的常見表現(xiàn)有喂養(yǎng)困難、肌無力、嘔吐、智力障礙、心肺功能異常、肝腎功能異常等［1，16-17］。檢查方法主要有酶學(xué)檢測、肌電圖、尿/糞代謝物分析、病理活檢、影像學(xué)檢查及基因檢測等，而對癥治療、飲食管理、藥物治療等則是該病主要的治療手段［1，18］。

糖原累積癥Ⅱ型由病理學(xué)家Pompe于1932年首 次 報(bào) 道［19］，故 又 稱 龐 貝 ?。≒ompe disease，PD），屬于常染色體隱性遺傳病，是由于酸性α-葡糖苷酶（acidα-glucosidase，GAA）缺乏導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)糖原難以被降解，從而蓄積在骨骼肌、平滑肌和心肌等細(xì)胞內(nèi)引起機(jī)體損害［1，18］。PD按照發(fā)病年齡、受累器官及疾病進(jìn)展速度分為嬰兒型龐貝病（infantile-onset Pompe disease，IOPD）和晚發(fā)型龐貝?。╨ate-onset Pompe disease，LOPD）。IOPD 1歲內(nèi)起病，GAA嚴(yán)重缺乏，常累及心肌與骨骼肌，表現(xiàn)為喂養(yǎng)困難、發(fā)育遲緩、肌無力、呼吸困難等，體格檢查可發(fā)現(xiàn)巨舌、心肌肥厚、肝大等，病情進(jìn)展迅速，常在1歲左右死于心力衰竭或呼吸衰竭。只有少數(shù)患兒起病稍晚，病情相對較輕。LOPD 1歲后起病，分為兒童型（1～18歲起病，我國平均起病年齡為14.9歲）與成年型（18歲之后起?。?，兒童型LOPD主要累及骨骼肌與呼吸肌，一般不累及心臟，常表現(xiàn)為乏力、呼吸困難、腰背痛、脊柱側(cè)彎等［20］，亦可出現(xiàn)腹瀉、便秘及腦血管受累［21］。病情輕重不一，預(yù)后主要取決于疾病持續(xù)時(shí)間，死亡原因主要為呼吸衰竭［18］。

PD的主要檢查方法有酶學(xué)檢測、基因檢測、肌電圖、影像學(xué)檢查、肌肉活檢等，其中GAA酶活性明顯低于正常值具有確診意義［22］，而基因檢測中GAA基因c.1935C＞A(p.D645E)變異是中國IOPD患兒最常見的變異［18］。PD治療主要有支持治療和酶替代治療，此外有研究顯示分子伴侶、基因治療、寡核苷酸藥物等也有望為PD患兒帶來福音［23-24］。

3 脂類代謝缺陷

脂類代謝缺陷是由于酶的缺陷使各類脂質(zhì)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物在機(jī)體細(xì)胞、組織、器官及系統(tǒng)內(nèi)蓄積，進(jìn)而導(dǎo)致多器官系統(tǒng)受累的一類IMD，典型代表有戈謝?。℅aucher disease，GD）、腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、尼曼-匹克病等［1］?；純号R床表現(xiàn)多樣，輕重不一，典型表現(xiàn)有肝脾大、骨質(zhì)破壞、神經(jīng)系統(tǒng)損傷、血液系統(tǒng)異常、特殊面容等［1，25-26］，確診主要依靠酶學(xué)檢測、骨髓涂片、影像學(xué)檢查、病理學(xué)檢查及基因檢測等［1，25］。治療上，脂類代謝缺陷疾病多依靠對癥治療，其中少部分疾病有特異性治療手段，如GD。

GD是脂類代謝缺陷疾病中最常見的溶酶體貯積病，好發(fā)于兒童，于1882年由法國醫(yī)生Philippe Gaucher首次報(bào)道［27］，是由于溶酶體中的葡萄糖腦苷酯酶（glucocerebrosidase，GBA）缺乏，致使葡萄糖腦苷脂蓄積在腦、肝脾、骨骼及肺的單核-巨噬細(xì)胞中形成戈謝細(xì)胞，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體多器官系統(tǒng)損傷［1，28］。GD根據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)是否受累主要分為3種類型：（1）Ⅰ型：非神經(jīng)病變型；（2）Ⅱ型：急性神經(jīng)病變型；（3）Ⅲ型：慢性或亞急性神經(jīng)病變型。3種類型均可有肝脾大、骨骼損害、血液系統(tǒng)異常、肺部受累等表現(xiàn)，其中Ⅰ型是最常見的亞型，Ⅱ型則好發(fā)于嬰兒期，神經(jīng)系統(tǒng)受累明顯，多于2～4歲前死亡，Ⅲ型病程較為緩慢，逐步出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損傷，病情輕重不一［1］，此外也有文獻(xiàn)報(bào)道GD還有圍生期致死型和心血管型等亞型［29］。

GD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是酶學(xué)檢測，患兒外周血白細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞中GBA活性小于正常值的30%即可診斷［29］。此外，骨髓涂片、基因檢測及影像學(xué)檢查同樣有輔助診斷價(jià)值。研究指出，中國人GD基因突變類型約為40種，其中L444P是最常見的突變類型［28］。GD除了常規(guī)支持治療外，還可予以酶替代、骨髓移植及底物減少法進(jìn)行治療，其中酶替代治療是Ⅰ型GD的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，終身用藥可有效提高患兒生活質(zhì)量，但對其他2種類型的GD療效甚微［26，30］。文獻(xiàn)報(bào)道GD還有分子伴侶療法和基因治療手段，但距離臨床應(yīng)用還有一定的距離［31］。有研究發(fā)現(xiàn)GD患兒存在中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞功能缺陷，其中Ⅱ型＞Ⅰ型＞Ⅲ型，這可能與Ⅱ型GD患兒病死率較高相關(guān)［32］。

4 核酸代謝異常

腺苷脫氨酶缺乏癥、著色性干皮病等核酸代謝異常疾病是由于相關(guān)酶缺陷導(dǎo)致核酸、核苷酸及相關(guān)代謝產(chǎn)物在合成與分解過程中出現(xiàn)異常，進(jìn)而引起全身多系統(tǒng)損傷的一類IMD［1］，常有神經(jīng)、呼吸、消化、血液、免疫、皮膚等系統(tǒng)受累，嚴(yán)重者可出現(xiàn)癡呆、腫瘤等［33-34］。該類疾病主要依靠酶學(xué)檢測、基因檢測、尿代謝物檢測、影像學(xué)檢查等輔助診斷。治療上少有明確治療手段，基因治療、酶替代治療等是目前較為期待的方向［1，35］。

腺苷脫氨酶2（adenosine deaminase 2，ADA2）缺乏癥國內(nèi)外報(bào)道均較少，是一種罕見的、極易誤診漏診的IMD，屬于常染色體隱性遺傳病，是由于ADA2缺乏，導(dǎo)致機(jī)體全身性嘌呤代謝紊亂，進(jìn)而累及全身各系統(tǒng)［1］?；純憾啾憩F(xiàn)為反復(fù)發(fā)熱、皮膚網(wǎng)狀青斑、體液免疫缺陷、腦梗死、肌痛、皮膚壞疽等，常規(guī)檢查可見C-反應(yīng)蛋白與紅細(xì)胞沉降率升高［1，36］。ADA2缺乏癥目前暫無明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要依據(jù)基因檢測與酶學(xué)檢測結(jié)果結(jié)合患兒臨床表現(xiàn)進(jìn)行診斷。治療上應(yīng)用較多的是免疫抑制劑與腫瘤壞死因子α拮抗劑，此外激素、抗凝藥物、抗風(fēng)濕藥物、新鮮冰凍血漿等也有一定效果，有報(bào)道稱造血干細(xì)胞移植對此病亦有效果［1，37］。

5 過氧化物酶體病

過氧化物酶體病分為過氧化物酶體的生物發(fā)生異常和單一過氧化物酶體酶缺乏2種類型，包括Zellweger綜合征（Zellweger syndrome，ZWS）、腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良等［38］，常有神經(jīng)系統(tǒng)異常、特殊面容、喂養(yǎng)困難、肝腎損傷、色素沉著等表現(xiàn)。主要依靠基因檢測、影像學(xué)檢查等手段結(jié)合臨床表現(xiàn)協(xié)助診斷［39］。治療上，過氧化物酶體病少有明確的治療手段，主要采用對癥治療延長患兒生存時(shí)間和提高患兒生活質(zhì)量［1，38］。

ZWS是主要發(fā)生在新生兒期的一種罕見的、嚴(yán)重的過氧化物酶體病，為常染色體隱性遺傳，屬于過氧化物酶體的生物發(fā)生異常［1，38］。ZWS表現(xiàn)多樣，缺乏特異性，主要表現(xiàn)有神經(jīng)系統(tǒng)異常、喂養(yǎng)困難、特殊面容、肌無力、肝腎損傷、軟骨發(fā)育不良等，診斷上主要借助于基因檢測和顱腦核磁共振協(xié)助診斷［38，40］，其中PEX1基因突變相對常見，亦有國外報(bào)道稱血漿極長鏈脂肪酸檢測同樣有重要的診斷意義［41］，但國內(nèi)目前尚未普及。ZWS暫無特殊治療方法，主要以早診斷、早治療來延長患兒生存時(shí)間和對癥治療提高患兒生活質(zhì)量，該病預(yù)后差，多早期死亡［1，38，40］。

6 金屬代謝障礙

金屬代謝障礙是由于酶缺陷導(dǎo)致銅、鈣、磷等金屬元素的吸收或排出障礙，從而使機(jī)體正常生理功能缺陷或金屬元素蓄積，引起機(jī)體多系統(tǒng)損傷的一類IMD，常見有肝豆?fàn)詈俗冃?、Menkes病等［1］。此類疾病常有肝臟損傷、特殊面容、喂養(yǎng)困難、神經(jīng)系統(tǒng)異常等表現(xiàn)，可借助基因檢測、血銅/尿銅檢測、酶活性檢測、眼科檢查、影像學(xué)檢查等手段助診［1，42-43］。金屬代謝障礙疾病在治療上主要采用飲食管理和藥物治療相結(jié)合的方法，需終身治療，治療效果明顯［44］。

作為少數(shù)可治的IMD，肝豆?fàn)詈俗冃栽谥袊甙l(fā)［44］。肝豆 狀 核變性又 稱Wilson?。╓ilson′s disease，WD），為常染色體隱性遺傳，因編碼P型ATP酶的ATP7B基因突變，引起銅的分泌和排出障礙，導(dǎo)致肝、腎、腦、角膜等處的銅蓄積，從而出現(xiàn)肝臟損傷（如肝硬化）、神經(jīng)精神癥狀（如腱反射亢進(jìn)）、眼睛異常（如角膜K-F環(huán)）、血液系統(tǒng)異常（如溶血）等一系列臨床表現(xiàn)［1，45］，其中肝硬化、角膜K-F環(huán)和錐體外系損傷是WD最典型的三大表現(xiàn)［1］。兒童WD診斷困難，除依靠臨床表現(xiàn)外還可借助血銅/尿銅/肝銅的測定、血清銅氧化酶活性測定、血清銅藍(lán)蛋白測定、眼科檢查、基因檢測等手段協(xié)助診斷，其中ATP7B基因R778L突變在中國患兒中最為常見［46］。WD的治療主要從促進(jìn)銅排出，減少銅吸收及飲食管理3方面展開，常見藥物有螯合劑青酶胺、曲恩汀及鋅劑等［45，47］。研究發(fā)現(xiàn)從藥物安全角度，鋅劑應(yīng)首選醋酸鋅［45］，效果明顯，可使患兒獲得同正常兒童相似的生活質(zhì)量及生存壽命，但需終身用藥，而對于急性肝衰竭的患兒常常需要行肝移植治療［48］。

IMD單一發(fā)病率低，但整體發(fā)病率高，對患兒生存壽命、生活質(zhì)量及所在家庭均可造成嚴(yán)重影響，因此十分有必要提高醫(yī)務(wù)人員及社會(huì)大眾對IMD的認(rèn)知水平和重視程度。由于大部分IMD為常染色體隱性遺傳，癥狀不典型，極易誤診、漏診，所以對兒科醫(yī)生提出了更高的要求。因?yàn)樵绨l(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對兒童IMD的預(yù)后改善尤為重要，我國近年來也已頒布了一系列關(guān)于新生兒IMD篩查的共識［49-50］和政策，同時(shí)隨著國力強(qiáng)盛與醫(yī)學(xué)發(fā)展，我國新生兒IMD的篩查技術(shù)和疾病譜覆蓋度都在逐年完善和擴(kuò)大［51］。希望本文可以拓展廣大醫(yī)務(wù)人員對于兒童IMD認(rèn)識的廣度與深度，也希望有更多的研究能夠聚焦于此，為更多的患兒及家庭帶來福音。